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JP-2026514790-A - 抗体及び抗体－薬物コンジュゲート、ならびに使用方法ならびに合成プロセスならびに中間体

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Abstract

本発明は、抗Ｔｒｏｐ２抗体、式： 【化２４６】 の薬物部分に（直接またはリンカーを介して）コンジュゲートした抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート、及び疾患を治療するために抗体－薬物コンジュゲートを使用する方法、を提供する。本発明はまた、薬物部分、抗体、及び抗体－薬物コンジュゲート（例えば、式ＩのＡＤＣ）を調製する方法も提供する。本発明はまた、本明細書で開示される抗体－リンカー－薬物中間体ならびに他の中間体及び化合物、ならびにこれらの抗体－リンカー－薬物中間体、他の中間体及び化合物を調製する方法も提供する。 【選択図】なし

Inventors

  • ミトラ， サティヤジート ケー．
  • サベージ， スコット
  • ジャマラマダカ， ヴァス
  • モンティース， ウィリアム
  • ホ， ホヨン

Assignees

  • ピーク バイオ， インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240417
Priority Date
20230417

Claims (20)

  1. 薬物部分に直接（すなわち、リンカーなしで）、または式Ｉ： のリンカーを介して共有結合させた抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート化合物 またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）であって、式中、 前記薬物部分は、 であり； Ｌは、リンカーであり； ｎは、０または１であり； ｐは、１～２０であり；及び Ａｂは、抗体である、前記抗体－薬物コンジュゲート化合物またはその塩。
  2. 薬物部分に直接（すなわち、リンカーなしで）、または式Ｉ： のリンカーを介して共有結合させた抗体を含む請求項１に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物 またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）であって、式中、 前記薬物部分は、 であり； Ｌは、リンカーであり； ｎは、０または１であり； ｐは、１～２０であり；及び Ａｂは、Ｔｒｏｐ２に結合する抗体である、前記抗体－薬物コンジュゲート化合物またはその塩。
  3. ｎが０である（すなわち、前記リンカー（Ｌ）が非存在である）、請求項１または請求項２に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  4. 前記抗体が、前記抗体のリジン残基の側鎖窒素によって前記薬物部分に結合している、請求項１または請求項２に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  5. ｎが、１である、請求項１に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  6. 請求項１、２、または５のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲートであって、前記リンカーＬが、式 －Ｘ １ －Ｘ ２ －Ｘ ３ －Ｘ ４ － を有し、 式中、 Ｘ １ は、結合であり、－Ｎ（Ｒ ａ ）－、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、－Ｏ－、Ｎ－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ａ ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－Ｎ（Ｒ ａ ）ＳＯ ２ －、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）－、－（Ｒ ａ ）ＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）－、または－Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ａ ）－であり、ここで、Ｒ ａ はＨまたは（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキルであり； Ｘ ２ は、結合であるか、または１～３０個の炭素原子を有する二価の、分岐状もしくは非分岐状の、飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記１つ以上の炭素原子は、（－Ｏ－）、（－Ｓ－）、－Ｎ（Ｒ ｂ ）－、二価の６～１０員アリール、または二価の５～２０員ヘテロアリールで任意選択で、置き換えられており、ここで、Ｒ ｂ はＨまたは（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで、前記炭化水素鎖は、炭素上で、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ（＝Ｏ）、及びチオキソ（＝Ｓ）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されており、ここで、二価の６～１０員アリールまたは二価の５～２０員ヘテロアリールは、１つ以上の（ｏｎｅ ｍｏｒｅ）ハロまたは（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキルで任意選択で置換されており； Ｘ ３ は、結合であるか、またはペプチド(例えば、1、2、3、4、5、もしくは6個のアミノ酸残基を含むペプチド)であり；及び Ｘ ４ は、結合であるか、または１～６０個の炭素原子を有する二価の、分岐状もしくは非分岐状の、飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記１つ以上の炭素原子は、（－Ｏ－）、（－Ｓ－）、または－Ｎ（Ｒ ｃ ）－で任意選択で、置き換えられており、ここで、Ｒ ｃ は、Ｈまたは（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで、前記炭化水素鎖は、炭素上で、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ（＝Ｏ）、及びチオキソ（＝Ｓ）、からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されており； ここで、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、またはＸ ３ のうちの少なくとも１つは、結合ではない、前記抗体－薬物コンジュゲート。
  7. ｎが０である（すなわち、リンカーＬが非存在である）か、またはｎが、１であり、Ｌが、以下からなる群から選択されるリンカーである、請求項１または請求項２に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物： （式中、 各ｍは、独立して１、２、３、または４であり； 各ｎ１は、独立して１、２、３、４、５、または６であり； 各ｐ１は、独立して１、２、３、４、５、または６であり； 各ｔは、独立して１、２、３、または４であり； 各ｎ２は、独立して１、２、３、４、５、または６であり； 各ｐ２は、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり； 各ｑ２は、独立して１、２、３、４、５、または６であり； 各ｓは、独立して１、２、３、または４であり； 各ＡＡ１及びＡＡ２は、独立して、アミノ酸の側鎖である）。
