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JP-2026514780-A - 造血障害を治療するためのメニン－ＭＬＬ１阻害剤、ＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせ

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Abstract

本発明は、治療有効量のメニン混合系統白血病１（メニン－ＭＬＬ）阻害剤、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体を含む組み合わせ、並びに当該組み合わせを使用してがんと診断された対象を治療する方法に関する。

Inventors

  • グトケ，クリスティーナ ダイアン
  • バレイロ，ローラ
  • フェランテ，ルシール アンジェラ
  • パックマン，キャスリン エリザベス

Assignees

  • ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240416
Priority Date
20230417

Claims (13)

  1. 治療有効量の（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物Ａ）： 若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせ（三剤組み合わせ）。
  2. 化合物Ａ若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物が、ベシル酸塩（化合物Ａ４－ａ）： 又はその溶媒和物である、請求項１に記載の組み合わせ。
  3. 化合物Ａ４－ａ 又はその溶媒和物が、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドビスベシル酸塩又はその水和物である、請求項２に記載の組み合わせ。
  4. 前記ＤＮＡ挿入剤がイダルビシンであり、前記ピリミジン類似体がシタラビンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  5. 前記ＤＮＡ挿入剤がダウノルビシンであり、前記ピリミジン類似体がシタラビンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  6. 前記ＤＮＡ挿入剤がドキソルビシンであり、前記ピリミジン類似体がシタラビンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の組み合わせと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  8. 医薬品として使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 造血障害の予防又は治療、特に治療に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の組み合わせ、又は請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 前記造血障害は、（ｉ）１つ以上のＭＬＬ１（ＫＭＴ２Ａ）遺伝子再構成若しくは遺伝子変化（例えば、複製若しくは増幅）及び／又はＮＰＭ１変異に加えて（ｉｉ）ＦＬＴ３変異を有する、請求項９に記載の使用のための組み合わせ又は医薬組成物。
  11. 前記造血障害は、（ｉ）１つ以上のＭＬＬ１（ＫＭＴ２Ａ）遺伝子再構成に加えて（ｉｉ）ＦＬＴ３変異を有する、請求項９に記載の使用のための組み合わせ又は医薬組成物。
  12. 前記造血障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項９、１０又は１１に記載の使用のための組み合わせ又は医薬組成物。
  13. 造血障害と診断された対象を治療する方法であって、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物Ａ）： 若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせ（三剤組み合わせ）を前記対象に投与することを含む、方法。

