JP-2026514762-A - 新規α４β７阻害剤

Abstract

α ４ β ７ インテグリンの阻害剤として作用する新規化合物が開示される。α ４ β ７ インテグリンの阻害剤に使用する医薬組成物および方法が開示される。特に、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含めた炎症性腸疾患に関連する疾患または状態の処置において、α ４ β ７ 阻害剤を使用する方法。

Inventors

• マイコル・ビサロ
• ジャン・フィリッポ・ルーダ
• モハマド・サバ

Assignees

• エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20240416

Priority Date

20230417

Claims (20)

1. 式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩： （式中： Ｒ ｘ は、水素またはメチルであり； Ｒ １ は、－ＳＯ ２ －Ｃ １～６ アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ７ であり； ここで、Ｒ ７ は、ピリジン、フェニルおよびシクロプロピルから選択される０または１つの置換基により置換されている－Ｃ １～６ アルキルであるか； またはＲ ７ は、フェニルまたは５～１０員のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、０、１つ、２つまたは３つのＲ ９ のインスタンスにより独立して置換されており； Ｒ ９ はそれぞれ、ハロゲン、＝Ｏ、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １０ 、－Ｃ １～６ ハロアルキル、－ＳＯ ２ －Ｃ １～６ アルキル、－ＮＨ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ 、－Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ １１ 、フェニルおよび４～１０員の複素環から独立して選択され；Ｒ ９ はそれぞれ、Ｒ １７ のうちの０、１つ、２つまたは３つのインスタンスにより独立して置換されており； Ｒ １７ は、ハロゲン、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｏ－Ｒ １５ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ 、－Ｎ（Ｒ １２ Ｒ １３ ）、４～１０員の複素環から選択され、ここで、Ｒ １７ が複素環である場合、これは、ハロゲン、－Ｃ １～６ アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １４ 、－Ｃ １～６ ハロアルキル、－ＳＯ ２ －Ｃ １～６ アルキル、－ＮＨ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ 、－Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ １８ から独立して選択される０、１つまたは２つの基によりさらに置換されており； Ｒ １０ は、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ ３～６ シクロアルキルおよびＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択され； Ｒ １１ は、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキルまたは４～１０員の複素環または－Ｃ １～６ アルキル－Ｎ（Ｃ １～６ アルキル） ２ であり、ここで、４～１０員の複素環は、０または１つの－Ｃ １～６ アルキルにより置換されており； Ｒ １２ およびＲ １３ は、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキルおよびシクロプロピルから独立して選択され； Ｒ １４ は、－Ｃ １～６ アルキルおよびＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択され； Ｒ １５ は、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキル、－Ｃ １～６ アルキル－Ｎ（Ｃ １～６ アルキル） ２ または４～１０員の複素環であり、Ｒ １５ が４～１０員の複素環である場合、これは、０または１つの－Ｃ １～６ アルキルにより置換されており； Ｒ １８ は、－Ｃ １～６ アルキルまたは－Ｃ １～６ ハロアルキルであり； ここで、－Ｎ（Ｃ １～６ アルキル） ２ または－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ の各々において、Ｎに結合した２つのアルキル基は、同じであってもまたは異なってもよく； またはＲ ７ は、－ＮＨＲ １９ であり、Ｒ １９ は、０または１つの－Ｃ １～６ アルキルにより置換されている４～１０員の複素環であり； Ｒ ２ は、Ｂｒ、フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらの基はそれぞれ、－ＣＮ、－Ｃ １～６ アルキル、ハロゲン、－Ｃ １～６ ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－フェニルおよび－Ｏ－（５～６員のヘテロシクロアルキル）から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの基により独立して置換されており； Ｙは、－Ｎ＝または－Ｃ（Ｒ ３ ）＝であり； Ｒ ３ は、ハロゲン、－Ｃ １～６ ハロアルキル、－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり； Ｒ ４ は、ハロゲンまたは水素であり； Ｒ ５ は、ハロゲンまたは水素であり； Ｒ ６ は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ８ であり、 ここで、Ｒ ８ は、水素または－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １６ であり、 Ｒ １６ は、－Ｃ １～６ アルキル、３～６シクロアルキル、４～６員の部分飽和複素環であり、ここで、部分飽和複素環は、＝Ｏまたは－Ｃ １～４ アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によりさらに置換されている）。
2. 式Ｉａを有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩 （式中、Ｒ １ ～Ｒ ６ 、Ｒ ｘ およびＹは、請求項１に定義されている通りである）。
3. Ｒ ｘ が水素である、 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
4. Ｒ ２ が、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり、これらの基がそれぞれ、－ＣＮ、－Ｃ １～６ アルキル、ハロゲン、－Ｃ １～６ ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により置換されている、 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
5. Ｒ ２ が、－ＣＮ、－Ｃ １～６ アルキル、ハロゲン、－Ｃ １～６ ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により置換されており、Ｒ ２ が、 から選択される、 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
