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JP-2026514805-A - キメラ受容体

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Abstract

本出願は、キメラ受容体、特にホモ二量体ポリペプチドを含むキメラ受容体に関する。腫瘍免疫療法（例えば、養子細胞療法）におけるこれらのキメラ受容体の使用も開示される。本出願はさらに、標的抗原に対する免疫応答の増強をもたらす治療用免疫細胞の遺伝子改変方法に関する。本出願はまた、前記キメラ受容体を発現する治療用細胞、および改変された治療用細胞を用いて患者を処置する方法に関する。

Inventors

  • ゴットシャルク，スティーヴン
  • ベル，マシュー
  • ランゲ，シャノン

Assignees

  • セント ジュード チルドレンズ リサーチ ホスピタル インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230419

Claims (20)

  1. ２つのポリペプチド単量体を含むホモ二量体であるキメラ受容体であって、各ポリペプチド単量体は、 ｉ）少なくとも１つのホモ二量体化モチーフを含む細胞外領域； ｉｉ）膜貫通領域；および ｉｉｉ）細胞表面受容体もしくはシグナル伝達アダプタータンパク質、またはその部分もしくはバリアントに由来する少なくとも１つのシグナル伝達領域を含む細胞内領域 を含む、キメラ受容体。
  2. 前記細胞外領域は、少なくとも１つのホモ二量体化ロイシンジッパーモチーフ、少なくとも１つのリガンド依存性ホモ二量体化モチーフ、もしくは少なくとも１つの単鎖可変領域フラグメント、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のキメラ受容体。
  3. 前記細胞外領域は、少なくとも１つのホモ二量体化ロイシンジッパーモチーフを含む、請求項１または２に記載のキメラ受容体。
  4. 前記ホモ二量体化ロイシンジッパーモチーフは、７位ごとにロイシンを有するアミノ酸のヘプタッドリピートを少なくとも５つ含む、請求項３に記載のキメラ受容体。
  5. 前記ホモ二量体化ロイシンジッパーモチーフは、転写因子ｃ－Ｊｕｎに由来する、請求項２～４のいずれか一項に記載のキメラ受容体。
  6. 前記ホモ二量体化ロイシンジッパーモチーフは、ＩＡＲＬＥＥＫＶＫＴＬＫＡＱＮＳＥＬＡＳＴＡＮＭＬＲＥＱＶＡＱＬＫＱＫＶＭＮＨ（配列番号９）のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、請求項５に記載のキメラ受容体。
  7. 前記ホモ二量体化ロイシンジッパーモチーフは、ＡＴＣＧＣＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＧＴＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＡＡＣＡＧＣＧＡＧＣＴＧＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＡＣＡＴＧＣＴＧＡＧＧＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＧＡＡＧＧＴＧＡＴＧＡＡＣＣＡＣのヌクレオチド配列（配列番号３）、またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列によってコードされる、請求項５に記載のキメラ受容体。
  8. 前記リガンド依存性ホモ二量体化モチーフは、化学誘導剤の存在下でホモ二量体化を受ける、請求項２に記載のキメラ受容体。
  9. 前記リガンド依存性ホモ二量体化モチーフは、ＦＫＢＰ１２ Ｆ３６Ｖ ドメインを含む、請求項２に記載のキメラ受容体。
  10. 前記細胞表面受容体もしくはシグナル伝達アダプタータンパク質、またはその部分もしくはバリアントに由来するシグナル伝達領域は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）シグナル伝達および転写アクチベーター（ＳＴＡＴ）経路、核因子κ軽鎖活性化Ｂ細胞エンハンサー（ＮＦκＢ）経路、および／またはＭｙＤ８８シグナル伝達複合体（Ｍｙｄｄｏｓｏｍｅ）によって活性化されるさらなるシグナル伝達経路を活性化する、請求項１～９のいずれか一項に記載のキメラ受容体。
