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JP-2026514792-A - リジンアセチルトランスフェラーゼ６Ａ（ＫＡＴ６Ａ）阻害剤、その組み合わせ、およびその使用

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Abstract

【解決手段】本明細書では、低分子リジンアセチルトランスフェラーゼ６ａ（ＫＡＴ６Ａ）阻害剤と追加の薬剤とを用いる癌を処置する方法について記載されている。 【選択図】図３Ａ

Inventors

  • ツァイ，シン
  • ジャン，マン
  • チェン，シン
  • チン，ルオヘン
  • レン，フェン

Assignees

  • インシリコ メディシン アイピー リミテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230419

Claims (20)

  1. 処置を必要とする対象において癌を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、 （ａ）式（Ｉ） の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩 （式中、 Ｙ １ はＣＲ １ａ またはＮであり、 Ｙ ２ はＣＲ ２ａ またはＮであり、 Ｙ ３ はＣＲ ３ａ またはＮであり、 Ｙ ４ はＣＲ ４ａ またはＮであり、 Ｙ ５ はＣＲ ５ａ またはＮであり、 Ｚ １ はＣＲ １ｂ またはＮであり、 Ｚ ２ はＣＲ ２ｂ またはＮであり、 Ｚ ３ はＣＲ ３ｂ またはＮであり、Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、およびＺ ３ の少なくとも１つはＮであり、 Ｘは、－Ｃ（Ｒ ６ ）（Ｒ ６ａ ）－、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒ ７ ）－から選択され、 Ｒ １ は、Ｒ １５ａ から選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換されるＣ １－９ ヘテロアリールであり、 Ｒ １ａ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ４ａ 、Ｒ ５ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ３ｂ は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ １－９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、および－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）から選択され、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールは、Ｒ １５ｂ から選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、 Ｒ ６ およびＲ ６ａ は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ １－９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、および－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）から選択され、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、 Ｒ ７ は、水素、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールから選択され、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、 Ｒ １０ はそれぞれ独立して、水素、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールから選択され、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、 Ｒ １１ はそれぞれ独立して、水素、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルから選択され、 Ｒ １２ はそれぞれ独立して、水素、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルから選択され、 Ｒ １３ はそれぞれ独立して、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールから選択され、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、ならびに、 各Ｒ １５ａ および各Ｒ １５ｂ はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、－ＣＨ ２ －Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ ２ －Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、－ＣＨ ２ －Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ １－９ ヘテロアリール、－ＣＨ ２ －Ｃ １－９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、および－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）から選択され、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、－ＣＨ ２ －Ｃ ３－１０ シクロアルキル、Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ ２ －Ｃ ２－９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、－ＣＨ ２ －Ｃ ６－１０ アリール、－ＣＨ ２ －Ｃ １－９ ヘテロアリール、およびＣ １－９ ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、および－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換される）、 （ｂ）抗癌剤である追加の薬剤 を投与する工程を含み、 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および追加の薬剤の合計量は、癌を処置するのに治療上有効である、方法。
  2. 処置を必要とする対象において癌を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、 （ａ）２，４－ジメトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－６－（チアゾール－２－イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－６－メチルピリジン－３－スルホンアミド またはその薬学的に許容可能な塩、および、 （ｂ）抗癌剤である追加の薬剤、 を投与する工程を含む、方法。
  3. 化合物５７またはその薬学的に許容可能な塩および前記追加の薬剤の合計量は、治療上有効である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記癌は、肺癌、中皮腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、多発性骨髄腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、胃癌、肝細胞癌、大腸癌（ＣＲＣ）、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、血液悪性腫瘍、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌のうちの２つ以上の組み合わせから選択される、請求項１～３のいずれか１つに記載の方法。
  5. 前記癌は乳癌である、請求項１～４のいずれか１つに記載の方法。
  6. 前記乳癌はＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌はＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌はＥＲ＋／ＫＡＴ６ａ ｈｉｇｈ 乳癌である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌、またはＥＲ＋／ＫＡＴ６ａ ｈｉｇｈ 乳癌は、内分泌療法または化学療法に対して抵抗性である、請求項６～８のいずれか１つに記載の方法。
  10. 前記乳癌は、内分泌療法に対して抵抗性であり、任意選択で、前記対象は内分泌療法で処置されている、請求項９に記載の方法。
  11. 前記内分泌療法は、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、アロマターゼ阻害剤、またはＣＤＫ阻害剤を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記乳癌は、ＴＰ５３突然変異、ＥＳＲ１突然変異、Ｒｂ機能喪失、および／またはＣＣＮＥ増幅を特徴とする、請求項５～１１のいずれか１つに記載の方法。
  13. 前記ＥＳＲ１変異は、Ｌ５３６Ｑ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ、および／またはＥ３８０Ｑを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記乳癌は、化学療法に対して抵抗性であり、任意選択で、前記対象は化学療法で処置されている、請求項９に記載の方法。
  15. 前記化学療法は、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビン、ロバプラチン、ｎａｂ－パクリタキセル、シスプラチン、またはカペシタビンである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ２選択的阻害剤、ＣＤＫ４選択的阻害剤、ＣＤＫ２／４／６選択的阻害剤、またはＣＤＫ４／６選択的阻害剤を含む、請求項１１に記載の方法。
  17. 前記ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４／６選択的阻害剤を含む、請求項１１に記載の方法。
  18. 前記ＣＤＫ阻害剤は、ＰＦ－０７２２００６０、アルボシジブ、ＡＴ７５１９、ＪＮＪ－７７０６６２１、ＰＨＡ－７９３８８７、ＢＭＳ－２６５２４６、ミルシクリブ（ＰＨＡ－８４８１２５）、Ｒ５４７、リビシクリブ（Ｐ２７６－００）、ＭＣ１８０２９５、Ｇ１Ｔ３８、ＯＮ１２３３００、プルバラノールＡ、ＳＵ９５１６、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、もしくはＢＳＪ－０３－１２３、パルボシクリブ、アベマシクリブ、もしくはダルピシリブ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 前記癌は、ＮＳＣＬＣ、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、ＥＲ＋／ＫＡＴ６ａ ｈｉｇｈ 乳癌、黒色腫、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、膵臓癌、卵巣癌である、請求項１～４のいずれか１つに記載の方法。
  20. 前記癌はＥＧＦＲ遺伝子異常を伴うＮＳＣＬＣであり、前記ＮＳＣＬＣは、アファチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、アルモネルチニブ、および／またはフルモネルチニブを含むＥＧＦＲ阻害剤による治療に対して任意選択的に抵抗性である、請求項１７に記載の方法。

