JP-2026514814-A - ピロロピラジン化合物、その調製物及びその治療的使用

Abstract

ＥＲＫ５を阻害し得る化合物が提供される。癌等の状態を治療又は予防するための使用を含む、医薬組成物及びその医学的使用も提供される。

Inventors

• フランク・スロウィンスキー
• ジドング・ジャーン
• アメリー・ドゥメルグ

Assignees

• サノフイ

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20240418

Priority Date

20230419

Claims (15)

1. 式（Ｉ）である化合物であって、 式中、 Ｒ １ が、－（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキル、－（Ｃ ３ －Ｃ ７ ）シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ １ が、Ｒ Ａ の１つ以上の出現で任意選択的に置換され、 各Ｒ Ａ が、独立して、ハロ、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ ２ 、＝Ｎ－ＯＨ、－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル、及び－（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）シクロアルキルから選択され、－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキルの各出現が、ハロ及び－ＯＨから独立して選択される１つ以上の基によって任意選択的に置換され、 Ｌ １ が、直接結合、－Ｏ－、及び－ＮＨ－から選択され、 Ｒ ２ が、－（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）シクロアルキル及び－（Ｃ ６ －Ｃ １０ ）アリールから選択され、Ｒ ２ が、Ｒ Ｂ の１つ、２つ、又は３つの出現で任意選択的に置換され、 各Ｒ Ｂ が、独立して、ハロ、－ＮＨ ２ 、－ＳＦ ５ 、－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル、及び－Ｏ（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）シクロアルキルから選択され、－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル及び－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキルの各出現が、ハロ及び－ＯＨから独立して選択される１つ以上の基によって任意選択的に置換され、 Ｒ ３ が、－Ｈ、（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル（例えば、－ＣＨ ３ ）、及び－ＯＨから選択され、 Ｙが、ＣＨ又はＮであり、 ｎが、０又は１である、 化合物、又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ １ が、 から選択され、式中、Ｒ １ が、請求項１に定義されるようにＲ Ａ の１つ又は２つの出現によって任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
3. 各Ｒ Ａ が、独立して、－Ｆ、－ＯＨ、メチル、－ＯＣＨ ３ 、及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
4. 前記化合物が、式（Ｉ－Ｇ）の化合物であって、 式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｌ １ 及びｎが、請求項１～３のいずれか一項に定義される通りである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
5. 式（ＩＩ）である化合物であって、 式中、 Ｒ １ が、－（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキル、－（Ｃ ３ －Ｃ ７ ）シクロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ １ が、Ｒ Ａ の１つ以上の出現で任意選択的に置換され、 各Ｒ Ａ が、独立して、ハロ（例えば、－Ｆ）、－ＯＨ、－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル、及び－（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）シクロアルキルから選択され、 Ｒ ２ が、－（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）シクロアルキル及び－（Ｃ ６ －Ｃ １０ ）アリールから選択され、Ｒ ２ が、Ｒ Ｂ の１つ又は２つの出現で任意選択的に置換され、 各Ｒ Ｂ が、独立して、ハロ、－ＮＨ ２ 、－ＳＦ ５ 、－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル、及び－Ｏ（Ｃ ３ －Ｃ ６ ）シクロアルキルから選択され、－（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキル及び－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ３ ）アルキルの各出現が、ハロ及び－ＯＨから独立して選択される１つ以上の基によって置換され、 ｎが、０又は１である、 化合物、又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ ２ が、Ｒ Ｂ の１つ又は２つの出現で置換された－（Ｃ ６ －Ｃ １０ ）アリールであり、各Ｒ Ｂ が、独立して、ハロ（例えば、－Ｆ）、－ＮＨ ２ 、－ＳＦ ５ 、－ＯＣＦ ３ 、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ ３ ） ２ 、及び－ＣＦ ２ ＣＦ ３ から選択される、請求項５に記載の化合物。
7. 式（ＩＩＩ－Ａ）である化合物であって、 式中、Ｒ １ 、Ｌ １ 、及びｎが、請求項１～３のいずれか一項に定義される通りであり、 Ｒ Ｂ１ が、－Ｈであるか、又は－ＮＨ ２ 、及び－Ｆからなる群から選択されるかのいずれかであり、 Ｒ Ｂ２ が、－ＯＣＦ ３ 、－ＳＦ ５ 、－ＣＦ ２ ＣＦ ３ 、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ ３ ） ２ 、及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から選択される、 化合物、又はその薬学的に許容される塩。
8. 式（ＩＶ－Ａ）又は式（Ｖ－Ａ）である化合物であって、 式中、Ｒ １ 、Ｌ １ 、及びｎが、請求項１～３のいずれか一項に定義される通りである、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
9. 式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）である化合物であって、 式中、Ｒ １ が、請求項１～３のいずれか一項に定義される通りである、 化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
10. －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［４－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［４－（２－テトラヒドロフラン－３－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［４－［２－（３－メトキシプロピル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－［２－（３－メトキシプロピル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－（２－シクロヘキシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－（２－シクロヘキシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－［２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－［２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－（２－テトラヒドロフラン－３－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］－［４－（ペンタフルオロ－λ ６ －スルファニル）フェニル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（ペンタフルオロ－λ ６ －スルファニル）フェニル］－［４－［２－（１－メチル－４－ピペリジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－（ペンタフルオロ－λ ６ －スルファニル）フェニル］－［４－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（ペンタフルオロ－λ ６ －スルファニル）フェニル］－［４－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（ペンタフルオロ－λ ６ －スルファニル）フェニル］－［４－［２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－［２－（１－シクロプロピル－４－ピペリジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］－［４－（ペンタフルオロ－λ ６ －スルファニル）フェニル］メタノン、 －［４－（シクロプロポキシ）フェニル］－［４－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）フェニル］－［４－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］メタノン、 －シクロヘキシル－［４－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［３－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ピロリジン－１－イル］メタノン、 －［３－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ピロリジン－１－イル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［２－フルオロ－４－（ペンタフルオロ－λ ６ －スルファニル）フェニル］－［４－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－［２－（オキセタン－３－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－［２－［テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －トランス－［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－［２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［４－［２－［［テトラヒドロフラン－３－イル］アミノ］－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－［２－［［テトラヒドロフラン－３－イル］アミノ］－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－［２－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－［２－（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 －［４－（２－モルホリノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［４－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン、 －［４－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－１－ピペリジル］－［４－［２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（ペンタフルオロ－λ ６ －スルファニル）フェニル］－［３－（２－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）ピロリジン－１－イル］メタノン、 －［２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－［４－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル］－１－ピペリジル］メタノン、 からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む、医薬組成物。
12. 療法に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 癌の治療又は予防に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の医薬組成物。
14. 前記癌が、ＭＡＰＫ７発現の増加及び／又はＥＲＫ５活性の増加を特徴とする、請求項１３に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
15. 前記癌が、白血病、乳癌、多発性骨髄腫、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、腎細胞癌、中皮腫、腺癌、神経芽細胞腫、黒色腫、及び肝細胞癌から選択される、請求項１３又は１４に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。