  8. ｎが０である（すなわち、リンカーＬが非存在である）か、またはｎが、１であり、Ｌが、以下からなる群から選択されるリンカーである、請求項１に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物：
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物であって、前記抗体が、抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、 前記免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、ＮＹＧＭＮ（配列番号１４）と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＷＩＮＴＫＴＧＥＰＴＹＡＥＥＦＫＧ（配列番号１６）もしくはＷＩＮＴＫＴＧＥＰＴＹＡＱＥＦＴＧ（配列番号２１）と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及びＧＧＹＧＳＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号１８）と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み；及び／または 前記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドは、ＫＡＳＱＤＶＳＩＡＶＡ（配列番号２７）と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＳＡＳＹＲＹＴ（配列番号２９）と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及びＱＱＨＹＩＴＰＬＴ（配列番号３１）と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、前記抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  10. 請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物であって、前記抗体が、抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、 前記免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、ＮＹＧＭＮ（配列番号１４）と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＷＩＮＴＫＴＧＥＰＴＹＡＥＥＦＫＧ（配列番号１６）もしくはＷＩＮＴＫＴＧＥＰＴＹＡＱＥＦＴＧ（配列番号２１）と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及びＧＧＹＧＳＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号１８）と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み；及び／または 前記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドは、ＫＡＳＱＤＶＳＩＡＶＡ（配列番号２７）と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＳＡＳＹＲＹＴ（配列番号２９）と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及びＱＱＨＹＩＴＰＬＴ（配列番号３１）と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、前記抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  11. 請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物であって、前記抗体が、抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、 前記免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、ＮＹＧＭＮ（配列番号１４）を含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＷＩＮＴＫＴＧＥＰＴＹＡＥＥＦＫＧ（配列番号１６）またはＷＩＮＴＫＴＧＥＰＴＹＡＱＥＦＴＧ（配列番号２１）を含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及びＧＧＹＧＳＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号１８）を含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み；及び／または 前記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドは、ＫＡＳＱＤＶＳＩＡＶＡ（配列番号２７）を含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＳＡＳＹＲＹＴ（配列番号２９）を含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及びＱＱＨＹＩＴＰＬＴ（配列番号３１）を含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、前記抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  12. 請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物であって、前記抗体が、抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、 前記免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号１４を含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１６を含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１８を含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む、前記抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  13. 請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物であって、前記抗体が、抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、 前記免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号１４を含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２１を含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１８を含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む、前記抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  14. 請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物であって、前記抗体が、抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、 前記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号２７を含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号２９を含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３１を含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、前記抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  15. 