6. Ｒ ２ が、メチル、フッ素または－ＣＦ ３ から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により置換されており、 から選択される、 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
7. Ｙが－Ｎ＝である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
8. Ｙが－Ｃ（Ｒ ３ ）＝である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
9. Ｒ ３ が、ハロゲン、－ＣＦ ３ 、メチル、エチル、シクロプロピルである； 請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
10. Ｒ ４ が、ハロゲンまたは水素である、 請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
11. Ｒ ４ がハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ ４ がフッ素である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
13. Ｒ ５ が、フッ素または水素である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ ５ が水素である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ ６ が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ８ であり、ここで、Ｒ ８ が、水素、メチル、エチルまたはイソプロピル、－Ｏ－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １６ または－Ｏ－Ｃ（ＣＨ ３ ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １６ であり、ここで、Ｒ １６ が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサン、ネオペンチルまたは（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ ６ が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ８ であり、ここで、Ｒ ８ が、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ ８ が水素である、請求項９に記載の化合物。
18. Ｒ ７ が、０もしくは１つのフェニルまたはシクロプロピルにより置換されている－Ｃ １～６ アルキルであるか； またはＲ ７ が、０または１つの－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ により置換されているフェニルであるか、 またはＲ ７ が、Ｒ ９ から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの基により置換されている５～１０員のヘテロシクリルであり、 Ｒ ９ がそれぞれ、ハロゲン、＝Ｏ、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １０ 、－Ｃ １～６ ハロアルキル、－ＳＯ ２ －Ｃ １～６ アルキル、－ＮＨ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ 、－Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、４～７員の複素環、－Ｏ－Ｒ １１ から独立して選択され；Ｒ ９ がそれぞれ、Ｒ １７ から独立して選択される０、１つまたは２つにより独立して置換されており； Ｒ １０ が、－Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキルおよび－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ ３～６ シクロアルキルから独立して選択され； Ｒ １１ が、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルキル－Ｎ（－Ｃ １～６ アルキル） ２ 、－Ｃ １～６ ハロアルキルまたは４～７員の複素環であり； Ｒ １７ が、ハロゲン、－Ｏ－Ｒ １５ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ 、－Ｎ（Ｒ １２ Ｒ １３ ）および４～１０員の複素環から選択され、Ｒ １７ が、４～１０員の複素環である場合、これは、ハロゲン、－Ｃ １～６ アルキルまたは－Ｃ １～６ ハロアルキルから独立して選択される、０、１つまたは２つにより置換されており； Ｒ １２ およびＲ １３ が、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキルおよびシクロプロピルから独立して選択され； Ｒ １５ が、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ ハロアルキルまたは４～７員の複素環であり、Ｒ １５ が４～７員の複素環である場合、これは、０または１つの－Ｃ １～６ アルキルにより置換されており； ここで、－Ｎ（Ｃ １～６ アルキル） ２ または－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ の各々において、Ｎに結合した２つのアルキル基は、同じであってもまたは異なってもよい、 またはＲ ７ が、－ＮＨＲ １９ であり、Ｒ １９ が、０または１つの－Ｃ １～６ アルキルにより置換されている５員のヘテロアリールである、 請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
19. Ｒ ７ が、０もしくは１つのフェニルまたはシクロプロピルにより置換されている－Ｃ １～６ アルキルであるか； またはＲ ７ が、０または１つの－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ により置換されているフェニルであるか、 またはＲ ７ が、Ｒ ９ から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの基により置換されている５～１０員のヘテロシクリルであり、 Ｒ ９ がそれぞれ、ハロゲン、＝Ｏ、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １０ 、－Ｃ １～６ ハロアルキル、４～７員の複素環から独立して選択され；Ｒ ９ がそれぞれ、Ｒ １７ から独立して選択される０、１つまたは２つにより独立して置換されており； Ｒ １０ が、－Ｃ １～６ アルキルであり； Ｒ １７ が、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ １２ Ｒ １３ ）および４～１０員の複素環から選択され、Ｒ １７ が、４～１０員の複素環である場合、これは、ハロゲンから独立して選択される０、１つまたは２つにより置換されており； Ｒ １２ およびＲ １３ が、－Ｃ １～６ アルキルのインスタンスであり； ここで、－Ｎ（Ｃ １～６ アルキル） ２ または－Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ の各々において、Ｎに結合した２つのアルキル基は、同じであってもまたは異なってもよい； またはＲ ７ が、－ＮＨＲ １９ であり、Ｒ １９ が、－Ｃ １～６ アルキルによりさらに置換されている５員のヘテロアリールである、 請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
20. Ｒ ７ が、置換されているまたは無置換の からなる群から選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

