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JP-2026514774-A - 切断可能なリンカーを含むコンジュゲート

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Abstract

本明細書は、式（ＩＡ）のリンカーを含むコンジュゲート、及びその薬学的に許容される塩に関する。本明細書はまた、がんなどの疾患の治療のためのコンジュゲートの使用、及びコンジュゲートの合成に有用な中間体に関する。 【化１】

Inventors

  • カーン、アクバル フセイン
  • マスターソン、ルーク
  • ガウンドリー、ウィリアム ロバート フレイザー
  • マデルナ、アンドレアス ローター セベリーノ
  • リー、マクシミリアン タロウ ウィリアム
  • コッコ、マッティア
  • デン、ボーリアン
  • ビードル、ジョナサン デイビッド
  • ガラン コカ、アルバーノ
  • プリマ、アラ
  • バルトロ、ニコール ダニエル

Assignees

  • アストラゼネカ・アクチエボラーグ

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240409
Priority Date
20230418

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）のコンジュゲート Ａｂ－（Ｇ Ａ －Ｊ Ａ －Ｄ Ｒ ） ｋ （Ｉ） 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、 Ａｂが、抗体又はその抗原結合断片であり、 ｋが、１～１０の整数であり、 各Ｇ Ａ が、独立して、前記抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされたコンジュゲーション基であり、 各Ｄ Ｒ が、独立して、窒素原子Ｎ Ｒ を含む薬物であり、 各Ｊ Ａ が、独立して、式（ＩＡ）の基であり、 Ｅが、（ＣＨ ２ ） ｎ１ であり、式中、ｎ１が、０、１、２、又は３であり、 Ｑが、 であり、 Ｒ １ が、Ｃ １～４ アルキルであり、 Ｘが、（ＣＨ ２ ） ｎ２ であり、式中、ｎ２が、０、１、２、又は３であり、 Ｙが、（ＣＨ ２ ） ｎ３ であり、式中、ｎ３が、０、１、２、３、又は４であり、 Ｚが、（ＣＨ ２ ） ｎ４ であり、式中、ｎ４が、１、２、３、４、又は５であり、 ｍが、５～１７の整数であり、 ｐが、１又は０であり、 （Ｇ Ａ ）が、Ｇ Ａ への結合点を示し、 （Ｎ Ｒ ）が、前記窒素原子Ｎ Ｒ への結合点を示す、式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｑが、 である、請求項１に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  3. ｍが、９、１０、１１、１２、又は１３である、請求項１若しくは２に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ １ が、ＣＨ ３ である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｅが、ＣＨ ２ である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘが、ＣＨ ２ である、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｙが、（ＣＨ ２ ） ２ である、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｚが、（ＣＨ ２ ） ２ である、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  9. ｐが、１である、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  10. 各Ｊ Ａ が、式（ＩＢ）の基である、請求項１に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｇ Ａ が、 から選択され、式中、Ｒ Ｋ が、Ｈ又はＣＨ ３ であり、Ｒ Ｌ が、Ｃ １～６ アルキルであり、 が、前記抗体又はその抗原結合断片への結合点を示す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｇ Ａ が、 である、請求項１１に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｇ Ａ が、 である、請求項１１に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  14. ｋが、２～８の整数である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  16. 療法における使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  17. がんの治療における使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  18. 患者におけるがんを治療する方法であって、前記患者に、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  19. がんの治療のための医薬品の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩の使用。
  20. 式（ＩＩ）の化合物 Ｇ Ｂ －Ｊ Ｂ －Ｄ Ｒ （ＩＩ） 又はその塩であって、式中、Ｇ Ｂ が、抗体又はその抗原結合断片へのコンジュゲーションのためのコンジュゲーション基であり、 Ｄ Ｒ が、窒素原子Ｎ Ｒ を含む薬物であり、 Ｊ Ｂ が、式（ＩＩＡ）の基であり、 式中、Ｅ、Ｑ、Ｒ １ 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｐが、請求項１～９のいずれか一項において式（Ｉ）のコンジュゲートについて定義される通りであり、（Ｇ Ｂ ）が、Ｇ Ｂ への結合点を示し、（Ｎ Ｒ ）が、前記窒素原子Ｎ Ｒ への結合点を示す、式（ＩＩ）の化合物又はその塩。

