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JP-2026514799-A - 炎症性疾患の処置のためのＮＬＰＲ３阻害剤としての５－［５－（２－ヒドロキシフェニル）オキサゾロ［４，５－Ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン誘導体

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ９ 、Ａ １ 、Ｙ １ 、Ｙ ２ およびＺは、本明細書に記載のとおりである）を有する新規化合物、化合物を含む組成物、および化合物を使用する方法に関する。

Inventors

  • ブッシュ，レア・オレリー
  • グーバ，ヴォルフガング
  • ヘル，サブリナ
  • ヤーシュケ，ゲオルク
  • メッシュ，ステファニー・カタリナ
  • シュナイダー，クリスティアン
  • シャノン，ジョナサン・マーティン
  • シュタイナー，サンドラ
  • トストルフ，アンドレアス・ミヒャエル

Assignees

  • エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240418
Priority Date
20230419

Claims (20)

  1. 式Ｉ (式中、 Ｒ １ は、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり、Ｒ ９ は、Ｈであるか、または Ｒ １ およびＲ ９ ならびにそれらが結合している原子は、５員シクロアルキルもしくは１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環を形成し、 Ｒ ２ は、メチルまたはメトキシアルキルであり、 Ａ １ は、－ＣＨ－または－Ｎ－であり、 Ｙ １ は、ＣＨ－Ｒ ｃ またはＮＲ ｎ であり、Ｙ ２ は、ＣＨ－Ｒ ｃ またはＮＲ ｎ であり、Ｙ １ およびＹ ２ の少なくとも一方はＮＲ ｎ でなければならず、 Ｒ ｃ は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシであり、 Ｒ ｎ は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、 Ｚは、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここでＲ １ がハロまたはハロアルキルである場合、Ｚ、Ｒ ｃ またはＲ ｎ のうちの１つは、Ｈであってはならない) の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ １ がハロアルキルであり、Ｒ ９ がＨであるか、またはＲ １ およびＲ ９ ならびにそれらが結合している原子が、５員シクロアルキルまたは１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ ２ が、メチルである、請求項１～２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ａ １ が、－ＣＨ－である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ ｃ が、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ ｃ が、Ｈまたはアルコキシである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ ｎ が、Ｈまたはヒドロキシアルキルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ ｎ が、Ｈである、請求項１～７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｚが、ＨまたはＯＨであり、ここでＲ １ がハロアルキルである場合、Ｚ、Ｒ ｃ またはＲ ｎ のうちの１つはＨであってはならない、請求項１～８のいずれかに記載の化合物。
  10. ＺまたはＲ ｃ の一方が、アルコキシである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｙ １ およびＹ ２ の両方がＮである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ １ が、ハロアルキルであり、Ｒ ９ が、Ｈであるか、または Ｒ １ およびＲ ９ ならびにそれらが結合している原子が、５員シクロアルキルもしくは１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環を形成し、 Ｒ ２ が、メチルであり、 Ａ １ が、－ＣＨ－であり、 Ｙ １ が、ＣＨ－Ｒ ｃ またはＮＲ ｎ であり、Ｙ ２ が、ＣＨ－Ｒ ｃ またはＮＲ ｎ であり、Ｙ １ およびＹ ２ の一方がＮＲ ｎ であり、 Ｒ ｃ が、Ｈまたはアルコキシであり、 Ｒ ｎ が、Ｈまたはヒドロキシアルキルであり、 ＺがＨまたはＯＨであり、ここでＲ １ がハロアルキルである場合、Ｚ、Ｒ ｃ またはＲ ｎ のうちの１つはＨであってはならない、 請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｒ １ が、ハロアルキルであり、Ｒ ９ が、Ｈであるか、または Ｒ １ およびＲ ９ ならびにそれらが結合している原子が、５員シクロアルキルもしくは１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環を形成し、 Ｒ ２ が、メチルであり、 Ａ １ が、－ＣＨ－であり、 Ｙ １ が、ＣＨ－Ｒ ｃ またはＮＲ ｎ であり、Ｙ ２ が、ＣＨ－Ｒ ｃ またはＮＲ ｎ であり、Ｙ １ およびＹ ２ の一方がＮＲ ｎ であり、 Ｒ ｃ が、Ｈまたはアルコキシであり、 Ｒ ｎ が、Ｈであり、 ＺがＨまたはＯＨであり、ここでＲ １ がハロアルキルである場合、Ｚ、Ｒ ｃ またはＲ ｎ のうちの１つはＨであってはならない、 請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｒ １ およびＲ ９ ならびにそれらが結合している原子が、５員シクロアルキルもしくは１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環を形成し、 Ｒ ２ が、メチルであり、 Ａ １ が、－ＣＨ－であり、 Ｙ １ が、ＣＨ－Ｒ ｃ またはＮＲ ｎ であり、Ｙ ２ が、ＣＨ－Ｒ ｃ またはＮＲ ｎ であり、Ｙ １ およびＹ ２ の一方がＮＲ ｎ であり、 Ｒ ｃ が、Ｈであり、 Ｒ ｎ が、Ｈであり、 Ｚが、Ｈである、 請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ １ およびＲ ９ ならびにそれらが結合している原子が、５員シクロアルキルもしくは１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環を形成し、 Ｒ ２ が、ＣＨ ２ －メトキシまたはメチルであり、 Ａ １ が、－ＣＨ－であり、 Ｙ １ およびＹ ２ が、両方ともＮであり、 Ｒ ｃ が、Ｈであり、 Ｒ ｎ が、Ｈであり、 Ｚが、Ｈである、 請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  16. 以下、 ５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－インダン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｓ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－インダン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｒ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－インダン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－２－オンまたはｒｅｌ－（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－２－オン、 ｒｅｌ－（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－２－オンまたはｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－２－オン、 （５Ｓ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｒ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 ５－ヒドロキシ－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  17. 以下、 ５－［５－（２－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－フェニル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｓ）－５－［５－（２－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－フェニル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オンまたは（５Ｒ）－５－［５－（２－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－フェニル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｒ）－５－［５－（２－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－フェニル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オンまたは（５Ｓ）－５－［５－（２－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－フェニル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 ５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２－オン、 ５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２－オン、 １－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オンまたは（５Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オンまたは（５Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 １－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オンまたは（５Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オンまたは（５Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 ４－（ヒドロキシメチル）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 ３－ヒドロキシ－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 ５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２－オン；ギ酸、 から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  18. 前記化合物が、１－（２－ヒドロキシエチル）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. 以下、 ５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－インダン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｓ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－インダン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｒ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－インダン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－２－オンまたはｒｅｌ－（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－２－オン、 ｒｅｌ－（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－２－オンまたはｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－［５－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－２－オン、 （５Ｓ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｒ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  20. 以下、 ５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－インダン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｓ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－インダン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｒ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－インダン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｓ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 （５Ｒ）－５－［５－（４－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－２－オン、 から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。