  11. ＭｙＤ８８シグナル伝達複合体（Ｍｙｄｄｏｓｏｍｅ）によって活性化されるさらなるシグナル伝達経路は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）関連因子（ＴＲＡＦ）、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、プロテインキナーゼＢまたはＡＫＴ（ＰＫＢ／ＡＫＴ）、および／またはホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路のうちの１つまたは複数である、請求項１０に記載のキメラ受容体。
  12. 前記細胞内領域は、細胞表面受容体、またはその部分もしくはバリアントに由来する第１のシグナル伝達領域、およびシグナル伝達アダプタータンパク質、またはその部分もしくはバリアントに由来する第２のシグナル伝達領域を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載のキメラ受容体。
  13. 前記シグナル伝達領域は、サイトカイン受容体、またはその部分もしくはバリアントに由来する、請求項１～１２のいずれか一項に記載のキメラ受容体。
  14. サイトカイン受容体、またはその部分もしくはバリアントは、エリスロポエチン受容体（ＥｐｏＲ）、成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）、プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦＲ）、トロンボポエチン受容体（ＴｐｏＲ）、インターロイキン－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）、インターロイキン１０受容体βサブユニット（ＩＬ－１０Ｒ２）、ＩＬ－６β鎖（ｇｐ１３０）、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－１８Ｒα、またはＩＬ－１８Ｒβである、請求項１３に記載のキメラ受容体。
  15. 前記シグナル伝達領域は、ＥｐｏＲ、またはその部分もしくはバリアントに由来する、請求項１４に記載のキメラ受容体。
  16. ＥｐｏＲに由来するシグナル伝達領域は、Ｓｒｃ相同領域２ドメイン含有ホスファターゼ－１（ＳＨＰ１）結合部位を含まない、請求項１５に記載のキメラ受容体。
  17. ＥｐｏＲに由来するシグナル伝達領域は、ＨＲＲＡＬＫＱＫＩＷＰＧＩＰＳＰＥＳＥＦＥＧＬＦＴＴＨＫＧＮＦＱＬＷＬＹＱＮＤＧＣＬＷＷＳＰＣＴＰＦＴＥＤＰＰＡＳＬＥＶＬＳＥＲＣＷＧＴＭＱＡＶＥＰＧＴＤＤＥＧＰＬＬＥＰＶＧＳＥＨＡＱＤＴＹＬＶＬＤＫＷＬＬＰＲＮＰＰＳＥＤＬＰＧＰＧＧＳＶＤＩＶＡＭＤＥＧＳＥＡＳＳＣＳＳＡＬＡＳＫＰＳＰＥＧＡＳＡＡＳＦＥＹＴＩＬＤＰＳＳＱＬＬＲＰのアミノ酸配列（配列番号４６）、またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、請求項１６に記載のキメラ受容体。
  18. ＥｐｏＲに由来するシグナル伝達領域は、ＣＡＴＡＧＡＡＧＧＧＣＣＣＴＧＡＡＧＣＡＧＡＡＧＡＴＣＴＧＧＣＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＧＣＧＡＧＴＴＣＧＡＧＧＧＣＣＴＧＴＴＣＡＣＣＡＣＡＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＡＣＴＴＣＣＡＧＣＴＧＴＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＡＣＧＡＴＧＧＣＴＧＣＣＴＴＴＧＧＴＧＧＴＣＣＣＣＴＴＧＣＡＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＣＧＡＧＧＡＴＣＣＡＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＧＧＧＣＡＣＡＡＴＧＣＡＧＧＣＣＧＴＧＧＡＡＣＣＣＧＧＣＡＣＡＧＡＴＧＡＴＧＡＡＧＧＡＣＣＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＣＴＧＴＧＧＧＣＴＣＴＧＡＡＣＡＴＧＣＣＣＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＴＧＧＣＴＧＣＴＧＣＣＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＴＴＴＧＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＴＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＧＣＴＡＴＧＧＡＴＧＡＧＧＧＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＧＣＴＣＴＴＧＴＴＣＴＴＣＴＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＧＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＣＣＡＧＡＡＧＧＣＧＣＴＴＣＴＧＣＣＧＣＣＡＧＣＴＴＣＧＡＧＴＡＣＡＣＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＴＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＧＧＣＣＴのヌクレオチド配列（配列番号４５）、またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列によってコードされる、請求項１７に記載のキメラ受容体。
  19. ＥｐｏＲに由来するシグナル伝達領域は、ＨＲＲＡＬＫＱＫＩＷＰＧＩＰＳＰＥＳＥＦＥＧＬＦＴＴＨＫＧＮＦＱＬＷＬＹＱＮＤＧＣＬＷＷＳＰＣＴＰＦＴＥＤＰＰＡＳＬＥＶＬＳＥＲＣＷＧＴＭＱＡＶＥＰＧＴＤＤＥＧＰＬＬＥＰＶＧＳＥＨＡＱＤＴＹＬＶＬＤＫＷＬＬＰＲＮＰＰＳＥＤＬＰＧＰＧＧＳＶＤＩＶＡＭＤＥＧＳＥＡＳＳＣＳＳＡＬＡＳＫＰＳＰＥＧＡＳＡＡＳＦＥＹＴＩＬＤＰＳＳＱＬＬＲＰＷＴＬＣＰＥＬＰＰＴＰＰＨＬＫＹＬＹＬＶＶＳＤＳＧＩＳＴＤＹＳＳＧＤＳＱＧＡＱＧＧＬＳＤＧＰＹＳＮＰＹＥＮＳＬＩＰＡＡＥＰＬＰＰＳＹＶＡＣＳのアミノ酸配列（配列番号４９）、またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、請求項１５に記載のキメラ受容体。
  20. ＥｐｏＲに由来するシグナル伝達領域は、ＣＡＴＣＧＣＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＡＡＡＴＴＴＧＧＣＣＧＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＣＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＴＡＣＣＡＣＣＣＡＴＡＡＡＧＧＣＡＡＣＴＴＴＣＡＧＣＴＧＴＧＧＣＴＧＴＡＴＣＡＧＡＡＣＧＡＴＧＧＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＴＧＧＡＧＣＣＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＧＡＡＧＡＴＣＣＧＣＣＧＧＣＧＡＧＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＡＣＧＣＴＧＣＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＣＣＧＧＧＣＡＣＣＧＡＴＧＡＴＧＡＡＧＧＣＣＣＧＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＣＧＧＴＧＧＧＣＡＧＣＧＡＡＣＡＴＧＣＧＣＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＧＡＴＡＡＡＴＧＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＡＡＣＣＣＧＣＣＧＡＧＣＧＡＡＧＡＴＣＴＧＣＣＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＴＧＧＡＴＡＴＴＧＴＧＧＣＧＡＴＧＧＡＴＧＡＡＧＧＣＡＧＣＧＡＡＧＣＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＡＡＡＣＣＧＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＧＣＧＣＧＡＧＣＧＣＧＧＣＧＡＧＣＴＴＴＧＡＡＴＡＴＡＣＣＡＴＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＣＧＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＣＴＧＴＧＣＣＣＧＧＡＡＣＴＧＣＣＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＣＣＧＣＡＴＣＴＧＡＡＡＴＡＴＣＴＧＴＡＴＣＴＧＧＴＧＧＴＧＡＧＣＧＡＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＧＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＧＣＡＧＣＧＧＣＧＡＴＡＧＣＣＡＧＧＧＣＧＣＧＣＡＧＧＧＣＧＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＴＧＧＣＣＣＧＴＡＴＡＧＣＡＡＣＣＣＧＴＡＴＧＡＡＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＴＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＣＧＣＴＧＣＣＧＣＣＧＡＧＣＴＡＴＧＴＧＧＣＧＴＧＣＡＧＣのヌクレオチド配列（配列番号１５４）、またはそれに対して少なくとも８０％の同一性を有する配列によってコードされる、請求項１９に記載のキメラ受容体。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月１９日に出願の米国仮出願第６３／４９７，１４０号に対する優先権を主張し、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。 配列表 本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２４年４月１９日に作成されたＸＭＬコピーは、２４３７３４＿０００１９９＿ＳＬ．ｘｍｌのファイル名で、サイズは２３５，４３０バイトである。 政府の支援 連邦資金援助研究開発に関する陳述 本発明は、国立衛生研究所によって付与されるＣＡ２５０４０１の下で政府支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。 本出願は、キメラ受容体に関し、より具体的には、少なくとも１つのホモ二量体化モチーフを含むホモ二量体ポリペプチドを含むキメラ受容体に関する。本出願はまた、腫瘍免疫療法（例えば、養子細胞療法）におけるこれらのキメラ受容体の使用に関する。本出願はさらに、標的抗原に対する免疫応答の増強をもたらす治療用免疫細胞の遺伝子改変方法に関する。本出願はさらに、キメラ受容体を発現する治療用細胞、ならびに改変された治療用細胞を使用して患者を処置する方法に関する。 キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む免疫細胞を用いた免疫療法は、血液悪性腫瘍を有する患者のための治療アプローチに既に革命を起こしている。しかしながら、ＣＡＲ Ｔ細胞などの免疫細胞は、固形腫瘍および脳腫瘍に対してあまり有効ではない。有効性の欠如は多因子性である可能性が最も高いが、刺激なしでは限られた持続性であることおよび慢性抗原曝露の状況で機能できないことが主要な障害として出現した。 ＣＡＲ Ｔ細胞が抗原曝露なしで生存性を維持しかつ慢性抗原曝露の状況で機能する能力を向上させるために、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１などのガンマ（γ）サイトカイン、または他のサイトカインファミリーのメンバー（例えば、ＩＬ－１８）をＣＡＲ Ｔ細胞で過剰発現させた。サイトカイン発現ＣＡＲ Ｔ細胞は、前臨床モデルにおいて抗腫瘍活性を向上させたが、これら分泌型または膜結合型サイトカインはバイスタンダー（bystander）免疫細胞を活性化させる可能性があるため、安全性の懸念がある。したがって、遺伝子改変された免疫細胞にシグナルを提供することができるキメラ受容体の開発が必要である。 図１Ａ～１Ｄは、Ｊｕｎ．ＭｙＤ８８ホモ二量体がＮＦκＢシグナル伝達を活性化し、ＣＡＲ Ｔ細胞の抗腫瘍活性を改善することを示す。表示のコンストラクトを形質導入したＲａｍｏｓ Ｂｌｕｅ ＮＦκＢレポーター細胞におけるＮＦκＢ活性（Ｎ＝３の技術的反復（technical replicates）、対応のあるＡＮＯＶＡ、＊ｐ＜０．０５）。表示のコンストラクトを形質導入したＲａｍｏｓ Ｂｌｕｅ ＮＦκＢレポーター細胞におけるＮＦκＢ活性（Ｎ＝５の技術的反復、対応のあるＡＮＯＶＡ、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。ヒトＴ細胞における形質導入効率（Ｎ＝１）。Ａ６７３腫瘍細胞およびＥｐｈＡ２－ＣＡＲ Ｔ細胞を用いた反復刺激アッセイ（Ｎ＝１）。図２Ａ～２Ｆは、Ｊｕｎロイシンジッパーベースのホモ二量体が、ＳＴＡＴ５を活性化し、Ｔ細胞生存率の改善をもたらし、およびそれらがルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）によって阻害されることを示す。ＪｕｎＺｉｐＲ＋細胞におけるｐＳＴＡＴ５の幾何平均蛍光強度（Ｎ＝４の生物学的反復、一元配置分散分析（Ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。ＪｕｎＺｉｐＲ＋細胞におけるｐＳＴＡＴ５の陽性パーセント（Ｎ＝４の生物学的反復、一元配置分散分析（Ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。指示濃度のルキソリチニブによるｉｎ ｖｉｔｒｏでの４８時間の処置後のｐＳＴＡＴ５＋細胞の頻度（Ｎ＝３の生物学的反復）。指示濃度のルキソリチニブによるｉｎ ｖｉｔｒｏでの４８時間の処置後のｐＳＴＡＴ５＋細胞の頻度（Ｎ＝３の生物学的反復）。指示濃度のルキソリチニブによるｉｎ ｖｉｔｒｏでの４８時間の処置後のｐＳＴＡＴ５＋細胞の頻度（Ｎ＝３の生物学的反復）。５μＭのルキソリチニブによるｉｎ ｖｉｔｒｏでの処置なしまたは処置ありでサイトカイン飢餓の７日後の死細胞（Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ（アネキシンＶ）＋ Ｄｅａｄ＋）、アポトーシス細胞（Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ＋ Ｄｅａｄ－）、ネクローシス（壊死）細胞（Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ－ Ｄｅａｄ＋）、および生細胞（Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ－ Ｄｅａｄ－）の頻度（Ｎ＝２の生物学的反復、二元配置分散分析（ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、＊＊＊＊生細胞集団においてｐ＜０．０００１）図３Ａ～３Ｃは、Ｊｕｎホモ二量体ＺｉｐＲがヒトＴ細胞免疫表現型を変化させないことを示す。ヒトＴ細胞における形質導入効率（Ｎ＝４、生物学的反復）。ＣＤ４＋細胞またはＣＤ８＋細胞の頻度（Ｎ＝４、生物学的複製）。ＣＤ４＋細胞（左）またはＣＤ８＋細胞（右）におけるＴ細胞免疫表現型（Ｎ＝４、生物学的複製、ＴＥＭＲＡ：ＣＤ４５ＲＡを再発現するエフェクターメモリー［ＣＤ４５＋ＣＣＲ７－］；ＴＥＭ ：エフェクターメモリー［ＣＤ４５ＲＡ－ＣＣＲ７－］、ＴＣＭ：セントラルメモリー［ＣＤ４５ＲＡ－ＣＣＲ７＋］；ＴＮ－Ｌｉｋｅ：ナイーブ様［ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７＋］）。図４Ａ～４Ｂは、Ｊｕｎ．ＧＨＲおよびＪｕｎ．ＧＨＲ．ＭｙＤ８８をコードするレトロウイルスコンストラクトによるレポーター細胞株の形質導入の成功ならびにＳＴＡＴ５の対応するリン酸化を示す。ＳＴＡＴ５レポーター細胞株が、Ｊｕｎ．ＧＨＲおよびＪｕｎ．ＧＨＲ．ＭｙＤ８８をコードするレトロウイルスコンストラクトで首尾よく形質導入されたことを示す。Ｊｕｎ．ＧＨＲおよびＪｕｎ．ＧＨＲ．ＭｙＤ８８がＳＴＡＴ５をリン酸化することを示す。図５Ａ～５Ｂは、Ｊｕｎ．ＧＨＲ．ＭｙＤ８８ ＺｉｐＲのＭｙＤ８８ドメインの機能性の評価を示す。Ｊｕｎ．ＧＨＲおよびＪｕｎ．ＧＨＲ．ＭｙＤ８８によるＲａｍｏｓ Ｂｌｕｅ ＭｙＤ８８シグナル伝達レポーター細胞株の形質導入を示す。Ｊｕｎ．ＧＨＲ．ＭｙＤ８８がＪｕｎ．ＧＨＲとは対照的にＭｙＤ８８シグナル伝達を活性化することを示す。 参考文献 がん治療における最近の進歩にもかかわらず、再発性または難治性の疾患を有する患者は、不良な転帰を有し続けており、新規なアプローチが必要とされている。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子改変されたＴ細胞は、化学療法耐性腫瘍細胞を死滅させることができ、したがって、転帰を改善し、従来の療法からの治療関連毒性を軽減する可能性を有する［１、２］。 ＣＡＲは、典型的には以下の４つの成分からなる：ｉ）細胞外抗原認識ドメイン、最も一般的には単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）、ｉｉ）ヒンジおよび膜貫通ドメインなどの構造成分、ｉｉｉ）ＣＡＲ Ｔ細胞のエフェクター機能を維持するためのシグナルを提供する共刺激ドメイン、およびｉｖ）ＣＤ３ζ活性化ドメイン［１－３］。 第１世代のＣＡＲは、ＣＤ３ζを介して、シグナル１のみを提供する。第２世代のＣＡＲは、ほとんどの場合、活性化後のＣＡＲ Ｔ細胞の拡大を維持するためにＣＤ２８または４－１ＢＢ共刺激を介して、シグナル２も提供する。活性化されたＣＡＲ Ｔ細胞は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）などのサイトカインを産生するが、産生は、腫瘍細胞への繰り返しの曝露後に減少し［９］、ＩＬ－１２およびＩＬ－１５などのＴ細胞エフェクター機能に重要ないくつかのサイトカインは、低レベルで産生されるか、またはＴ細胞によって全く産生されない［２３、２４］。