Description

（関連出願の相互参照） 本明細書は、米国仮特許出願第６３／４９６，７０９号（２０２３年４月１８日出願）に対する優先権の利益を主張する。上記で参照した特許出願の全文は、参照により本明細書に組み込まれる。 本明細書は、切断可能なリンカーを含むある特定のコンジュゲート、及びそれらを含む医薬組成物に関する。本明細書はまた、がんなどの疾患を治療する方法におけるコンジュゲートの使用に関する。本明細書は更に、コンジュゲートの調製に関与するプロセス及び中間体化合物に関する。 抗体薬物コンジュゲート（antibody drug conjugate、ＡＤＣ）は、薬物を生物学的標的に送達するための確立された方法である。遊離薬物が治療効果を有し得るように、標的で遊離薬物を放出するために酵素的に切断可能なリンカーを使用することが可能である。様々な固形腫瘍細胞株のトランスクリプトーム及びプロテオームプロファイリングを通して、β－グルクロニダーゼ発現は、上方制御され、典型的にはリソソームに局在化されると特定されている。国際公開第２００７０１１９６８号及び同第２０１５１８２９８４号は、β－グルクロニダーゼ切断可能リンカーを含むある特定の抗体薬物コンジュゲートを開示する。 薬物を生物学的標的に選択的に送達することができ、かつ、溶解性及び親油性を含む、好ましい物理化学的特性を有する、β－グルクロニダーゼ切断可能リンカーを有するコンジュゲートが依然として必要とされている。本開示のコンジュゲートは、がんなどの疾患の治療のために使用され得る。 本明細書は、本明細書において定義される、式（ＩＡ）のリンカーを含むコンジュゲート、 及びその薬学的に許容される塩に関する。 第１の態様では、式（Ｉ）のコンジュゲート Ａｂ－（ＧＡ－ＪＡ－ＤＲ）ｋ （Ｉ） 又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、 Ａｂが、抗体又はその抗原結合断片であり、 ｋが、１～１０の整数であり、 各ＧＡが、独立して、抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされたコンジュゲーション基であり、 各ＤＲが、独立して、窒素原子ＮＲを含む薬物であり、 各ＪＡが、独立して、式（ＩＡ）の基であり、 Ｅが、（ＣＨ２）ｎ１であり、式中、ｎ１が、０、１、２、又は３であり、 Ｑが、 であり、 式中、環Ｆ１が、６、７、又は８個の炭素原子及び任意選択で１又は２個の酸素原子を有する飽和二環式環であり、環Ｆ２が、示される２個の窒素原子、４、５、６、７、又は８個の炭素原子、及び任意選択で１個の酸素原子を有する飽和二環式環であり、環Ｆ３が、示される１個の窒素原子、５、６、７、又は８個の炭素原子、及び任意選択で１個の酸素原子を有する飽和二環式環であり、 Ｒ１が、Ｃ１～４アルキルであり、 Ｘが、（ＣＨ２）ｎ２であり、式中、ｎ２が、０、１、２、又は３であり、 Ｙが、（ＣＨ２）ｎ３であり、式中、ｎ３が、０、１、２、３、又は４であり、 Ｚが、（ＣＨ２）ｎ４であり、式中、ｎ４が、１、２、３、４、又は５であり、 ｍが、５～１７の整数であり、 ｐが、１又は０であり、 （ＧＡ）が、ＧＡへの結合点を示し、 （ＮＲ）が、窒素原子ＮＲへの結合点を示す。 更なる態様では、式（ＩＣ）のコンジュゲート Ａｂ－（ＧＡ－ＪＡ－ＤＣ）ｋ （ＩＣ） 又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、 各ＤＣが、 であり、 各ＪＡが、独立して、式（ＩＣＡ）の基であり、 式中、Ａｂ、ＧＡ、ｋ、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｐが、式（Ｉ）のコンジュゲートについて上記で定義される通りであり、（ＧＡ）が、ＧＡへの結合点を示し、（ＤＣ）が、ＤＣへの結合点を示す。 更なる態様では、式（ＩＭ）のコンジュゲート Ａｂ－（ＧＡ－ＪＡ－ＤＭ）ｋ （ＩＭ） 又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、 各ＤＭが、 であり、 各ＪＡが、独立して、式（ＩＭＡ）の基であり、 式中、Ａｂ、ＧＡ、ｋ、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｐが、式（Ｉ）のコンジュゲートについて上記で定義される通りであり、（ＧＡ）が、ＧＡへの結合点を示し、（ＤＭ）が、ＤＭへの結合点を示す。 更なる態様では、式（ＩＴ）のコンジュゲート Ａｂ－（ＧＡ－ＪＡ－ＤＣ）ｋ （ＩＴ） 又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、 各ＤＴが、 であり、 各ＪＡが、独立して、式（ＩＴＡ）の基であり、 式中、Ａｂ、ＧＡ、ｋ、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｐが、式（Ｉ）のコンジュゲートについて上記で定義される通りであり、（ＧＡ）が、ＧＡへの結合点を示し、（ＤＴ）が、ＤＴへの結合点を示す。 更なる態様では、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、若しくは（ＩＴ）のコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。 更なる態様では、療法における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、若しくは（ＩＴ）のコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩が提供される。 更なる態様では、がんの治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、若しくは（ＩＴ）のコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩が提供される。 更なる態様では、医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、若しくは（ＩＴ）のコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。 更なる態様では、がんの治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、若しくは（ＩＴ）のコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。 