Description

本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＮＬＲＰ３阻害を調節する化合物に関する。 本発明は、式Ｉ の新規化合物であって、式中、 Ｒ１は、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり、Ｒ９は、Ｈであるか、または Ｒ１およびＲ９ならびにそれらが結合している原子は、５員シクロアルキルもしくは１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環を形成し、 Ｒ２は、メチルまたはメトキシアルキルであり、 Ａ１は、－ＣＨ－または－Ｎ－であり、 Ｙ１は、ＣＨ－ＲｃまたはＮＲｎであり、Ｙ２は、ＣＨ－ＲｃまたはＮＲｎであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方はＮＲｎでなければならず、 Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシであり、 Ｒｎは、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、 Ｚは、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここでＲ１がハロまたはハロアルキルである場合、Ｚ、ＲｃまたはＲｎのうちの１つは、Ｈであってはならない、新規化合物、 およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。 さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体を含む。 ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）等の遺伝性障害、多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症等の複合疾患において病原性である。 ＮＬＲＰ３は、多くの病原体由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。活性化されると、ＮＬＲＰ３はカスパーゼ活性化およびリクルートドメインを含むアポトーシス関連の斑点状タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。次いで、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。次いで、重合ＡＳＣは、システインプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用して、インフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これはカスパーゼ－１の活性化をもたらし、これは炎症促進性サイトカインＩＬ－１βおよびＩＬ－１８（それぞれｐｒｏ－ＩＬ－１βおよびｐｒｏ－ＩＬ－１８と呼ばれる）の前駆体形態を切断し、それによってこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ－１はまた、パイロトーシスとして公知のタイプの炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックは、カスパーゼ－８をリクルートして活性化することもでき、これはプロＩＬ－１βおよびプロＩＬ－１８をプロセシングしてアポトーシス細胞死を引き起こすことができる。 カスパーゼ－１はｐｒｏ－ＩＬ－１βとｐｒｏ－ＩＬ－１８を切断して活性型に変換し、これらの活性型は細胞から分泌される。活性型カスパーゼ－１はまた、ガスデルミン－Ｄを切断してパイロトーシスを引き起こす。そのパイロトーシス細胞死経路の制御を通して、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３３および高移動度グループボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）等のアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ－１はまた、細胞内ＩＬ－１Ｒ２を切断し、その分解をもたらし、ＩＬ－１αが遊離することを可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の構成要素のような他の多くのカスパーゼ－１基質は、カスパーゼ－１依存性の炎症に寄与し得る。 ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは細胞外環境に放出され、そこでカスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播することができる。 ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染や傷害に対する免疫応答を形成する。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインＩＬ－６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８はＩＬ－２３と相乗的に作用して、メモリー－ＣＤ４ Ｔｈ１７細胞とＴ細胞受容体結合の非存在下でのγδＴ細胞とによるＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８およびＩＬ－１２はまた、相乗的に作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ－γ産生を誘導し、Ｔｈ１応答を駆動する。 遺伝性ＣＡＰＳ疾患である、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３の機能獲得型突然変異によって引き起こされるため、ＮＬＲＰ３は炎症プロセスの重要な構成要素として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満および痛風等の代謝疾患を含む、多くの複合病の病因にも関与している。 中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が明らかになりつつあり、肺疾患もまたＮＬＲＰ３によって影響を受けることが示されている。ＮＬＲＰ３は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷を含む、いくつかの中枢神経系の症状にも関与していることが示唆されてきた（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４－９７，２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．２０１７６１：３０６－３１６）。ＮＬＲＰ３は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド抵抗性喘息を含む）、石綿肺、および珪肺症を含むいくつかの肺疾患に関与することも示されてきた（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１８４：４２－５４，２０１４およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１７ １９６（３）：２８３－９７）。