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JP-2026514766-A - カプシド阻害剤の投与レジメン

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Abstract

本開示は、ＨＩＶカプシド阻害剤の投与レジメン、及び患者におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療又は予防のための方法に関する。本開示は、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用するための、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。本開示は、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用するための医薬品の調製のための、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。

Inventors

  • ベグリー， レベッカ アール．
  • ジャーマン， ポリーナ
  • ルッツ， ジャスティン
  • パラパルティ， ラメシュラジャ
  • シャイク， アブドゥル ナヴィード
  • リー， マーティン エス．
  • シン， レヌ

Assignees

  • ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240418
Priority Date
20230419

Claims (20)

  1. 患者におけるＨＩＶを治療又は予防する方法であって、前記患者に式Ｉａの化合物 又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記方法は、 （ａ）第１の期間、前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の開始用量を前記患者に投与することと、 （ｂ）第２の期間であって、前記第２の期間が前記第１の期間の後に生じる、第２の期間、前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の維持用量を前記患者に投与することと、を含み、 前記患者が維持用量を欠く、又は欠くことになる場合、前記方法は、前記患者が１回以上の維持用量の投与を再開するまで、約２５０ｍｇ～約６５０ｍｇのブリッジング用量の前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を週１回、前記患者に経口投与することを更に含む、方法。
  2. 前記第１の期間が２日間である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記開始用量が、 １日目に、前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、約３０９ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与し、かつ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、 ２日目に、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、を含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記皮下投与が、１日目に、２回の約３０９ｍｇ／ｍＬの皮下注射として投与される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記皮下投与が、約９２７ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、２回の約３０９ｍｇ／ｍＬの皮下注射として投与することを含む、請求項３又は４に記載の方法。
  6. 前記経口投与が、１日目及び２日目に、それぞれが約２００～約４００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む２つの錠剤として投与される、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記経口投与が、１日目及び２日目に、それぞれが約３００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む２つの錠剤として投与される、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記開始用量が、 １日目に、９２７ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与し、かつ、約６００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、 ２日目に、約６００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記第１の期間が１５日間である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記開始用量が、 １日目及び２日目に、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、 ８日目に、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、 １５日目に、前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、約３０９ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与することと、を含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記１日目及び２日目の経口投与が、それぞれが約２００～約４００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む２つの錠剤としてそれぞれ投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記８日目の経口投与が、約２００～約４００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む１つの錠剤として投与される、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記１日目及び２日目の経口投与が、それぞれが約２００～約４００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む２つの錠剤として投与され、 前記８日目の経口投与が、約２００～約４００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む１つの錠剤として投与される、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記１日目及び２日目の経口投与が、それぞれが約３００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む２つの錠剤として投与され、 前記８日目の経口投与が、約３００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む１つの錠剤として投与される、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記皮下投与が、１５日目に、２回の約３０９ｍｇ／ｍＬの皮下注射として投与される、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記皮下投与が、約９２７ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、２回の約３０９ｍｇ／ｍＬの皮下注射として投与することを含む、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記開始用量が、 １日目及び２日目に、約６００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、 ８日目に、約３００ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、 １５日目に、９２７ｍｇの前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと、を含む、請求項１、９及び１０のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記第２の期間が、前記開始用量の最終皮下投与の約２４～約２８週間後に始まる、請求項３～８及び１０～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記第２の期間が、前記開始用量の最終皮下投与の約２６週間後に始まる、請求項３～８及び１０～１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 各維持用量が、前記式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、約３０９ｍｇ／ｍＬの濃度で、２６週毎に皮下投与することを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