これらの制限のため、ＣＡＲ Ｔ細胞を操作してサイトカイン媒介シグナルを増大させる必要がある。 本出願は、とりわけ、遺伝子改変された免疫細胞にシグナルを提供することができるキメラ受容体を提供する。本明細書に記載のキメラ受容体は、ホモ二量体ポリペプチドを含む。このようなキメラ受容体は、免疫療法の分野において著しい進歩を示す。１つのポリペプチド鎖のみが必要とされるので、本明細書に記載のキメラ受容体は、キメラ受容体を発現する免疫細胞の生成、およびしたがってそれらの臨床的翻訳（clinical translation）を単純化する。 本明細書に開示されるデータ（以下の実施例の欄を参照）は、Ｔ細胞においてＣＡＲを発現させることに焦点を当てているが、本開示の方法および／または組成物は、ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞、ＮＫＴ細胞、およびγδＴ細胞を含むが、これらに限定されない、活発に調査されている様々な他の細胞療法プラットフォームに適用可能であり得る。同様に、本明細書中に開示される方法および／または組成物は、がんの処置において有用であり得るが、本発明はまた、非悪性疾患（感染性疾患（例えば、ウイルス感染）および自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない）の養子免疫療法に広く適用可能であり得る。 定義 本明細書で使用される「キメラ受容体」という用語は、１つまたは複数の異なる起源の配列に由来する少なくとも１つのドメイン（例えば、細胞外領域、膜貫通領域、例えばシグナル伝達領域（すなわち、細胞内シグナル伝達領域）を含み得る細胞内領域）の少なくとも一部を有するように操作された細胞表面受容体を指すことができる。 本明細書で使用される「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」という用語は、細胞外標的結合領域と、膜貫通領域と、リンパ球活性化ドメインおよび任意選択で少なくとも１つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む細胞内領域とを、すべてが単一のタンパク質上で一緒に天然では見出されない組み合わせで含む、細胞表面受容体として定義される。これは特に、細胞外領域および細胞内領域が単一の受容体タンパク質上で一緒に天然では見出されない受容体を含む。本発明のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などのリンパ球と共に使用することができる。 「ホモ二量体化モチーフ（homodimerizing motif）」または「ホモ二量体化モチーフ（homodimerization motif）」は、同じ構成の分子と（共有結合的または非共有結合的に）会合する能力を有する任意の分子である。 用語「Ｔ細胞」および「Ｔリンパ球」は交換可能であり、本明細書において同義的に使用される。本明細書で使用される場合、Ｔ細胞には、胸腺細胞、ナイーブＴリンパ球、未成熟Ｔリンパ球、成熟Ｔリンパ球、休止Ｔリンパ球（resting T lymphocyte）、または活性化Ｔリンパ球が含まれる。Ｔ細胞は、ヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞、例えば、ヘルパーＴ１（Ｔｈ１）またはヘルパーＴ２（Ｔｈ２）細胞であり得る。Ｔ細胞は、ヘルパーＴ細胞（ＨＴＬ；ＣＤ４＋Ｔ細胞）、ＣＤ４＋Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ；ＣＤ８＋Ｔ細胞）、腫瘍浸潤細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＩＬ；ＣＤ８＋Ｔ細胞）、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＴ細胞の任意の他のサブセットであり得る。特定の実施形態における使用に適したＴ細胞の他の例示的な集団には、ナイーブＴ細胞およびメモリーＴ細胞が含まれる。「ＮＫＴ細胞」も含まれ、それは、セミインバリアント（semi-invariant）αβＴ細胞受容体を発現するが、ＮＫ１．１などのＮＫ細胞と典型的に関連している様々な分子マーカーも発現するＴ細胞の特殊化集団（specialized population）を指す。ＮＫＴ細胞には、ＮＫ１．１＋およびＮＫ１．１－、ならびにＣＤ４＋、ＣＤ４－、ＣＤ８＋およびＣＤ８－細胞が含まれる。ＮＫＴ細胞上のＴＣＲは、ＭＨＣ Ｉ様分子ＣＤ１ｄによって提示される糖脂質抗原を認識するという点で独特