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JP-2026514812-A - Ｎａｖ１．８阻害剤、その製造方法及び用途

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Abstract

本発明は、式Ｉで表されるＮａｖ１．８阻害剤、並びにその製造方法及び用途を提供する。本発明の化合物は、優れたＮａｖ１．８選択的阻害活性、良好な薬物動態学的性質、及び好ましいドラッグライク特性を有する。本発明の化合物は、Ｎａｖ１．８阻害剤として、Ｎａｖ１．８チャネル活性の異常な発現に関連する疾患の予防及び／又は治療に使用でき、重要な臨床的応用価値を有する。 【化１】

Inventors

  • ガオ，ジャオビン
  • ヘー，チェン
  • ウェイ，アイホァン
  • チャン，シャオフェイ
  • ワン，リンリン
  • ヤン，チュンハオ
  • タン，ツン
  • チェン，ユエミン
  • フー，リンシュー
  • シュ，ハイエン
  • チェン，シャオイェン
  • フー，ユホン
  • ション，ビング

Assignees

  • シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシズ

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240412
Priority Date
20230419

Claims (10)

  1. 式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物または薬学的に許容される塩であって、 ここで、 Ｒ ０ が、 からなる群より選ばれ、 環Ａが、置換または未置換のＣ６－Ｃ１０アリール、置換または未置換の５－１０員ヘテロアリールからなる群より選ばれ、その中、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、ハロＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルオキシからなる群より選ばれる１、２、３または４つの置換基で置換されることを意味し； ｎ １ が、０、１、２、３または４からなる群より選ばれ；ｎ ２ が、０または１からなる群より選ばれ；ｍが、０、１、２、３または４からなる群より選ばれ； Ｒ ５ が、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ またはＮＲ ５ｃ からなる群より選ばれ、その中、前記Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲンからなる群より選ばれ；前記Ｒ ５ｃ が、水素、置換または未置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換または未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選ばれ、その中、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシ、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ４アルキルオキシからなる群より選ばれる１、２または３つの置換基で置換されることを意味し； Ｒ ６ が、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ ６ａ Ｒ ６ｂ またはＮＲ ６ｃ からなる群より選ばれ、その中、前記Ｒ ６ａ とＲ ６ｂ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲンからなる群より選ばれ；あるいは、ＣＲ ６ａ Ｒ ６ｂ が、一緒になって置換または未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換または未置換の３－８員ヘテロシクリル、［置換または未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル］縮合［置換または未置換のフェニル］、［置換または未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル］縮合［置換または未置換の５－６員ヘテロアリール］、［置換または未置換の３－８員ヘテロシクリル］縮合［置換または未置換のフェニル］、［置換または未置換の３－８員ヘテロシクリル］縮合［置換または未置換の５－６員ヘテロアリール］、［置換または未置換のシクロペンタニル］縮合［置換または未置換のフェニル］、または［置換または未置換のシクロペンタニル］縮合［置換または未置換の５－６員ヘテロアリール］を形成し；前記Ｒ ６ｃ が、水素、置換または未置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換または未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選ばれ、その中、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシ、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ４アルキルオキシからなる群より選ばれる１、２または３つの置換基で置換されることを意味し； Ｘ １ が、ＮまたはＣＲ ａ からなる群より選ばれ、Ｘ ２ が、ＮまたはＣＲ ｂ からなる群より選ばれ、Ｘ ３ が、ＮまたはＣＲ ｃ からなる群より選ばれ、Ｘ ４ が、ＮまたはＣＲ ｄ からなる群より選ばれ、かつＸ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ とＸ ４ のうち、２つ以下のＮしか存在しない； Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ とＲ ｄ が、表すたびに、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、ハロＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルオキシからなる群より選ばれ；特に、Ｒ ａ が、水素であり；Ｒ ｂ が、－ＣＦ ３ 、メチル、シクロプロピル、イソプロピルまたは－Ｃｌからなる群より選ばれ；Ｒ ｃ が、－Ｃｌ、－ＣＦ ３ 、シアノまたはエチニルからなる群より選ばれ；Ｒ ｄ が、水素、－Ｃｌ、－Ｆからなる群より選ばれ； Ｘ ５ とＸ ６ の一方が、ＣＲ １ であり、他方が、ＮまたはＣＲ ｅ からなる群より選ばれ； Ｒ ｅ が、表すたびに、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、ハロＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルオキシからなる群より選ばれ；好ましくは、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｂｒ、水素、メトキシ、メチルからなる群より選ばれ； Ｒ １ が、 からなる群より選ばれ；あるいは、Ｒ １ とＲ ｅ が、それらに連結している炭素と一緒になって を形成し； その中、Ｒ １ａ が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシからなる群より選ばれ；Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ 、Ｒ １ｅ とＲ １ｄ が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選ばれ； Ｒ ２ 、Ｒ ３ とＲ ４ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または未置換のＣ１－Ｃ３アルキル、置換または未置換のＣ１－Ｃ３アルキルオキシ、置換または未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選ばれ、その中、前記置換とは、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ または－ＮＨ ２ からなる群より選ばれる１、２または３つの置換基で置換されることを意味する、 化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物または薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ ０ が であり、置換または未置換のインドリニル、置換または未置換のイソインドリニル、置換または未置換の１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、置換または未置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換または未置換の４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、置換または未置換の４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニルからなる群より選ばれ、その中、前記置換の置換基が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシ、フェニルまたはハロＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選ばれる、 請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物または薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ ０ が であり、置換または未置換のテトラヒドロピロール、置換または未置換のピペリジン、置換または未置換のモルホリン、置換または未置換のチオモルホリン、置換または未置換ピペラジン、置換または未置換のアゼパン、置換または未置換の１，４－オキザアゼパン、置換または未置換のアザスピロ［２．５］オクタン、置換または未置換のスピロ［インダン－１，４′－ピペリジン］－イル、置換または未置換の４，５－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４、７′－チエノ［２、３－ｃ］ピラン］－イル、置換または未置換の３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，４′－ピペリジン］－イルからなる群より選ばれ、その中、前記置換の置換基が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシ、フェニルまたはハロＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選ばれ； 好ましくは、以下の基からなる群より選ばれる： 請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物または薬学的に許容される塩。
  4. 式Ｉで示される化合物が、以下の式Ｉ－ａ１、式Ｉ－ａ２、式Ｉ－ｂ１、式Ｉ－ｂ２、式Ｉ－ｃ１、式Ｉ－ｃ２、式Ｉ－ｄで示される化合物からなる群より選ばれ： その中、Ｘ ５ とＸ ６ がＮまたはＣＲ ｅ であり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｒ ０ 、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ 、Ｒ １ｄ 、Ｒ １ｅ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ｅ の定義が対応する請求項と同じである、 請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物または薬学的に許容される塩。
  5. 式Ｉで示される化合物が、以下の式ＩＩで示される化合物からなる群より選ばれ： その中、Ｘ １ がＣまたはＮであり；ｍ、Ｒ ６ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、Ｒ ｄ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｘ ５ 、Ｘ ６ の定義が対応する請求項と同じであり； 好ましくは、式ＩＩで示される化合物が、以下の式ＩＩ－ａ１、式ＩＩ－ａ２、式ＩＩ－ｂ１、式ＩＩ－ｂ２、式ＩＩ－ｃ１、式ＩＩ－ｃ２、式ＩＩ－ｄで示される化合物からなる群より選ばれ： その中、Ｘ １ 、ｍ、Ｒ ６ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、Ｒ ｄ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｘ ５ 、Ｘ ６ 、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ 、Ｒ １ｄ 、Ｒ １ｅ の定義が対応する請求項と同じであり； 好ましくは、式ＩＩ－ａ１と式ＩＩ－ａ２で示される化合物が、以下の式ＩＩ－ａ１－１または式ＩＩ－ａ２－１で示される化合物からなる群より選ばれ： その中、 Ｒ １ａ が、水素、－ＣＮ、－ＯＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルオキシからなる群より選ばれ、好ましくは、－ＯＨであり； Ｒ １ｂ とＲ １ｃ が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群より選ばれ、好ましくは、水素であり； Ｒ ６ が、－ＣＨ ２ 、－Ｃ＝Ｏまたは－ＣＦ ２ であり； Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ とＲ ｄ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、ハロＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルオキシからなる群より選ばれ；好ましくは、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ とＲ ｄ が、それぞれ独立して、水素、塩素、フッ素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれ； Ｘ １ がＮまたはＣＨであり； Ｘ ５ とＸ ６ がＮまたはＣＲ ｅ であり、Ｒ ｅ が、表すたびに、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、ハロＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルオキシからなる群より選ばれ；好ましくは、Ｒ ｅ が、表すたびに、水素、フッ素、塩素、Ｂｒ、メトキシまたはメチルからなる群より選ばれ； Ｒ ２ 、Ｒ ３ とＲ ４ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または未置換のＣ１－Ｃ３アルキル、置換または未置換のＣ１－Ｃ３アルキルオキシ、置換または未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選ばれ、その中、前記置換とは、メチル、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ ２ または－ＮＨ ２ からなる群より選ばれる１、２または３つの置換基で置換されることを意味し； 好ましくは、式ＩＩ－ａ２－１で示される化合物が、以下の式ＩＩ－ａ２－１－Ａで示される化合物からなる群より選ばれ： Ｒ ｅ が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキルオキシからなる群より選ばれ、好ましくは、水素、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、より好ましくは、水素またはＦであり、特にＦであり； Ｒ ６ が、－ＣＨ ２ 、－Ｃ＝Ｏまたは－ＣＦ ２ であり； Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ とＲ ｄ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、ハロＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルオキシからなる群より選ばれ；好ましくは、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ とＲ ｄ が、それぞれ独立して、水素、塩素、フッ素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれ； Ｘ １ がＮまたはＣＨであり； Ｒ ２ 、Ｒ ３ とＲ ４ の定義が対応する請求項と同じである、 請求項１から４のいずれか記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物または薬学的に許容される塩。
  6. 式Ｉで示される化合物が、以下の化合物からなる群より選ばれる、請求項１から４のいずれか記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物または薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１から６のいずれか記載の化合物を製造する方法であって、以下の反応スキームによって達成され、 スキーム一： ＩＩＩ－ａ１またはＩＩＩ－ａ２をピナー反応によりピナー塩と変換した後、ＮＲ １ａ およびＮＲ １ｂ Ｒ １ｃ と反応させて、Ｉ－ａ１またはＩ－ａ２を製造し、 その中、各置換基の定義が対応する請求項と同じであり； スキーム二： ＩＩＩ－ａ１またはＩＩＩ－ａ２を、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの塩と反応させて、Ｉ－ａ１またはＩ－ａ２を得て、 その中、Ｒ １ａ がＯＨであり、Ｒ １ｂ がＨであり、Ｒ １ｃ がＨであり、残りの各置換基の定義が対応する請求項と同じであり； スキーム三： ＩＩＩ－ａ３もしくはＩＩＩ－ａ４を加水分解して酸とし、続いて当該酸を酸塩化物へと変換した後、グアニジンと縮合反応させることで、Ｉ－ｂ１もしくはＩ－ｂ２を製造し、 その中、各置換基の定義が対応する請求項と同じであり； スキーム四： Ｋｅｙ１とＳＭ－２ｅもしくはＳＭ－２ｆを酸アミド縮合反応により処理することで、Ｉ－ｃ１もしくはＩ－ｃ２を製造し、 その中、各置換基の定義が対応する請求項と同じであり； スキーム五： Ｋｅｙ１とＳＭ－３を酸アミド縮合反応により処理することで、Ｉ－ｄを製造し、 その中、各置換基の定義が対応する請求項と同じである、 方法。
  8. 請求項１から６のいずれか記載の化合物、その互変異性体、立体異性体、その重水素化物、及び薬学的に許容される塩から選択される１種以上と、必要に応じて薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
  9. Ｎａｖ１．８阻害剤の製造における、請求項１から６のいずれか記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物、または薬学的に許容される塩、または前記の医薬組成物の使用。
  10. Ｎａｖ１．８チャネル活性の異常発現に関連する疾患を予防及び／または治療する医薬品の製造における、請求項１から６のいずれか記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物、または薬学的に許容される塩、または前記の医薬組成物の使用であって、 好ましくは、Ｎａｖ１．８チャネル活性の異常発現に関連する疾患が、疼痛性疾患、掻痒症、急性または慢性掻痒、喘息、多発性硬化症、不整脈、心房細動、心不全、ブルガダ症候群、腎結石、てんかん、痙攣、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁を含む、 使用。

Description

本発明は、ナトリウムチャネル阻害剤の合成技術分野に関し、特に、Ｎａｖ１．８阻害剤、その製造方法、及びＮａｖ１．８チャネル活性の異常発現に関連する疾患の予防および／または治療用医薬品の製造におけるその使用に関する。 電圧作動性ナトリウムイオンチャネル（ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ、以下ＶＧＳＣまたはＮａｖと称する）は、ナトリウムイオンの選択的透過性膜輸送を媒介し、神経細胞などの興奮性細胞において、活動電位の開始、伝導、伝達に重要な役割を果たす（Ｃａｔｔｅｒａｌｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ２００５，５７（４）：３９７－４０９．）。Ｎａｖファミリーは９つのサブタイプ、すなわちＮａｖ１．１～Ｎａｖ１．９から構成され、Ｎａｖに作用することで、人体における多様な重要な生理的及び病理的過程を調節する（Ｂｌａｃｋら、Ｎｅｕｒｏｎ． ２０１３，８０（２）：２８０－９１；Ｃａｔｔｅｒａｌｌら、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２０１４，５４：３１７－３８；Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ． ２０１９，９９（２）：１０７９－１１５１．）。 Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３及びＮａｖ１．６は中枢及び末梢神経系の両方に発現している。Ｎａｖ１．４は主に骨格筋に、Ｎａｖ１．５は主に心筋細胞に発現している。一方、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ１．９は主に末梢神経系に発現している。これら９つのサブタイプは機能的に類似しているが、電位依存性及び動態的特性の特定の側面において差異を示している。 Ｎａｖの一つのサブタイプであるＮａｖ１．８は、主に脊髄後根神経節（ＤＲＧ）において痛覚信号を伝達する神経細胞に発現している。Ｎａｖ１．８チャネルは比較的高い活性化電位と不活性化電位を有しており、これにより、他のＮａｖチャネルサブタイプが機能しない不活性状態にある状況下でも、活動電位の立ち上がり相における主要な電流成分を形成する（Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０２１，２２（５）：２６３－２７４．）。 現在の研究により、Ｎａｖファミリーに属するＮａｖ１．８が多数の疾患の発症と密接に関連することが実証されている： １）Ｎａｖ１．８は疼痛発生に関与：Ｎａｖ１．８チャネルは不活性化が緩やかで再活性化が速いという特性により、膜電位の脱分極や神経細胞の高頻度放電を伴う疼痛などの生理的・病理的過程に参与する（Ａｌｓａｌｏｕｍら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０２０，１６（１２）：６８９－７０５．）。ヒト遺伝学的研究により、Ｎａｖ１．８遺伝子変異が小線維神経痛および紅斑性疼痛症を引き起こすことが確認されている（Ｆａｂｅｒら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２０１２，１０９（４７）：１９４４４－９；Ｋａｌｕｚａら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ． ２０１８，４７０（１２）：１７８７－１８０１．）。齧歯類動物では、Ｎａｖ１．８チャネル遺伝子のノックアウトまたはノックダウンにより多様な炎症性疼痛及び神経障害性疼痛が緩和され、一方、Ｎａｖ１．８阻害剤（例：Ａ－８０３４６７）の投与が疼痛反応を効果的に軽減することが示されている（Ｊａｒｖｉｓら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２００７，１０４（２０）：８５２０－５．）。糖尿病性神経痛マウスモデルにおいて、メチルグリオキサールは直接Ｎａｖ１．８チャネル機能を増強し、Ｎａｖ１．８チャネルの遺伝子ノックアウトまたはノックダウンによりメチルグリオキサール誘発性神経痛が効果的に緩和される（Ｂｉｅｒｈａｕｓら、Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０１２，１８（６）：９２６－３３．）。ＳＴＺ誘発糖尿病性神経痛ラットモデルでは、腹腔内または足底投与されたＮａｖ１．