Description

本開示は、インテグリン、特に、α４β７インテグリンに対して阻害剤として作用する新規化合物に関する。さらに、本開示は、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含めた炎症性腸疾患に関連する疾患または状態の処置において、α４β７阻害剤を使用する医薬組成物および方法に関する。 インテグリンは、細胞－細胞および細胞－細胞外マトリックス相互作用を含めた多数の細胞過程に関与している。インテグリンは、細胞外リガンドに結合すると、細胞内部へのシグナル伝達を媒介して、リンパ球細胞の捕捉、接着および組織内への侵入をもたらす。実際に、インテグリンは、共有結合していないα（アルファ）サブユニットおよびβ（ベータ）サブユニットから構成されるヘテロ二量体細胞表面グリコタンパク質受容体である。 分子生物学およびタンパク質化学を使用して２４種のヒトインテグリンが特定されており、これらのインテグリンは、血小板障害、アテローム性動脈硬化、がん、骨粗鬆症、線維症、腎臓の糖尿病性神経障害、黄斑変性、ならびに自己免疫疾患および慢性炎症疾患を含めた、多様な一連のヒト疾患の一因であることが知られている。 α４、α４β１およびα４β７インテグリンは、Ｂリンパ球およびＴリンパ球を含む大部分の白血球におけるリンパ球の移動において必須の役割を果たしている。それぞれ、ＶＣＡＭ－１（血管細胞接着分子１）およびＭＡｄＣＡＭ－１（粘膜アドレシン細胞接着分子（ｍｕｃｏｓａｌ ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）１）へのα４β１およびα４β７インテグリンの特異的接着。ＭＡｄＣＡＭ－１は、リンパ球に対する免疫グロブリンスーパーファミリー接着受容体であり、α４β７受容体の選択的リガンドである。ＭＡｄＣＡＭ－１は、正常な粘膜組織へのリンパ球の選択的ホーミングに関与している。ヒトでは、ＭＡｄＣＡＭ－１の発現は、胃腸管のリンパ球組織および付随するリンパ球組織に関連している。リンパ球のインテグリンα４β７は、ＭＡｄＣＡＭ－１へのメモリーＴ細胞接着を媒介することが示されている。炎症の間、ＭＡｄＣＡＭ－１は、腸において上方調節され、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）のような疾患の群である炎症性腸疾患（ＩＢＤ）において重要な役割を果たしていると考えられている。インテグリンとその個々のリガンドとの相互作用の阻害は、様々な自己免疫疾患および炎症性疾患を処置するための効果的な方法であると提唱されており、ＡｄＣＡＭ－１の相互作用の遮断は、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患に治療利益があることを示している（Ｈａｏ Ｌｉら、α４β７ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ（２０１８）、Ｖｏｌ．２８、Ｎｏ．１２、９０３～９１７頁）。 現在、インテグリン阻害剤として注射可能なモノクローナル抗体が上市されており、例えば、高度に活発な再発寛解型多発性硬化症の処置に承認されているナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、またはクローン病と潰瘍性大腸炎の両方に承認されているベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標））を参照されたい。しかし、経口により生体利用可能なインテグリン阻害剤は、未だ承認されていない。 Ｈａｏ Ｌｉら、α４β７ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ（２０１８）、Ｖｏｌ．２８、Ｎｏ．１２、９０３～９１７頁 本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩 （式中： Ｒｘは、水素またはメチルであり； Ｒ１は、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ７であり； ここで、Ｒ７は、ピリジン、フェニルおよびシクロプロピルから選択される０または１つの置換基により置換されている－Ｃ１～６アルキルであるか； またはＲ７は、フェニルまたは５～１０員のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、０、１つ、２つまたは３つのＲ９のインスタンスにより独立して置換されており； Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、＝Ｏ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ１１、フェニルおよび４～１０員の複素環から独立して選択され；Ｒ９はそれぞれ、Ｒ１７のうちの０、１つ、２つまたは３つのインスタンスにより独立して置換されており； Ｒ１７は、ハロゲン、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３）、４～１０員の複素環から選択され、ここで、Ｒ１７が複素環である場合、これは、ハロゲン、－Ｃ１～６アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１４、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ１８から独立して選択される０、１つまたは２つの基によりさらに置換されており； Ｒ１０は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルおよびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され； Ｒ１１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキルまたは４～１０員の複素環または－Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、ここで、４～１０員の複素環は、０または１つの－Ｃ１～６アルキルにより置換されており； Ｒ１２およびＲ１３は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキルおよびシクロプロピルから独立して選択され； Ｒ１４は、－Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され； Ｒ１５は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２または４～１０員の複素環であり、Ｒ１５が４～１０員の複素環である場合、これは、０または１つの－Ｃ１