Description

相互参照 本特許出願は、２０２３年４月１９日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２３／０８９２７７号および２０２４年４月３日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２４／０８６０２０号の利益を主張し、これらの文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。 リジンアセチルトランスフェラーゼ６Ａ（ＫＡＴ６Ａ）はアセチルトランスフェラーゼのＭＹＳＴファミリーに属し、約２５年前に初めて発見された。ＫＡＴ６Ａは、遺伝子転写、細胞老化、心中隔発達、記憶Ｔ細胞多様性、および正常造血幹細胞の維持を含む、基本的な細胞プロセスを制御する。ＫＡＴ６Ａアセチルトランスフェラーゼ活性の調節不全またはＫＡＴ６Ａの異常な発現は、白血病、神経膠腫、子宮内膜漿液性癌、および乳癌を含む多くの癌における発癌機能に関連している。したがって、ＫＡＴ６Ａを阻害する化合物は、様々な癌を治療するための潜在的な薬剤である。 サイクリン依存性キナーゼ４および６阻害剤（ＣＤＫ４／６ｉ）ならびに内分泌療法（ＥＴ）による第１選択治療は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）進行性または転移性の乳癌を有する患者の長期転帰を改善した。ＣＤＫ４／６ｉおよびＥＴの後、腫瘍専門医は、通常、化学療法よりも毒性が低いため、典型的には、可能な限り長い連続的なＥＴベースのレジメンで患者を治療する。残念ながら、ＥＴに対する後天性腫瘍抵抗性は一般的である。 ＫＡＴ６Ａの分子調節不全は、乳癌、肺癌、および卵巣癌における増幅ならびにＡＭＬにおける発癌性融合を含むいくつかの癌で観察されている。乳癌では、ＫＡＴ６Ａは、ＥＲ陽性乳癌集団の１０～１５％において増幅および／または過剰発現されることが分かった。ＫＡＴ６ＡはＥＳＲ１の直接転写調節因子であり、増幅は臨床転帰の悪化に関連する。ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳癌の第１選択治療および第２選択治療の選択肢としては、内分泌療法、ＣＤＫ４／６阻害剤、および標的療法が挙げられる。難治性疾患を有する患者には、治療選択肢がほとんどない。したがって、ＫＡＴ６Ａは、ＥＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳癌の臨床的に意味のある治療標的と考えられる。 一態様では、処置を必要とする対象において癌を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、対象に （ａ）式（Ｉ） の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩 （式中、 Ｙ１はＣＲ１ａまたはＮであり、 Ｙ２はＣＲ２ａまたはＮであり、 Ｙ３はＣＲ３ａまたはＮであり、 Ｙ４はＣＲ４ａまたはＮであり、 Ｙ５はＣＲ５ａまたはＮであり、 Ｚ１はＣＲ１ｂまたはＮであり、 Ｚ２はＣＲ２ｂまたはＮであり、 Ｚ３はＣＲ３ｂまたはＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも１つはＮであり、 Ｘは、－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）－、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒ７）－から選択され、 Ｒ１は、Ｒ１５ａから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換されるＣ１－９ヘテロアリールであり、 Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、および－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールは、Ｒ１５ｂから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、 Ｒ６およびＲ６ａは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、および－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、 Ｒ７は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、 Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、 Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択され、 Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルから選択され、 Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換され、ならびに、 各Ｒ１５ａおよび各Ｒ１５ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＣＨ２－Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、および－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ１－９ヘテロアリール、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）－、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、および－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換される）、 （ｂ）追加の薬剤 を投与する工程を含み、 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および追加の薬剤の合計量は、癌を処置するのに治療上有効である。 別の態様では、処置を必要とする対象において癌を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、対象に、 （ａ）２，４－ジメトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－６－（チアゾール－２－イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－６－メチルピリジン－３－スルホンアミド またはその薬学的に許容可能な塩、および、 （ｂ）追加の薬剤 を投与する工程を含む。 別の態様では、処置を必要とする対象において癌を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、対象に、 （ａ）２，４－ジメトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－６－（チアゾール－２－イルオキシ）