８阻害剤Ａ－８０３４６７が用量依存的に動物の疼痛行動反応を軽減した（Ｍｅｒｔら、Ｊ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｌａｂ Ａｎｉｍ Ｓｃｉ． ２０１２，５１（５）：５７９－８５．）。 ２）Ｎａｖ１．８は多発性硬化症の発症に関与：多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＭＳ）は、中枢神経系に原発する炎症性脱髄疾患であり、その正確な発症機序は未解明である。健常者の小脳プルキンエ線維ではＮａｖ１．８チャネルは発現しないが、多発性硬化症患者では小脳におけるＮａｖ１．８の発現が上方調節されており、その発現量は病態の進行に依存して増加する。さらに、Ｎａｖ１．８コード遺伝子の一塩基多型（ＳＮＰ）もＭＳの発症程度との関連が示されている（Ｃｒａｎｅｒら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００３，６２（９）：９６８－７５；Ｒｏｏｓｔａｅｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２０１６，８６（５）：４１０－７．）。小脳プルキンエ線維にＮａｖ１．８を強制発現させた遺伝子改変マウス（Ｌ７－１．８ＴＧ）は多発性硬化症様の行動表現型を示し、Ｎａｖ１．８選択的阻害剤ＰＦ－０１２４７３２４を投与することで、このＬ７－１．８ＴＧトランスジェニックマウスのＭＳ様行動が緩和された（Ｓｈｉｅｌｄｓら、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１２，７１（２）：１８６－９４；Ｓｈｉｅｌｄｓら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１５，１０（３）：ｅ０１１９０６７．）。 ３）Ｎａｖ１．８は変形性関節症の炎症発生に関与：変形性関節症は変性性関節疾患であり、軟骨摩耗と疼痛がその主要な特徴である。リン酸化されたｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）はＮａｖ１．８コード遺伝子のプロモーターに直接結合し、Ｎａｖ１．８タンパク質の転写を促進することで、Ｎａｖ１．８チャネルの発現レベルを上方調節する（Ｚｈｕら、Ｅｌｉｆｅ． ２０２０，９：ｅ５７６５６．）。 ４）Ｎａｖ１．８は心血管疾患の発症に関与：心血管系において、Ｎａｖ１．８チャネルはプルキンエ線維などの心臓神経に発現することが確認されている。一部の研究では、心筋細胞における発現も示唆されている（Ｖｅｒｋｅｒｋら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ． ２０１２，１１１（３）：３３３－４３．）。ヒト遺伝学的研究により、Ｎａｖ１．８遺伝子変異がブルガダ症候群と関連することが明らかとなった（Ｈｕら、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１４，６４（１）：６６－７９．）。Ｎａｖ１．８チャネルを抑制すると心臓リモデリングが改善されることから、不整脈、心房細動、心不全などの心血管疾患における潜在的な治療標的と考えられている（Ｄｙｂｋｏｖａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ． ２０１８，１１４（１３）：１７２８－１７３７．）。 ５）Ｎａｖ１．８は病的咳嗽の発症に関与：Ｎａｖ１．８チャネルは咳嗽関連の迷走神経叢に発現しており、病的咳嗽の過程でそのリン酸化レベルと発現量が上昇し、咳嗽反射への関与が示されている（Ｍｕｒｏｉら、Ｌｕｎｇ． ２０１４，１９２（１）：１５－２０．）。 ６）Ｎａｖ１．８は掻痒行動の発現に関与：哺乳類の痒覚感知において、リンパ球や肥満細胞などから放出されるヒスタミンなどの発痒物質はＮａｖ１．８チャネルを活性化する。Ｎａｖ１．８ノックアウトマウスでは、ヒスタミン及びエンドセリン誘発性の掻痒行動が有意に抑制される（Ｒｉｏｌ－Ｂｌａｎｃｏら、Ｎａｔｕｒｅ． ２０１４，５１０（７５０３）：１５７－６１．）。 ７）その他の関連疾患：さらに、ヒトＮａｖ１．８の先天性変異がてんかん、痙攣などの疾患を引き起こすことが報告されている（Ｋａｍｂｏｕｒｉｓら、Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１６，４（１）：２６－３５．）。 以上で述べたように、Ｎａｖ１．８が疼痛（小線維神経痛、紅斑性疼痛症、糖尿病性神経痛など）およびその他の関連疾患（多発性硬化症、変形性関節症、不整脈、心房細動、心不全、掻痒、てんかん、痙攣、病的咳嗽など）の治療において極めて高い関連性を示すことから、Ｎａｖ１．