更なる態様では、患者に有効量の式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、若しくは（ＩＴ）のコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、患者におけるがんを治療する方法が提供される。 更なる態様では、式（ＩＩ）の化合物 ＧＢ－ＪＢ－ＤＲ （ＩＩ） 又はその塩が提供され、式中、ＧＢが、抗体又はその抗原結合断片へのコンジュゲーションのためのコンジュゲーション基であり、 ＤＲが、窒素原子ＮＲを含む薬物であり、 ＪＢが、式（ＩＩＡ）の基であり、 式中、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｐが、式（Ｉ）のコンジュゲートについて上記で定義される通りであり、（ＧＢ）が、ＧＢへの結合点を示し、（ＮＲ）が、窒素原子ＮＲへの結合点を示す。 更なる態様では、式（ＩＩＣ）の化合物 ＧＢ－ＪＢ－ＤＣ （ＩＩＣ） 又はその塩が提供され、式中、ＧＢが、抗体又はその抗原結合断片へのコンジュゲーションのためのコンジュゲーション基であり、 ＪＢが、式（ＩＩＣＡ）の基であり、 式中、ＤＣ、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｐが、式（ＩＣ）のコンジュゲートについて上記で定義される通りであり、（ＧＢ）が、ＧＢへの結合点を示し、（ＤＣ）が、ＤＣへの結合点を示す。 更なる態様では、式（ＩＩＭ）の化合物 ＧＢ－ＪＢ－ＤＭ （ＩＩＭ） 又はその塩が提供され、式中、ＧＢが、抗体又はその抗原結合断片へのコンジュゲーションのためのコンジュゲーション基であり、 ＪＢが、式（ＩＩＭＡ）の基であり、 式中、ＤＭ、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｐが、式（ＩＭ）のコンジュゲートについて上記で定義される通りであり、（ＧＢ）が、ＧＢへの結合点を示し、（ＤＭ）が、ＤＭへの結合点を示す。 更なる態様では、式（ＩＩＴ）の化合物 ＧＢ－ＪＢ－ＤＴ （ＩＩＴ） 又はその塩が提供され、式中、ＧＢが、抗体又はその抗原結合断片へのコンジュゲーションのためのコンジュゲーション基であり、 ＪＢが、式（ＩＩＴＡ）の基であり、 式中、ＤＴ、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｐが、式（ＩＴ）のコンジュゲートについて上記で定義される通りであり、（ＧＢ）が、ＧＢへの結合点を示し、（ＤＴ）が、ＤＴへの結合点を示す。 更なる態様では、式（ＩＩ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＭ）、若しくは（ＩＩＴ）の化合物、又はその塩の合成に有用な中間体が提供される。 式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、若しくは（ＩＴ）のコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩は、酵素的切断を受けて、遊離薬物を放出し得る。式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、又は（ＩＴ）のコンジュゲートは、他のコンジュゲートと比較して、改善された有効性、及び／又は有利な物理的特性（例えば、より高い安定性、より低い親油性、より高い水溶解性、より高い透過性、及び／又はより低い血漿タンパク質結合）、及び／又は好ましい毒性プロファイル（例えば、低減したオフターゲット毒性）、及び／又は好ましい代謝若しくは薬物動態プロファイルを示し得る。実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、又は（ＩＴ）のコンジュゲートは、他のコンジュゲートと比較して改善されたコロイド安定性を示す。したがって、式（Ｉ）、（ＩＣ）、（ＩＭ）、又は（ＩＴ）のコンジュゲートは、がんの治療などの療法における使用に特に好適であり得る。 定義 本明細書がより容易に理解され得るように、ある特定の用語は、以下で明示的に定義される。加えて、定義は、詳細な説明全体を通して必要に応じて記載される。定義について例が提供される場合、それらは限定的ではない。 ｘ及びｙが整数である、接頭辞Ｃｘ～ｙは、基に存在する炭素原子の数値範囲を示す。 本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する飽和、直鎖又は分岐炭化水素ラジカルを指す。Ｃ１～４アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎＰｒ）、ｉ－プロピル（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル（ｎＢｕ）、ｉ－ブチル（ｉＢｕ）、ｓ－ブチル（ｓＢｕ）、及びｔ－ブチル（ｔＢｕ）が挙げられる。Ｃ１～６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルが挙げられる。 本明細書で使用される場合、「二環式環」という用語は、縮合、架橋、又はスピロ環式二環式環を指す。 本明細書で使用される場合、「抗体、又はその抗原結合断片へのコンジュゲーションのためのコンジュゲーション基」という用語は、化学反応を通して、抗体、又はその抗原結合断片への共有結合を形成することができる原子又は原子の群を指す。 本明細書の式における の使用は、抗体又はその抗原結合断片への結合点を示す。例示として、 は、抗体、又はその抗原結合断片を１とマークされた炭素原子に接続する共有結合が存在することを示す。 疑義の回避のために、本明細書の式における の使用は、基への共有結合点を示し、基は、抗体又はその抗原結合断片以外である。 本明細書のある特定の実施形態は、「任意選択で置換されている」と言われる基を含む。更なる実施形態では、当該基は、非置換である。 本明細書で使用される場合、 は、環Ｆ１であり、 は、環Ｆ２であり、 は、環Ｆ３である。 単位、接頭辞、及び記号は、国際単位系（International System of Units、ＳＩ）で認められた形式で示されている。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。 特段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；ａｎｄ ｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