Description

（関連出願の相互参照） 本出願は、２０２３年４月１９日に出願された米国仮出願第６３／４９７，１６８号の利益を主張し、その全内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 本開示は、ＨＩＶカプシド阻害剤の投与レジメン、及び患者におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療又は予防のための方法に関する。 ウイルスカプシドタンパク質（ＣＡ）は、ＨＩＶ生活環の複数の段階に必須である。ＨＩＶプロテアーゼによるＧａｇポリタンパク質のプロセシング後のウイルス成熟の間に、ＣＡは、成熟ＨＩＶ－１ビリオンに特徴的な円錐形コアに自己集合する。このカプシドコア内には、ウイルスＲＮＡ、ヌクレオカプシド、逆転写酵素、及びインテグラーゼが含まれる。適切なコアを生成できない場合、感染性が阻害される。更に、ＣＡは、適切なカプシドコア分解（脱被）動態を調節し、共役逆転写を介して効率的かつ生産的なウイルスＤＮＡ合成を確実にするための重要な役割など、ＨＩＶ複製の初期段階の複数の必須プロセスに寄与し、転写活性遺伝子座へのウイルスＤＮＡ組込みを支持するための核コンパートメントへの組込み前複合体の能動輸送に寄与する。カプシドの適切な機能の欠損は、最終的に、効率的な核取り込み及び宿主ゲノムへのウイルスＤＮＡの組込みを阻害する。 ヒト免疫不全ウイルス１型感染は、公衆衛生上重大な意義を有する生命を脅かす重篤な疾患であり、世界中で約３８００万人が感染し、抗レトロウイルス（ＡＲＶ）治療を受けているのは約２６００万人である（ＵＮＡＩＤＳ．Ｇｌｏｂａｌ ＨＩＶ ＆ ＡＩＤＳ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０２０ ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ）。ＨＩＶに対する併用ＡＲＶ療法の進歩は、ウイルス複製を抑制し、免疫学的機能を保存し、ＡＩＤＳへの疾患進行を回避することによって、罹患率及び死亡率の有意な改善をもたらした。 ＵＮＡＩＤＳ．Ｇｌｏｂａｌ ＨＩＶ ＆ ＡＩＤＳ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０２０ ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ 本開示は、患者におけるＨＩＶを治療又は予防する方法を提供し、この方法は、患者に式Ｉａの化合物 又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、この方法は、 （ａ）第１の期間、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の開始用量を患者に投与することと、 （ｂ）第２の期間であって、第２の期間が第１の期間の後に生じる、第２の期間、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の維持用量を患者に投与することと、を含み、 患者が維持用量を欠く、又は欠くことになる場合、方法は、患者が１回以上の維持用量の投与を再開するまで、約２５０ｍｇ～約６５０ｍｇのブリッジング用量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を週１回、患者に経口投与することを更に含む。 本開示は、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用するための、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。 本開示は、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用するための医薬品の調製のための、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。 皮下注射を再開する前の、レナカパビル（３００ｍｇ）の毎週の経口ブリッジングのシミュレーションされた薬物動態プロファイルを示す。 皮下注射を再開した後の、レナカパビル（３００ｍｇ）の毎週の経口ブリッジングのシミュレーションされた薬物動態プロファイルを示す。 ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）カプシド阻害剤であるレナカパビルは、ＨＩＶ－１感染の治療（例えば、耐性、不耐性、又は安全性を考慮して現在の抗レトロウイルスレジメンに失敗した多剤耐性ＨＩＶ－１感染を有する重度治療経験成人において）の適応がある。レナカパビルの推奨される用量は、開始用量（例えば、本明細書に記載される開始用量）と、その後の維持用量（例えば、本明細書に記載される維持用量）を含む。レナカパビルが投与される患者は、維持用量期間中、皮下（ＳＣ）注射実施可能期間（例えば、前回のレナカパビル投与の２６～２８週間以内）内に投与できない、又はできない見込みとなる場合がある。患者が皮下注射できない、又はできない見込みがある場合、患者は、次のＳＣ注射を受けることができるまで、本明細書に提供される経口ブリッジング用量を受けることができる。 方法 したがって、本開示は、患者におけるＨＩＶを治療又は予防する方法に関し、この方法は、患者に式Ｉａの化合物 又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、この方法は、 （ａ）第１の期間、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の開始用量を患者に投与することと、 （ｂ）第２の期間であって、第２の期間が第１の期間の後に生じる、第２の期間、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の維持用量を患者に投与することと、を含み、 患者が維持用量を欠く、又は欠くことになる場合、方法は、患者が１回以上の維持用量の投与を再開するまで、約２５０ｍｇ～約６５０ｍｇのブリッジング用量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を週１回、患者に経口投与することを更に含む。 本明細書に提供される実施形態のいずれかでは、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂの化合物 又はその薬学的に許容される塩である。式Ｉｂの化合物は、レナカパビル（又は「ＬＥＮ」）又はＮ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドとも称され得る。 いくつかの実施形態では、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独療法として（すなわち、追加の治療剤の非存在下で）投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の治療剤、例えば、抗ＨＩＶ剤と組み合わせて投与される。 いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物、並びにその塩の合成及び特徴確認は、例えば、米国特許出願公開第２０１８００５１００５号及び同第２０１９０３００５０５号に記載されており、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。式Ｉａ及びＩｂの化合物の様々な形態及び／又は使用は、例えば、米国特許出願公開第２０１９００８３４７８号、同第２０１９００８４９６３号、同第２０２０００３８３８９（Ａ１）号、及び同第２０２１０１８８８１５号に開示されており、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、ナトリウム塩として投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物は、ナトリウム塩として投与される。 式Ｉａ又はＩｂの化合物の特定の薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物に特に言及しない場合、任意の用量は、ミリグラム又は重量％のいずれで表されようと、遊離酸、すなわち、式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物の量を指すものと理解されるべきである。例えば、式Ｉａ、又はその薬学的に許容される塩の「５０ｍｇ」とは、５０ｍｇの式Ｉａの化合物の遊離酸と同じ量の式Ｉａの化合物を提供する、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の量を指す。いくつかの実施形態では、５０ｍｇの式Ｉａを指す用量は、約５１．１ｍｇの式Ｉａのナトリウム塩を含有する。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物（すなわち、式Ｉａ又はＩｂの化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるような１つ以上の錠剤の形態で経口投与される。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物（すなわち、式Ｉａ又はＩｂの化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるような１つ以上の溶液の形態で皮下投与される。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物（すなわち、式Ｉａ又はＩｂの化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるような１つ以上の溶液の形態で筋肉内投与される。 いくつかの実施形態では、第１の期間は約１日～約２週間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は約１日～約１５日である。いくつかの実施形態では、第１の期間は２日である。いくつかの実施形態では、第１の期間は約２週間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は１５日である。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される開始用量は、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の経口投与を含む。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される開始用量は、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の筋肉内又は皮下投与を含む。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される開始用量は、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の皮下投与を含む。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される開始用量は、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の筋肉内投与を含む。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される開始用量は、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の経口投与と、 式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の筋肉内又は皮下投与とを含む。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される開始用量は、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の経口投与と、 式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の皮下投与とを含む。 いくつかの実施形態では、本明細書に提供される開始用量は、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の経口投与と、 式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の１回以上の筋肉内投与とを含む。 いくつかの実施形態では、開始用量は、 １日目に、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、約３０９ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与し、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、 ２日目に、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、を含む。 いくつかの実施形態では、第１の期間は２日であり、開始用量は、 １日目に、式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、約３０９ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下投与し、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、 ２日目に、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を経口投与することと、を含む。 いくつかの実施形態では、皮下投与は、１日目に、２回の約３０９ｍｇ／ｍＬの皮下注射として投与される。いくつかの実施形態では、皮下投与は、約９２７ｍｇの式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、２回の約３０９ｍｇ／ｍＬの皮下注射として投与することを含む（例えば、注射１回当たり１．５ｍＬの２回の