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JP-2026514795-A - 抗体－薬物複合体及び二重特異性抗体のための細胞毒性標的化キメラ

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Abstract

本開示は、細胞毒性標的化キメラ（ＣｙＴａＣｓ）または抗体動員分子（ＡＲＭ）と呼ばれ、標的細胞表面タンパク質と外因性抗体タンパク質とに同時に結合することができるヘテロ二機能性分子に関する。また本開示は、病原性細胞の表面にある受容体に結合することができる薬剤であって、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、または細菌感染症の治療に使用するため、対象において病原性細胞の枯渇を誘導することができる薬剤に関する。

Inventors

  • グロイ，アーサー
  • ハンコック，エイダン
  • センダー，マシュー ロバート
  • トゥルネン，ブランドン ジェイムズ
  • ジャン，ツンユー
  • リーチ，クレイグ

Assignees

  • グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230421

Claims (20)

  1. 細胞毒性剤に共有結合された抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントを含む抗体－薬物複合体であって、前記抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号４を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、前記抗体－薬物複合体。
  2. 前記細胞毒性剤が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントにリンカーを介して結合されている、請求項１に記載の抗体－薬物複合体。
  3. 前記細胞毒性剤が、Ｄｘｄである、請求項１または２に記載の抗体－薬物複合体。
  4. 細胞毒性剤：抗体またはその抗原結合フラグメントの比が、約１：１～約１０：１の範囲内である、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  5. 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号７に示す重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に示す軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  6. 前記抗体が、配列番号９に示す重鎖及び配列番号１０に示す軽鎖を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体と、コチニン部分に共有結合された標的細胞表面タンパク質に結合する部分を含むヘテロ二機能性分子と、を含む組み合わせ。
  8. コチニン結合ドメイン及びＣＤ３結合ドメインを含む二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  9. 前記コチニン結合ドメインが、配列番号１を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号４を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項８に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  10. 前記ＣＤ３結合ドメインが、（ｉ）配列番号１６を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号１８を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号１９を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか、または（ｉｉ）配列番号３０を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３１を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３２を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号３３を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３４を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３５を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項８または９に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  11. 前記コチニン結合ドメインが、配列番号１を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号４を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む第１の単鎖可変フラグメント（ｓｃＦＶ）を含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、ＣＤ３に結合する第２のｓｃＦＶを含む、請求項８～１０のいずれか１項に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  12. 前記第１のｓｃＦｖが、第１のポリペプチドリンカーによって連結された重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１１に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  13. 前記第１のｓｃＦｖが、配列番号７に示すＶＨ及び配列番号８に示すＶＬを含む、請求項１１または１２に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  14. 前記第１のｓｃＦｖが、配列番号１５に示すものである、請求項１１に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  15. 前記第２のｓｃＦｖが、（ｉ）配列番号１６を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号１８を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号１９を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか、または（ｉｉ）配列番号３０を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３１を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３２を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号３３を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３４を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３５を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  16. 前記第２のｓｃＦｖが、第２のポリペプチドリンカーによって連結されたＶＨ及びＶＬを含む、請求項１５に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  17. 前記第２のｓｃＦｖが、（ｉ）配列番号２２に示すＶＨ及び配列番号２３に示すＶＬを含むか、または（ｉｉ）配列番号３６に示すＶＨ及び配列番号３７に示すＶＬを含む、請求項１５または１６に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  18. 前記第２のｓｃＦｖが、配列番号２４に示すものである、請求項１５に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  19. 前記第１のｓｃＦｖと前記第２のｓｃＦｖとが、第３のポリペプチドリンカーによって連結されている、請求項１１～１８のいずれか１項に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。