～６アルキルにより置換されており； Ｒ１８は、－Ｃ１～６アルキルまたは－Ｃ１～６ハロアルキルであり； ここで、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２の各々において、Ｎに結合した２つのアルキル基は、同じであってもまたは異なってもよく； またはＲ７は、－ＮＨＲ１９であり、Ｒ１９は、０または１つの－Ｃ１～６アルキルにより置換されている４～１０員の複素環であり； Ｒ２は、Ｂｒ、フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらの基はそれぞれ、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－フェニルおよび－Ｏ－（５～６員のヘテロシクロアルキル）から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの基により独立して置換されており； Ｙは、－Ｎ＝または－Ｃ（Ｒ３）＝であり； Ｒ３は、ハロゲン、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキルであり； Ｒ４は、ハロゲンまたは水素であり； Ｒ５は、ハロゲンまたは水素であり； Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、 ここで、Ｒ８は、水素または－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６であり、 Ｒ１６は、－Ｃ１～６アルキル、３～６シクロアルキル、４～６員の部分飽和複素環であり、ここで、部分飽和複素環は、＝Ｏまたは－Ｃ１～４アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によりさらに置換されている） に関する。 一実施形態では、本発明は、Ｒｘが水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。 別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物 （式中、Ｒ１～Ｒ６、ＲｘおよびＹは、本明細書で定義されている通りである） に関する。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ２は、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり、これらの基はそれぞれ、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－Ｃ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により置換されている。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－Ｃ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により置換されており、Ｒ２は、 から選択される。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、フッ素または－ＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの基により置換されており、 から選択される。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｙは－Ｃ（Ｒ３）＝である。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＦ３、メチル、エチル、シクロプロピルである。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｙは－Ｎ＝である。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンまたは水素である。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ４はフッ素である。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ５は、フッ素または水素である。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピル、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６または－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサン、ネオペンチルまたは（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルである。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ８であり、Ｒ８は水素である。 本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ７は、０もしくは１つのフェニルまたはシクロプロピルにより置換されている－Ｃ１～６アルキルであるか； またはＲ７は、０または１つの－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２により置換されているフェニルであるか、 またはＲ７は、Ｒ９から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの基により置換されている５～１０員のヘテロシクリルであり、 Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、＝Ｏ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０、－Ｃ１～６ハロアルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～７員の複素環、－Ｏ－Ｒ１１から独立して選択され；Ｒ９はそれぞれ、Ｒ１７から独立して選択される０、１つまたは２つにより独立して置換されており； Ｒ１０は、－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよび－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキルから独立して選択され； Ｒ１１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｎ（－Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ１～６ハロアル