前記抗体が抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、配列番号１～４のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号５～６のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  16. 前記抗体が抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、配列番号１～４のいずれか１つと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号５～６のいずれか１つと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  17. 前記抗体が抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、配列番号１～４のいずれか１つと少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号５～６のいずれか１つと少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  18. 前記抗体が抗Ｔｒｏｐ２抗体であり、配列番号１～４のいずれか１つと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号５～６のいずれか１つと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  19. 前記抗体が抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、配列番号１～４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号５～６のいずれか１つのアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物。
  20. 前記抗体が抗Ｔｒｏｐ２抗体またはその断片であり、配列番号２～４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号５～６のいずれか１つのアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート化合物。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月１７日出願の米国仮出願第６３／４５９，９６１号、及び２０２３年４月１７日出願の米国仮出願第６３／４５９，９５６号に対する優先権を主張する。上記で参照された出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。 本発明は、細胞傷害性化合物、Ｔｒｏｐ２に結合する抗体、及びＴｒｏｐ２に結合する抗体を含めた抗体にコンジュゲートされた細胞傷害性化合物を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）に関する。本発明はまた、がんなどの過剰増殖性障害を含む疾患の治療のために抗体－薬物コンジュゲート化合物を使用する方法、抗体及び抗体－薬物コンジュゲートを調製する方法、抗体－リンカー－薬物中間体、ならびに抗体－リンカー－薬物中間体を調製する方法に関する。 抗体への薬物の直接的またはリンカーを介してのいずれかのコンジュゲーションには、薬物をコンジュゲートさせる化学基の同一性及び位置、薬物放出のメカニズム、薬物放出をもたらす構造要素、及び放出された遊離薬物に対する構造修飾を含む、様々な要因を考慮することが伴われる。さらに、薬物が抗体の内在化後に放出される場合、薬物放出のメカニズムはコンジュゲートの細胞内輸送と一致していなければならない。 抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、抗がん剤としてかなりの有用性を示している。ＡＤＣでは、治療剤（細胞傷害性薬物、ペイロード、または毒素とも称される）は、その抗原が、がんまたはその他の増殖細胞によって発現する（腫瘍関連抗原）；例えば、腫瘍内において、がん細胞に直接、あるいは腫瘍微小環境の細胞に、のいずれかで発現する抗原（腫瘍関連抗原）である抗体に共有結合している。抗体は、抗原に結合することによって、ＡＤＣをがん部位に送達する。そこで、共有結合の切断または抗体の分解によって、治療剤が放出される。一方、ＡＤＣが血液系内を循環している間、治療剤は、抗体に連結しているため不活性である。このように、ＡＤＣに使用される治療剤は、その高度に局在化された放出のため、通常の化学療法剤よりもはるかに強力であり得る。 抗体を介した送達について、多くの異なる薬物クラスが試みられているが、好適な毒性プロファイルを有しながら抗体－薬物コンジュゲートとして有効であることが証明されている薬物クラスはほとんどない。１つの薬物クラスとしては、真核生物のＲＮＡスプライシングの極めて強力な阻害剤である、スプライオスタチンＣ及びタイランスタチンＡなどのＦＲ９０１４６４の類似体が挙げられる。これらの化合物は、スプライソソームの必須構成成分である、Ｕ２ ｓｎＲＮＡサブ複合体のＳＦ３ｂサブユニットに緊密に結合する（Ｐｕｔｈｅｎｖｅｅｔｉｌ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．， ２０１６， ２７：１８８０－１８８８）。国際特許出願公開番号ＷＯ２００１９／０６０３９８は、ＡＤＣにおけるペイロードとして有用であることが報告されているある特定のタイランスタチン系化合物、及びＡＤＣと接続して有用なペイロード－リンカー化合物を開示する。これらのＡＤＣは、がんなどの疾患を治療するのに有用であることが報告されている。 国際特許出願公開番号ＷＯ２０１９／０６０３９８はまた、そこで開示されている化合物を調製するための合成方法及び中間体を開示する。１つの具体的な化合物は、以下の式ＩＩＩの化合物である： がんなどの疾患を治療するための新規な抗体－薬物コンジュゲートが継続的に必要とされている。抗体－薬物コンジュゲートを調製するのに有用である、新規の薬物部分及び抗体も必要とされている。現在、式８＊及び式Ｉの化合物（またはそのジアステレオマー）、ならびにそれらの塩、ならびに本明細書に記載の他の化合物及びそれらの塩を調製するために使用することができる合成方法及び中間体も必要とされている。式８＊及び式Ｉの化合物ならびにその塩を調製するために使用することができる中間化合物を調製するための改善された方法も必要とされている。改善された方法及び中間体は、上記の化合物のうちの１つ以上を調製するための既存の方法に関連する合成ステップ数、コスト、時間、不純物、精製ステップ及び／または廃棄物の量を低減し得る。 国際公開第２０１９／０６０３９８号 Ｐｕｔｈｅｎｖｅｅｔｉｌ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．， ２０１６， ２７：１８８０－１８８８） 一実施形態は、薬物部分に直接（すなわち、リンカーなしで）、または式Ｉ： のリンカーを介して共有結合させた抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート化合物 またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）を提供し、式中、 薬物部分は、 であり； Ｌは、リンカーであり； ｎは、０または１であり； ｐは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり； Ａｂは、抗体である。 