８チャネル阻害剤は、Ｎａｖ１．８チャネルの関与または機能異常に関連する疾患の治療、予防、または管理に有用であると考えられる。 現在、臨床研究段階にある特異的Ｎａｖ１．８標的阻害剤には、ＶＸ－５４８（臨床第ＩＩＩ相）、ＨＲＳ－４８００（臨床第ＩＩ相）、ＶＸ－１５０（臨床第Ｉ相）、ＪＭＫＸ－０００６２３（臨床第Ｉ相）が含まれるが、現時点では上市された製品は存在しない。したがって、新規Ｎａｖ１．８阻害剤の開発は、Ｎａｖ１．８発現調節異常関連疾患の治療に対して、極めて重要な科学的価値と臨床的意義を有する。 本発明の目的の一は、Ｎａｖ１．８選択的阻害活性を有する、式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物、または薬学的に許容される塩を提供することにある。 本発明の目的の二は、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供することにある。 本発明の目的の三は、式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することにある。 本発明の目的の四は、Ｎａｖ１．８阻害剤の製造における、式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物、または薬学的に許容される塩、若しくは上記の医薬組成物の使用を提供することにある。 本発明の目的の五は、Ｎａｖ１．８チャネル活性の異常発現に関連する疾患を予防及び／または治療する医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物、または薬学的に許容される塩、若しくは上記の医薬組成物の使用を提供することにある。 一態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、その重水素化物または薬学的に許容される塩を提供する。 ここで、Ｒ０が、 からなる群より選ばれ、環Ａが、置換または未置換のＣ６－Ｃ１０アリール、置換または未置換の５－１０員ヘテロアリールからなる群より選ばれ、その中、前記置換とは、以下からなる群より選ばれる１、２、３または４つの置換基で置換されることを意味し：ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、ハロＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ２－Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルオキシ； ｎ１が、０、１、２、３または４からなる群より選ばれ；ｎ２が、０または１からなる群より選ばれ；ｍが、０、１、２、３または４からなる群より選ばれ； Ｒ５が、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ５ａＲ５ｂまたはＮＲ５ｃからなる群より選ばれ、その中、前記Ｒ５ａとＲ５ｂが、それぞれ独立して、水素、ハロゲンからなる群より選ばれ；前記Ｒ５ｃが、水素、置換または未置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換または未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選ばれ、その中、前記置換とは、以下からなる群より選ばれる１、２または３つの置換基で置換されることを意味し：ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシ、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ４アルキルオキシ； Ｒ６が、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ６ａＲ６ｂまたはＮＲ６ｃからなる群より選ばれ、その中、前記Ｒ６ａとＲ６ｂが、それぞれ独立して、水素、ハロゲンからなる群より選ばれ；あるいは、ＣＲ６ａＲ６ｂが、一緒になって置換または未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換または未置換の３－８員ヘテロシクリル（アザスピロ環の一つの環として、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが共に連結しているＣ原子をスピロ原子とする）、［置換ま