Description

ＥＲＫ５を阻害し得る化合物が提供される。癌等の状態を治療又は予防するための使用を含む、医薬組成物及びそれの医学的使用も提供される。 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードは、細胞表面から核にシグナルを伝達する高度に保存された細胞経路である。この経路は、細胞増殖、分化及び遊走において重要な役割を果たしており、癌の発生に関与することが周知である。経路中のタンパク質には、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）タンパク質が含まれ、これらの中で、ＥＲＫ５（ＭＡＰＫ７遺伝子から発現される）は、細胞増殖、並びに上皮発生及び神経分化において重要な役割を果たす（例えば、Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２００６）７（８）：７８２－７８６を参照されたい）。ＥＲＫ５は、転写活性化ドメイン（ＴＡＤ）、並びに核局在化シグナル、及び２つのプロリンリッチ領域を含む大きなＣ末端ドメインを有するＥＲＫタンパク質の中で特有である（例えば、Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ．（２０２０）１９：１９９７－２００７を参照されたい）。ＴＡＤの自己リン酸化は、転写活性化に必要である（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．（２００７）２８２（４９）：３５４４９－３５４５６を参照されたい）。 ＥＲＫ５は、例えばとりわけＭＥＦ２Ｃ、ｃＭＹＣ、ＳＧＫ１、ＲＳＫ、ＦＯＳ及びＦＲＡ１の直接的又は間接的なリン酸化を介して、細胞増殖及び細胞周期進行の制御において重要な役割を果たす（例えば、Ｐａｕｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．（２０２１）２２：７５９４－７６１４；Ｔｅｒａｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｅｌｌｓ（２００３）８（３）：２６３－２７３を参照されたい）。多くの生物学的経路におけるＥＲＫ５の関与は、その活性が、腫瘍血管新生、転移、炎症、持続的増殖及び成長抑制の回避を含む癌進行の多くの局面に関連することを意味する。したがって、それは、広範囲の条件下で疾患病理及び治療を調節するための魅力的な標的を提示する。以前の研究では、ＥＲＫ５阻害又は下方制御は、とりわけ、マウス白血病細胞における腫瘍形成を阻止し、慢性骨髄性白血病細胞の増殖を低下させ、乳癌及び多発性骨髄腫細胞の増殖を阻害し、結腸癌細胞増殖を抑制し、腎細胞癌、中皮腫、腺癌、神経芽細胞腫及び肝細胞癌細胞増殖又は生存に影響を及ぼす必要があることが示されている（例えば、Ｓｔｅｃｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．（２０１９）２０：１４２６－１４４６を参照されたい）。 したがって、ＥＲＫ５阻害は、広範な癌に対処するための有望なアプローチを表す。いくつかのＥＲＫ５阻害剤が開発されており、いくつかは臨床レビュー中である。例えば、国際公開第２０１９／１７０５４３号パンフレット（Ｂａｙｅｒ ＡＧ ａｎｄ Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）は、μＭ～ｎＭの濃度範囲でＥＲＫ５阻害剤として活性であると言われる化合物を開示している。 ここで、本開示の特定の実施形態を、説明及び実施例を参照して説明するが、そのような実施形態は、例としてのみであり、本開示の原理の適用を表すことができる多くの可能な特定の実施形態の少数ではあるが単なる例示であることを理解されたい。様々な変更及び改変が、本開示の利益を考慮して当業者に明らかであり、添付の特許請求の範囲で更に定義される本開示の趣旨及び範囲内であるとみなされる。 定義 別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明されるものと同様の又は均等なあらゆる方法及び材料を本開示の実施又は試験で使用し得るが、本明細書では例示的な方法、装置及び材料が説明される。本明細書で言及される全ての技術刊行物及び特許刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 本開示の実施は、特に明記しない限り、当業者の技術の範囲内にある化学合成、組織培養、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、組換えＤＮＡ等の従来の技術を使用する。例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｊｏｓｅｐｈ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（４ｔｈ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ ２０１２）；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．（２００７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＰＣＲ １：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ ａｔ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）；ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ ｅｄｓ．（１９９９）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ；Ｆｒｅｓｈｎｅｙ（２００５）Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｇａｉｔ ｅｄ．（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；米国特許第４，６８３，１９５号明細書；Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ．（１９８４）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；Ａｎｄｅｒｓｏｎ（１９９９）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ．（１９８４）Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ（１９８６））；Ｐｅｒｂａｌ（１９８４）Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｃａｌｏｓ ｅｄｓ．（１９８７）Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍａｋｒｉｄｅｓ ｅｄ．（２００３）Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ；Ｍａｙｅｒ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ ｅｄｓ．（１９８７）Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）；Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ（１９９６）Ｗｅｉｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｅｍｂｒｙｏ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（２００２））；Ｓｏｈａｉｌ（ｅｄ．）（２００４）Ｇｅｎｅ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｂｙ ＲＮＡ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ：Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）を参照されたい。 全ての数値指定（例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、分子量等、範囲を含む）は、適切な場合、例えば０．１又は１．０の増分で（＋）又は（－）に変動する近似値である。必ずしも明示的に述べられているわけではないが、全ての数値指定の前に、従来の変動性レベルを示すために使用される「約」という用語があることを理解されたい。例えば、「約」所与の値である数値指定は、前記値の±１０％変動し得、代わりに、この変動は、この値の±５％、±２％又は±１％であり得る。必ずしも明示的に述べられているわけではないが、本明細書で説明されている試薬は、単に例示的なものであり、その均等物が当技術分野で公知であることも理解されたい。 本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「この（ｔｈｅ）」という単数形は、別途文脈が明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「細胞」という用語は、複数の細胞（これらの混合物を含む）を含む。別途特記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「又は」という用語は、包括的であると理解される。「含む」という用語は、本明細書では、「含むが、限定されない」という語句を意味するために使用され、この語句と互換的に使用される。 本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、組成物及び方法が他の要素を除外することなく列挙された要素を含むことを意味することを意図している。「から本質的になる」は、組成物及び方法を定義するために使用される場合、記載された目的にとって本質的に重要なあらゆる他の要素を除外することを意味するものとする。そのため、本明細書で定義されている要素から本質的になる組成物は、単離及び精製方法並びに薬学的に許容される担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、保存料等からの微量夾雑物を排除しないであろう。「からなる」は、他の成分の、微量元素を超える他の成分並びに本開示の組成物を投与するための実質的な方法ステップ又は組成物を製造するか又は意図された結果を達成するためのプロセスステップの排除を意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本開示の範囲内である。本明細書における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語の使用は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」に置き換えられる対応する記述を包含し、開示することを意図している。 「対象」、「個体」、又は「患者」は、本明細書では互換的に使用されており、哺乳動物等の脊椎動物を指す。哺乳動物には、げっ歯類、家畜、スポーツ動物、ペット及び霊長類、例えば、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ及びヒトが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。 「投与すること」は、本明細書では、薬剤を対象の体と接触させる（例えば、内側にある）様式で、薬剤又は薬剤を含有する組成物を対象に提供する手段として定義される。そのような投与は、経口、経皮（例えば、膣、直腸、又は口腔粘膜によって）、注射（例えば、皮下、静脈内、非経口、腹腔内又は中枢神経系内）、又は吸入（例えば、経口又は経鼻）を含むがこれらに限定されない任意の経路によるものであり得る。投与はまた、例えば皮膚への局所投与によって、対象の体の表面の一部に物質又は組成物を提供することを含み得る。医薬製剤は、当然のことながら、各投与経路に適した形態で投与される。 疾患を「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は疾患の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」としては、下記が挙げられる：（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に罹りやすい可能性があるが疾患の症状をまだ経験していないか若しくは発現していない患者において疾患の臨床症状を発症させないこと；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患若しくはその臨床症状の