一実施形態は、薬物部分に直接（すなわち、リンカーなしで）、または式Ｉ： のリンカーを介して共有結合させた抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート化合物 またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）を提供し、式中、 薬物部分は、 であり； Ｌは、リンカーであり； ｎは、０または１であり； ｐは、１以上（例えば、１～１０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり； Ａｂは、Ｔｒｏｐ２に結合する抗体である。 一実施形態は、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む抗体またはその断片を提供し、ここで、 免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、ＮＹＧＭＮ（配列番号１４）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＷＩＮＴＫＴＧＥＰＴＹＡＱＥＦＴＧ（配列番号２１）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及びＧＧＹＧＳＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号１８）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み；及び／または 免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドは、ＫＡＳＱＤＶＳＩＡＶＡ（配列番号２７）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＳＡＳＹＲＹＴ（配列番号２９）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及びＱＱＨＹＩＴＰＬＴ（配列番号３１）と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。 一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物： またはその塩を提供し、 式中、 Ｗは、脱離基または－Ｌ－Ｘであり； Ｌは、リンカーであり； Ｘは、反応性基である。 一実施形態では、本発明は、式の化合物： またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）を提供する。 一実施形態は、式Ｉの抗体－薬物コンジュゲート化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。 一実施形態は、治療を必要とする患者（例えば、ヒト患者などの哺乳動物患者）におけるがんを治療するための方法であって、本明細書に記載の式Ｉの抗体薬物コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、方法を提供する。 一実施形態は、患者（例えば、ヒト患者などの哺乳動物患者）におけるがんを治療するための方法であって、本明細書に記載の式Ｉの抗体薬物コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、方法を提供する。 一実施形態は、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるがんを治療するための方法であって、本明細書に記載の式Ｉの抗体薬物コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。 一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるがんを治療するための方法であって、本明細書に記載の式Ｉの抗体薬物コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。 一実施形態は、薬物療法のための本明細書に記載の式Ｉの抗体－薬物コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。 一実施形態は、がんの治療的処置に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの抗体薬物コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。 一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるがんの治療用の医薬の製造のために、本明細書に記載の式Ｉの抗体－薬物コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。 一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの抗体－薬物コンジュゲート化合物を作製するための中間体を提供する 一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの抗体－薬物コンジュゲート化合物または式ＩＩの化合物を作製するための方法を提供する。 一実施形態は、式Ｉの抗体－薬物コンジュゲート化合物を含む医薬組成物、容器、及び医薬組成物が、がんを治療するのに使用できることを示す添付文書またはラベルを含む製造物品を提供する。 本発明はまた、式８＊及びＩの化合物またはその塩を調製するために有用である新規合成プロセス及び合成中間体も提供する。本発明はまた、本明細書に記載のさらなる化合物を調製するために有用である新規合成プロセス及び合成中間体も提供する。 したがって、一実施形態は、以下からなる群から選択される化合物： （式中、 Ｐは、窒素保護基であり； 各Ｒ１は、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであるか、または２つのＲ１基はそれらが結合している原子と共に、１つ以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；及び Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）； またはその塩、を提供する。 一実施形態は、以下からなる群から選択される化合物： （式中、 Ｐは、アミン窒素保護基であり； 各Ｒ１は、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであるか、または２つのＲ１基はそれらが結合している原子と共に、１つ以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；及び Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、１つ以上のハロまたはニトロで任意選択で置換されている）； またはその塩、を提供する。 一実施形態は、式８＊の化合物： またはその塩を調製するための方法であって、対応する式７＊の化合物： またはその塩を、式８＊の化合物またはその塩に変換することを含む、方法を提供する。 一実施形態は、式７＊の化合物： またはその塩を調製するための方法であって、対応する式６ａ＊の化合物： またはその塩を、式７の化合物またはその塩に変換し、式中、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、方法を提供する。 一実施形態は、式６ａ＊の化合物： またはその塩を調製するための方法であって、対応する式５ａ＊の化合物： またはその塩を、式６ａ＊の化合物またはその塩に変換することを含み、 式中、 各Ｒ１は、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであるか、または２つのＲ１基はそれらが結合している原子と共に、１つ以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し；及び Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、方法を提供する