Description

本発明は、治療有効量のメニン混合系統白血病１（メニン－ＭＬＬ）阻害剤、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体を含む組み合わせ、並びに当該組み合わせを使用してがんと診断された対象を治療する方法に関する。 がんは、世界中で主要な死因である。２０２０年にＧＬＯＢＯＣＡＮによって記録された１０００万人のがんによる死亡のうち、７．１％が造血障害に起因する。したがって、以下に更に詳述するように、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）、及び急性リンパ芽球性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）を含む造血障害に対する新たな治療法が緊急に必要とされている。 ＡＭＬは、その発生率が若年成人の３：１００，０００から高齢成人の２０：１００，０００超に上昇する一般的な血液悪性腫瘍である。６０歳未満の患者では、全生存（overall survival、ＯＳ）は４０～５０％であるが、６０歳を超える患者ではわずか５％である。新たにＡＭＬと診断された患者の大部分は６０歳以上である。この患者集団において、標準的な導入化学療法は、年齢及び共存症の結果として治療関連死亡率が増加するため、選択肢ではないことが多い。併用化学療法に適さないＡＭＬ患者の標準治療は、低メチル化剤（アザシチジン若しくはデシタビン）又は低用量シタラビンでの治療である。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（FMS-like tyrosine kinase 3、ＦＬＴ３）変異を有する再発性／難治性ＡＭＬは、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤（例えば、ギルテリチニブ、ミドスタウリン）で治療される。これらの最先端の治療にもかかわらず、ＯＳ中央値はわずか約１０ヶ月である。全てのタイプのＡＭＬにおいて、疾患再発は、初期の治療応答にもかかわらず一般的であり、死亡の最も一般的な理由である。標準的な化学療法及び同種異系幹細胞移植（使用される場合）は、多くの場合、全ての腫瘍増殖細胞を根絶することができず、化学療法耐性白血病増殖サブクローンを選択することができない。サルベージ療法に不応性の患者は、現在の治療選択肢が極めて限定されているため、緩和的に治療される。これらの患者の生存期間中央値は２ヶ月である。更に、新たに診断された中程度又はより高いリスクのＭＤＳ患者及び標準的なケアの後に再発する患者は、予後不良及びＡＭＬへの進行の高いリスクを有する。したがって、再発性／難治性（relapsed/refractory、Ｒ／Ｒ）ＡＭＬ及びＭＤＳ患者、年齢及び共存症に基づいて導入化学療法に不適格である新たに診断されたＡＭＬ患者、並びに新たに診断された中程度／高い／非常に高いリスクのＭＤＳ患者のための新たな治療法が緊急に必要とされている。 ＡＬＬは、骨髄及び／又は髄外部位におけるリンパ系前駆細胞の分化障害、増殖、及び蓄積によって伝播される血液悪性腫瘍である。ＡＬＬは、全白血病症例の１２％に相当し、最も一般的な小児急性白血病であり、世界中の発生率は１００，０００人当たり１～４．７５人であると予測されている。ＡＬＬは成人白血病の約２０％に相当する。現在の療法による高い完全寛解（complete remission、ＣＲ）率（８０％～９０％）にもかかわらず、成人ＡＬＬ患者の大部分は再発する。５年全生存率は、成人及び高齢患者において約３０～４０％である。したがって、がん、具体的には再発性／難治性ＡＬＬ、より具体的には成人及び特に高齢患者の治療のための新たな治療法が緊急に必要とされている。 本明細書に記載される化合物Ａ、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、国際出願第ＣＮ２０２０／１３７２６６号（２０２１年６月２４日に国際公開第２０２１／１２１３２７号として公開された）に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、対応する合成スキーム及び分析的キャラクタライゼーションも開示している。 （Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドベシル酸塩は、国際公開第２０２２／２６２７９６号に公開されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、対応する合成スキーム及び分析的キャラクタライゼーションも開示している。 化合物Ａ４：（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドビス－ベシル酸塩水和物の結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。インビトロでのＭＯＬＭ－１３細胞の増殖に対するイダルビシンと組み合わせた化合物Ａ４の効果を示すｍａｘＲの等高線プロットである。インビトロでのＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞の増殖に対するイダルビシンと組み合わせた化合物Ａ４の効果を示すｍａｘＲの等高線プロットである。インビトロでのＭＯＬＭ－１３細胞の増殖に対するシタラビン＋イダルビシンと組み合わせた化合物Ａ３の効果を示すｍａｘＲの等高線プロットである。インビトロでのＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞の増殖に対するシタラビン＋イダルビシンと組み合わせた化合物Ａ３の効果を示すｍａｘＲの等高線プロットである。インビトロでのＭＯＬＭ－１３細胞の増殖に対するシタラビン＋ダウノルビシンと組み合わせた化合物Ａ３の効果を示すｍａｘＲの等高線プロットである。インビトロでのＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞の増殖に対するシタラビン＋ダウノルビシンと組み合わせた化合物Ａ３の効果を示すｍａｘＲの等高線プロットである。 本発明は、本明細書に記載される治療有効量のメニン－ＭＬＬ阻害剤と、治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体と、の組み合わせ（三剤組み合わせ）に関する。 本明細書に記載される全ての組み合わせが、本明細書に記載されるメニン－ＭＬＬ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の三剤組み合わせであることは、当業者には明らかであろう。 本明細書に記載されるメニン－ＭＬＬ阻害剤は、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそのサブグループを指す。 本発明の一実施形態は、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物Ａ）： 若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 特に、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物は、実施形態では本明細書に記載されるそのサブグループのいずれかである。 本発明の実施形態は、化合物Ａ１： 並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、化合物Ａ２： 並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、化合物Ａ３： 並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、化合物Ａ４－ａ： 又はその溶媒和物、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。当業者は、本実施形態（及び類似の実施形態）において、「又はその溶媒和物」が、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドのベシル酸塩を指すことを理解するであろう。 本発明の実施形態は、化合物Ａ４－ａ： 又はその水和物、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドビスベシル酸塩又はその溶媒和物、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドビスベシル酸塩又はその水和物、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドビスベシル酸塩０．５～２．０当量水和物、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドビスベシル酸塩２．０当量水和物、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドビスベシル酸塩水和物の結晶形態Ａ（化合物Ａ４）、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドビスベシル酸塩０．５～２．０当量水和物の結晶形態Ａ、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 本発明の実施形態は、（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドビスベシル酸塩２．０当量水和物の結晶形態Ａ、並びに治療有効量のＤＮＡ挿入剤及びピリミジン類似体の組み合わせに関する。 実施形態によれば、ＤＮＡ挿入剤としては、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダ