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JP-2026514797-A - 二重特異性細胞毒性標的化キメラ

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Abstract

本開示は、１つまたは２つの標的細胞表面タンパク質及び外因性抗体タンパク質に同時に結合することができる、二重特異性または二重標的化細胞毒性標的化キメラ（ＣｙＴａＣ）または抗体リクルート分子（ＡＲＭ）と呼ばれるヘテロ三官能性分子に関する。本開示はまた、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、または細菌感染症の治療に使用するために、病原性細胞の表面上の受容体に結合し、対象における病原性細胞の枯渇を誘導することができる薬剤に関する。

Inventors

  • ディ マルコ，クリスティーナ ング
  • パウエル，マシュー クリード
  • センダー，マシュー ロバート
  • トゥルネン，ブランドン ジェイムズ

Assignees

  • グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230421

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物 またはその薬学的に許容される塩であって、 式中、 Ｔ １ 及びＴ ２ は、各々独立して、標的結合部分であり、 Ｒ １ は、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ ３～６ シクロアルキルであり、 Ｇは、結合、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ－、または－Ｌ ３ －ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ－であり、 Ｇ １ 及びＧ ２ は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ３ ＣＨ ２ ＣＨ ２ －、または－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ３ ＣＨ ２ ＣＨ ２ －であり、 Ｌ’及びＬ’’は、各々独立して、結合、 （式中、各ｙは１～９の整数である）、または （式中、各ｗは０～５の整数である）であり、 Ｌ １ 、Ｌ ２ 及びＬ ３ は、各々独立して、結合、または、式（Ｌ－ａ）、（Ｌ－ｃ）、もしくは（Ｌ－ｅ）の二価リンカーであり、ただし、Ｌ １ 、Ｌ ２ 及びＬ ３ のうちの少なくとも１つは、以下の式（Ｌ－ａ）、（Ｌ－ｃ）、または（Ｌ－ｅ）の二価リンカーであり、 またはその立体異性体 （式中、環Ａ及び環Ｂは、各々独立して、Ｃ ４～６ シクロアルキレンであり、 Ｌ １ａ は、Ｃ ３～５ 直鎖アルキレンであり、１個または２個のメチレン単位は、－Ｏ－または－ＮＲ ａ －で置き換えられ、 各Ｒ ａ は独立して、水素またはＣ １～３ アルキルであり、 Ｌ ２ａ は、－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－ＣＨ ２ －Ｏ－である）、 またはその立体異性体 （式中、 Ｌ １ｃ はＣ ２～１０ 直鎖アルキレンであり、１個、２個、または３個のメチレン単位は－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－で置き換えられ、 環Ａは、Ｃ ４～６ シクロアルキレンまたはＣ ７～９ 架橋二環式シクロアルキレンであり、 Ｌ ２ｃ は－Ｏ－または飽和Ｃ ２～１０ 直鎖アルキレンであり、１個、２個、または３個のメチレン単位は－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－で置き換えられる）、 （式中、ｎは３～５０の整数である）、 Ｌ’基の各 は、式（Ｉ）のＹ １ 基への共有結合を表すか、またはＹ １ が結合である場合、式（Ｉ）のＴ １ 基への共有結合を表し、Ｌ’基の各 は、式（Ｉ）のＬ １ 基への共有結合を表すか、またはＬ １ が結合である場合、式（Ｉ）のＧ １ 基への共有結合を表し、 Ｌ’’基の各 は、式（Ｉ）のＹ ２ 基への共有結合を表すか、またはＹ ２ が結合である場合、式（Ｉ）のＴ ２ 基への共有結合を表し、Ｌ’’基の各 は、式（Ｉ）のＬ ２ 基への共有結合を表すか、またはＬ ２ が結合である場合、式（Ｉ）のＧ ２ 基への共有結合を表し、 Ｌ １ 基の各 は、式（Ｉ）のＬ’基への共有結合を表すか、またはＬ’が結合である場合、式（Ｉ）のＹ １ 基への共有結合を表すか、またはＬ’及びＹ １ の両方が結合である場合、式（Ｉ）のＴ １ 基への共有結合を表し、Ｌ １ 基の各 は、式（Ｉ）のＧ １ 基への共有結合を表し、 Ｌ ２ 基の各 は、式（Ｉ）のＬ’’基への共有結合を表すか、またはＬ’’が結合である場合、式（Ｉ）のＹ ２ 基への共有結合を表すか、またはＬ’’及びＹ ２ の両方が結合である場合、式（Ｉ）のＴ ２ 基への共有結合を表し、Ｌ ２ 基の各 は、式（Ｉ）のＧ ２ 基への共有結合を表し、 Ｌ ３ 基の各 は、式（Ｉ）のＮ原子への共有結合を表し、Ｌ ３ 基の各 は、式（Ｉ）のＧ基のメチレン基への共有結合を表し、 Ｙ １ 及びＹ ２ は、各々独立して、結合、または１～１２原子長の二価スペーサー部分である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ １ は－ＣＨ ３ である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｌ’及びＬ’’は、各々独立して、結合または である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｌ １ 、Ｌ ２ またはＬ ３ は、式（Ｌ－ａ－ｉ）の二価リンカーまたはその立体異性体であり、 式中、環Ａ、Ｌ １ａ 、Ｌ ２ａ 、 は、式（Ｌ－ａ）について定義したとおりである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｌ １ 、Ｌ ２ またはＬ ３ は、式（Ｌ－ａ－ｉｉ）の二価リンカーまたはその立体異性体であり、 式中、Ｌ １ａ 、Ｌ ２ａ 、 は、式（Ｌ－ａ）について定義したとおりであり、ｐは１または２であり、ｍは１または２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｌ １ 、Ｌ ２ またはＬ ３ は、式（Ｌ－ａ－ｉｉｉ）の二価リンカーまたはその立体異性体であり、 式中、ｐは１または２であり、ｍは１または２であり、ｎは１、２、または３であり、 は式（Ｌ－ａ）について定義したとおりである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｌ １ 、Ｌ ２ またはＬ ３ は、 からなる群から選択される式（Ｌ－ａ）の二価リンカーである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｌ １ 、Ｌ ２ またはＬ ３ は、式（Ｌ－ｃ－ｉ）の二価リンカーまたはその立体異性体であり、 式中、Ｌ １ｃ 、Ｌ ２ｃ 、 は、式（Ｌ－ｃ）について定義したとおりであり、ｐは１または２であり、ｍは１または２である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌ １ 、Ｌ ２ またはＬ ３ は、 からなる群から選択される式（Ｌ－ｃ）の二価リンカーである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｙ １ 及びＹ ２ は、各々独立して、結合、－ＮＨ－、－（Ｃ １～１２ アルキレン）－（ここで、１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＮＨ－、Ｎ（ＣＨ ３ ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－（Ｃ ３～６ シクロアルキレン）－、－（Ｃ ３～６ シクロアルケニレン）－、３～１０員ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、もしくはヘテロアリーレンで置き換えられる）、または－（Ｃ ２～１２ アルケニレン）－（ここで、１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＮＨ－、Ｎ（ＣＨ ３ ）－、－Ｃ（Ｏ）－、ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－（Ｃ ３～６ シクロアルキレン）－、－（Ｃ ３～６ シクロアルケニレン）－、３～１０員ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンで置き換えられる）から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｙ １ 及びＹ ２ は、各々独立して、結合、－ＮＨ－、－（Ｃ １～６ アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ １～６ アルキレン）－、－（Ｃ ２～６ アルケニレン）－Ｏ－、－（Ｃ １～６ アルキレン）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｃ ２～６ アルケニレン）－Ｃ（Ｏ）－、フェニレン、ピペリジニレン、ヒドロキシピペリジニレン、フルオロピペリジニレン、アゼチジニレン、－Ｃ（Ｏ）－ピペラジニレン－、－（Ｃ １～６ アルキレン）－オキソピペラジニレン－、ピロリジニレン、７～９員架橋二環式ヘテロシクロアルキレン、－（Ｃ １～６ アルキレン）－Ｏ－フェニレン－、－（Ｃ ２～６ アルケニレン）－Ｏ－ピペリジニレン、－（Ｃ １～５ アルキレン）－ＮＨ－（ここで、０個、１個、または２個のメチレン単位は、－Ｏ－で置き換えられる）、－ＮＨ－（Ｃ １～５ アルキレン）－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ ３ ）－（Ｃ １～５ アルキレン）－ＮＨ－、ＮＨ－（Ｃ １～５ アルキレン）－Ｎ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（ＣＨ ３ ）－（Ｃ １～５ アルキレン）－Ｎ（ＣＨ ３ ）－、－（Ｃ ３～６ シクロアルキレン）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～５ アルキレン）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ ３～６ シクロアルキレン）－ＮＨ－、－（Ｃ １～５ アルキレン）－Ｏ－（Ｃ ３～６ シクロアルキレン）－ＮＨ－、－（Ｃ ３～６ シクロアルケニレン）－ＮＨ－、または （式中、Ｙ １ａ は結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、またはＣ １～３ アルキレンであり、Ｙ ２ａ は結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、またはＣ １～３ アルキレンである）から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｙ １ 及びＹ ２ は、各々独立して、 からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｙ １ 及びＹ ２ は、各々独立して、結合、ＮＨ、または である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｔ １ またはＴ ２ は、 であり、式中、Ｒ ２ は水素またはＣ １～４ アルキルであり、Ｒ ３ は水素またはＣ １～４ アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｔ １ またはＴ ２ は、 である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｔ １ またはＴ ２ は、 からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｔ １ またはＴ ２ は、 である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｔ １ またはＴ ２ は、 である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｔ １ またはＴ ２ は、 である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｔ １ またはＴ ２ は、 である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／４６１，１８１号の利益及び優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に援用される。 電子配列表の参照 本出願には、ＳＴ．２６形式で電子的に提出された配列表が含まれており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる（２０２４年４月１７日に作成された上述ＳＴ．２６のコピーは、「２０９２７７＿ｓｅｑｌｉｓｔ．ｘｍｌ」と名付けられ、サイズが１５，１８１バイトである）。 本開示は、１つまたは２つの標的細胞表面タンパク質及び外因性抗体タンパク質に同時に結合することができる、二重特異性または二重標的化細胞毒性標的化キメラ（ＣｙＴａＣ）または抗体リクルート分子（ＡＲＭ）と呼ばれるヘテロ三官能性分子に関する。本開示はまた、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、または細菌感染症の治療に使用するために、病原性細胞の表面上の受容体に結合し、対象における病原性細胞の枯渇を誘導することができる薬剤に関する。 細胞表面タンパク質及びそれらのリガンドは、さまざまな炎症性疾患、感染症、及び自己免疫疾患、ならびに腫瘍の発生、増殖、転移において重要な役割を果たす。抗体ベースの治療薬は、病原性細胞表面標的に対する選択性と、免疫監視を標的発現組織または細胞に向けて病原性細胞の枯渇を誘導する能力により、これらの適応症に対する薬剤候補として有望な特性を持つ。このような枯渇メカニズムの例としては、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）などが挙げられる。しかし、抗体ベースの治療薬は、それらのサイズ、複雑さ及びペプチドベースの構造により、バイオアベイラビリティの欠如、高コスト、熱不安定性、製造の難しさなどの問題を抱えることが多い。逆に、低分子治療薬は、手頃な価格、安定性、及び経口投与の利便性を提供することが多いものの、低い選択性及びオフターゲット効果に悩まされる可能性があり、治療用抗体の免疫制御も欠いている。 したがって、疾患の治療に使用するために病原性細胞を標的とする治療アプローチの改善が必要とされる。このような組成物及び関連する方法が本開示に提供される。 一態様では、本開示は、細胞毒性標的化キメラ（ＣｙＴａＣ）または抗体リクルート分子（ＡＲＭ）と呼ばれるヘテロ三官能性分子を提供し、ＡＲＭは、細胞上の１つまたは２つの標的細胞表面タンパク質に結合する部分と、外因性抗体に結合する部分とを含む。さらなる態様では、ＡＲＭは、標的結合部分を抗体結合部分に連結する三価リンカーを含む。さらなる態様では、標的結合部分は、Ｃ－Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）結合部分である。さらなる態様では、標的結合部分は、Ｃ－Ｃケモカイン受容体８型（ＣＣＲ８）結合部分である。さらなる態様では、標的結合部分は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）結合部分である。さらなる態様では、外因性抗体は、抗コチニン抗体、またはその抗原結合フラグメントである。 さらなる態様では、ＡＲＭは、以下によって定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、 式中、 Ｔ１及びＴ２は、各々独立して、標的結合部分であり、 Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルまたはＣ３～６シクロアルキルであり、 Ｇは、結合、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、または－Ｌ３－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－であり、 Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２－であり、 Ｌ’及びＬ’’は、各々独立して、結合、 （式中、各ｙは１～９の整数である）、または （式中、各ｗは０～５の整数である）であり、 Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、結合または１～１２原子長の二価スペーサー部分であり、 Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、各々独立して、本明細書に記載される結合または二価リンカーであり、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つは、本明細書に記載される二価リンカーであり、 Ｌ’基の各 は、式（Ｉ）のＹ１基への共有結合を表すか、またはＹ１が結合である場合、式（Ｉ）のＴ１基への共有結合を表し、Ｌ’基の各 は、式（Ｉ）のＬ１基への共有結合を表すか、またはＬ１が結合である場合、式（Ｉ）のＧ１基への共有結合を表し、 Ｌ’’基の各 は、式（Ｉ）のＹ２基への共有結合を表すか、またはＹ２が結合である場合、式（Ｉ）のＴ２基への共有結合を表し、Ｌ’’基の各 は、式（Ｉ）のＬ２基への共有結合を表すか、またはＬ２が結合である場合、式（Ｉ）のＧ２基への共有結合を表す。 さらなる態様では、ＡＲＭは、以下によって定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、 式中、 Ｔ１及びＴ２は、各々独立して、標的結合部分であり、 Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルまたはＣ３～６シクロアルキルであり、 Ｇは、結合、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、または－Ｌ３－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－であり、 Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２－であり、 Ｌ’及びＬ’’は、各々独立して、結合、 （式中、各ｙは１～９の整数である）、または （式中、各ｗは０～５の整数である）であり、 Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、結合または１～１２原子長の二価スペーサー部分であり、 Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、各々独立して、本明細書に記載される結合または二価リンカーであり、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３のうちの少なくとも１つは、本明細書に記載される二価リンカーであり、 Ｌ’基の各 は、式（Ｉ）のＹ１基への共有結合を表すか、またはＹ１が結合である場合、式（Ｉ）のＴ１基への共有結合を表し、Ｌ’基の各 は、式（Ｉ）のＬ１基への共有結合を表すか、またはＬ１が結合である場合、式（Ｉ）のＧ１基への共有結合を表し、 Ｌ’’基の各 は、式（Ｉ）のＹ２基への共有結合を表すか、またはＹ２が結合である場合、式（Ｉ）のＴ２基への共有結合を表し、Ｌ’’基の各 は、式（Ｉ）のＬ２基への共有結合を表すか、またはＬ２が結合である場合、式（Ｉ）のＧ２基への共有結合を表す。 一態様では、本開示は、疾患または障害の治療及び／または予防を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物及び抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントを上述患者に投与することを含む、上述方法を提供する。 一態様では、本開示は、標的発現細胞の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増加させる方法であって、上述細胞を有効量の本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物及び抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることを含む、上述方法を提供する。 一態様では、本開示は、標的発現細胞の細胞殺傷を増加させる方法であって、上述細胞を有効量の本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物及び抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることを含む、上述方法を提供する。 一態様では、本開示は、標的発現細胞を枯渇させる方法であって、上述細胞を有効量の本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物及び抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることを含む、上述方法を提供する。 一態様では、本開示は、治療に使用するために、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる態様では、本開示は、治療に使用するために、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物及び抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組み合わせを提供する。 一態様では、本開示は、疾患または障害の治療に使用するために、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物及び抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組み合わせを提供する。 一態様では、本開示は、疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる態様では、本開示は、疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物及び抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組み合わせの使用を提供する。 一態様では、本開示は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物及び抗コチニン抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組み合わせを提供する。 現在の抗体技術と比較した細胞毒性標的化キメラ（ＣｙＴａＣｓ）技術の概略図である。実施例１２に記載されるマウスにおける式（Ｉ）の化合物のＰＫ解析であり、抗コチニン抗体存在下で投与された実施例１の化合物のＰＫ解析を示す。実施例１２に記載されるマウスにおける式（Ｉ）の化合物のＰＫ解析であり、抗コチニン抗体存在下で投与された実施例２の化合物のＰＫ解析を示す。実施例１２に記載されるマウスにおける式（Ｉ）の化合物のＰＫ解析であり、抗コチニン抗体存在下で投与された実施例４の化合物のＰＫ解析を示す。実施例１２に記載されるマウスにおける式（Ｉ）の化合物のＰＫ解析であり、抗コチニン抗体存在下で投与された実施例７の化合物のＰＫ解析を示す。実施例１２に記載されるマウスにおける式（Ｉ）の化合物のＰＫ解析であり、抗コチニン抗体存在下で投与された実施例８の化合物のＰＫ解析を示す。実施例１２に記載されるマウスにおける式（Ｉ）の化合物のＰＫ解析であり、抗コチニン抗体存在下で投与された実施例９の化合物のＰＫ解析を示す。 一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、 によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、 式中、 Ｔ１及びＴ２は、各々独立して、標的結合部分であり、 Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルまたはＣ３～６シクロアルキルであり、 Ｇは、結合、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、または－Ｌ３－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－であり、 Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ２ＣＨ２－であり、 Ｌ’及びＬ’’は、各々独立して、結合、 （式中、各ｙは１～９の整数である）、または （式中、各ｗは０～５の整数である）であり、 Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、結合または１～１２原子長の二価スペーサー部分であり、 Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、各々独立して、結合または式（Ｌ－ａ）、（Ｌ－ｂ）、（Ｌ－ｃ）、（Ｌ－ｄ）、（Ｌ－ｅ）、（Ｌ－ｆ）、（Ｌ－ｇ）、（Ｌ－ｈ）、（Ｌ－ｉ）、（Ｌ－ｊ）、（Ｌ－ｋ）、（Ｌ－ｍ）、（Ｌ－ｎ－ｉ）、（Ｌ－ｎ－ｉｉ）、（Ｌ－ｎ－ｉｉｉ）、（Ｌ－ｎ－ｉｖ）、（Ｌ－ｐ）、（Ｌ－ｑ）、（Ｌ－ｒ）、または（Ｌ－ｓ）の二価リンカ