  20. 前記二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメントが、配列番号２５または配列番号２９に示す二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである、請求項１１～１９のいずれか１項に記載の二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月２１日出願の米国仮特許出願シリアル番号６３／４６１，１７１の利益及び優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。 電子配列表の参照 本出願は、ＳＴ．２６形式で電子提出した配列表を含む（２０２４年４月１７日に作成したＳＴ．２６のコピーは、名称が「２０９２８０＿ｓｅｑｌｉｓｔ．ｘｍｌ」であり、サイズが３８，１３３バイトである）。配列表は、参照によりその全体が本明細書に援用される。 本開示は、ヘテロ二機能性分子に関する。該ヘテロ二機能性分子は、細胞毒性標的化キメラ（ＣｙＴａＣｓ）または抗体動員分子（ＡＲＭ）と呼ばれ、標的細胞表面タンパク質と外因性抗体タンパク質（例えば、抗体薬物複合体または二重特異性抗体もしくはその二重特異性抗原結合フラグメント）とに同時に結合することができるものである。また本開示は、病原性細胞の表面にある受容体に結合することができる薬剤であって、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、または細菌感染症の治療に使用するため、対象において病原性細胞の枯渇を誘導することができる薬剤に関する。 細胞表面タンパク質及びそれらのリガンドは、一連の炎症性疾患、感染性疾患、及び自己免疫性疾患、ならびに腫瘍の開始、増殖、及び転移において重要な役割を果たしている。抗体ベースの治療薬は、病原性細胞表面標的に対する選択性を有するとともに、免疫監視機構を標的発現組織または細胞に向けて病原性細胞の枯渇を誘導する能力を有するため、そのような疾患に対する薬物候補として有望な特性を有する。かかる枯渇メカニズムの例としては、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が挙げられる。しかしながら、抗体ベースの治療薬は、そのサイズ、複雑さ、及びペプチドベースの構造に起因して、生物学的利用能の欠如、高コスト、熱不安定性、及び製造の困難さという問題を抱えることが多い。逆に、小分子治療薬は、多くの場合、入手しやすく、安定性があり、経口投与に好都合であるが、低い選択性及びオフターゲット効果という問題を抱える可能性があり、また、治療用抗体の免疫による制御に欠ける。 抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）及び二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）もまた、様々な疾患の治療において有望であることが示されている。しかしながら、そのような治療薬は、その複雑さのために、高コスト、不安定性、安全性の懸念、及び製造の困難さという問題を抱えることが多い。逆に、小分子治療薬は、多くの場合、入手しやすく、安定性があり、経口投与に好都合であるが、低い選択性及びオフターゲット効果という問題を抱える可能性があり、また、抗体ベースの治療薬の免疫による制御に欠ける。 したがって、疾患の治療に使用するために、病原性細胞を標的とする改善された治療手段が必要とされている。そのような組成物及び関連する方法を、本開示において提供する。 一態様では、本開示は、抗体－薬物複合体を提供し、該抗体－薬物複合体は、細胞毒性剤に共有結合された抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。一実施形態では、抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号４を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、細胞毒性剤は、リンカーを介して抗体またはその抗原結合フラグメントに結合されている。一実施形態では、細胞毒性剤は、Ｄｘｄ（エキサテカンの誘導体、ＡＤＣのエキサテカン誘導体とも呼ぶ）である。一実施形態では、細胞毒性剤：抗体またはその抗原結合フラグメントの比は、約１：１～約１０：１の範囲内である。一実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７に示す重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８に示す軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗体は、配列番号９に示す重鎖及び配列番号１０に示す軽鎖を含む。 一態様では、本開示は、組み合わせを提供し、該組み合わせは、本明細書に開示する抗体－薬物複合体と、コチニン部分に共有結合された標的細胞表面タンパク質に結合する部分を含むヘテロ二機能性分子と、を含む。 さらなる態様では、本開示は、コチニン結合ドメイン及びＣＤ３結合ドメインを含む二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメントを提供する。一実施形態では、コチニン結合ドメインは、配列番号１を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号４を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、ＣＤ３結合ドメインは、（ｉ）配列番号１６を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号１８を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号１９を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか、または（ｉｉ）配列番号３０を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３１を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３２を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号３３を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３４を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３５を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。 一実施形態では、コチニン結合ドメインは、コチニン部分に結合する第１の単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含み、ＣＤ３結合ドメインは、ＣＤ３に結合する第２のｓｃＦｖを含む。一実施形態では、コチニン部分に結合するｓｃＦｖは、配列番号１を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号４を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、コチニン部分に結合するｓｃＦｖは、第１のポリペプチドリンカーによって連結された重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。一実施形態では、コチニン部分に結合するｓｃＦｖは、配列番号７に示すＶＨ及び配列番号８に示すＶＬを含む。一実施形態では、コチニン部分に結合するｓｃＦｖは、配列番号１５に示すとおりである。一実施形態では、ＣＤ３に結合するｓｃＦｖは、（ｉ）配列番号１６を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号１８を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号１９を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか、または（ｉｉ）配列番号３０を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３１を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３２を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号３３を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３４を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３５を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、ＣＤ３に結合するｓｃＦｖは、第２のポリペプチドリンカーによって連結されたＶＨとＶＬとを含む。一実施形態では、ＣＤ３に結合するｓｃＦｖは、（ｉ）配列番号２２に示すＶＨ及び配列番号２３に示すＶＬを含むか、または（ｉｉ）配列番号３６に示すＶＨ及び配列番号３７に示すＶＬを含む。一実施形態では、ＣＤ３に結合するｓｃＦｖは、配列番号２４に示すとおりである。一実施形態では、コチニン部分に結合するｓｃＦｖとＣＤ３に結合するｓｃＦｖとは、第３のポリペプチドリンカーによって連結されている。一実施形態では、二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメントは、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。一実施形態では、二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメントは、配列番号２５または配列番号２９に示す二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。 一実施形態では、二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメントは、二重特異性抗体である。一実施形態では、二重特異性抗体は、コチニン結合ドメイン及びＣＤ３結合ドメインを含み、該コチニン結合ドメインは、配列番号１を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３を有する重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号４を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖と、を含み、該ＣＤ３結合ドメインは、（ｉ）配列番号１６を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１８を有する重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１９を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２０を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２１を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖と、を含むか、または（ｉｉ）配列番号３０を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３１を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３２を有する重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号３３を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３４を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３５を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖と、を含む。一実施形態では、コチニン結合ドメインは、配列番号７に示す重鎖可変領域（ＶＨ）を含む重鎖と、配列番号８に示す軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む軽鎖と、を含む。一実施形態では、ＣＤ３結合ドメインは、（ｉ）配列番号２２に示す重鎖可変領域（ＶＨ）を含む重鎖と、配列番号２３に示す軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む軽鎖と、を含むか、または（ｉｉ）配列番号３６に示す重鎖可変領域（ＶＨ）を含む重鎖と、配列番号３７に示す軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む軽鎖と、を含む。一実施形態では、コチニン結合ドメインは、配列番号２８に示す重鎖及び配列番号１０に示す軽鎖を含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２６に示す重鎖及び配列番号２７に示す軽鎖を含む。 一態様では、本開示は、組み合わせを提供し、該組み合わせは、本明細書に開示する二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）と、コチニン部分に共有結合された標的細胞表面タンパク質に結合する部分を含むヘテロ二機能性分子と、を含む。 一態様では、本開示は、本明細書に開示する二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）をコードするポリヌクレオチドを提供する。一態様では、本開示は、発現ベクターを提供し、該発現ベクターは、本明細書に開示する二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）をコードするポリヌクレオチドを含む。一態様では、本開示は、細胞を提供し、該細胞は、本明細書に開示する二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）をコードするポリヌクレオチドを含む。一態様では、本開示は、細胞を提供し、該細胞は、本明細書に開示する二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む。 一態様では、本開示は、疾患または障害の治療及び／または予防を必要とする患者において疾患または障害を治療及び／または予防する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示する抗体－薬物複合体及び本明細書に開示するヘテロ二機能性分子を含む組み合わせの治療有効量を患者に投与することを含む。一態様では、本開示は、疾患または障害の治療及び／または予防を必要とする患者において疾患または障害を治療及び／または予防する方法を提供し、該方法は、本明細書に開示する二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合フラグメント（例えば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）と本明細書に開示するヘテロ二機能性分子とを含む組み合わせの治療有効量を患者に投与することを含む。 一態様では、本開示は、本明細書に開示する抗体－薬物複合体及び本明細書に開示するヘテロ二機能性分子を含む治療用組み合わ