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および老化の発症に関与している。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３－／－マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についての洞察も存在している。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）において、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着は、ＮＬＲＰ３およびＩＬ－１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症をもたらす。 いくつかの小分子がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ－１β産生を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１の活性化には応答しない。以前に特徴付けられた他の弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノリド、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は効力が限定的であり、非特異的である。 ＮＬＲＰ３関連疾患の現在の処置は、ＩＬ－１を標的とする生物学的薬剤を含む。これらは、組換えＩＬ－１受容体拮抗薬アナキンラ、中和ＩＬ－１β抗体カナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ－１受容体リロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置において成功していることが証明されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ－１β関連疾患の臨床試験において使用されている。 薬理学的および／もしくは生理学的および／もしくは物理化学的特性が向上した化合物を提供する必要、ならびに／または公知の化合物の有用な代替物を提供する化合物を提供する必要がある。ここに提示される本発明は、全体的に改善されたプロファイルを有する阻害剤を提供するために、溶解度の増加と組み合わせて増強された効力を実証する。 本発明は、式Ｉ の新規化合物であって、式中、 Ｒ１は、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり、Ｒ９は、Ｈであるか、または Ｒ１およびＲ９ならびにそれらが結合している原子は、５員シクロアルキルもしくは１個のＯヘテロ原子を含む５員複素環を形成し、 Ｒ２は、メチルまたはメトキシアルキルであり、 Ａ１は、－ＣＨ－または－Ｎ－であり、 Ｙ１は、ＣＨ－ＲｃまたはＮＲｎであり、Ｙ２は、ＣＨ－ＲｃまたはＮＲｎであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方はＮＲｎでなければならず、 Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシであり、 Ｒｎは、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、 Ｚは、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここでＲ１がハロまたはハロアルキル（ｈａｌｏａｌｙｋｌ）である場合、Ｚ、ＲｃまたはＲｎのうちの１つは、Ｈであってはならない、新規化合物、 およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。 「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖状または分岐状飽和炭化水素基を表す。いくつかの実施形態では、別段の記載がない限り、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６－アルキル）または１～４個の炭素原子（Ｃ１－４－アルキル）を含む。Ｃ１～６－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびペンチルが挙げられる。特定のアルキル基はメチルである。 「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１－６－アルキル基である、式－Ｏ－Ｒ’の基を表す。Ｃ１－６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。特定のアルコキシ基はメトキシである。 「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１つがアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を表す。アルコキシアルキルの例は、メトキシメチルおよびメトキシエチルである。アルコキシアルキルの特定の例は、メトキシメチルである。 「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の飽和または部分不飽和の非芳香族炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない限り、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子または３～５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和の単環式または多環式炭化水素である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル等が挙げられる。特定の例はシクロペンチルである。 「ハロゲン」、「ハライド」および「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。ハロの特定の例はクロロである。 「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１～６アルキル基の少なくとも１つの水素原子が同じかまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１～６アルキル基を表す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。ハロアルキルの具体例は、トリフルオロメチルである。 「複素環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子の一価の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式の環系を表す。単環式飽和複素環の例は、アゼチジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびピペラジニルである。多環式飽和複素環の例は、アザスピロヘプタニル、ジアザスピロヘプタニル、アザスピロオクタニル、ジアゾスピロオクタニル、ジアザスピロノナニル、オキサアザスピロオクタニルおよびオキサジアザスピロノナニルである。特