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JP-2026514816-A - 脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）送達系および製剤

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Abstract

本開示は、組成物、ナノ粒子（脂質ナノ粒子など）、および／または脂質ナノ粒子組成物、ならびにそれらを使用する方法を記載する。別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている化合物を含む脂質、カチオン性脂質、リン脂質、ＰＥＧ含有脂質、およびステロールを含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）組成物を提供する。本開示の別の態様は、本明細書に記載されているＬＮＰ組成物を含む医薬組成物を提供する。本開示の別の態様は、標的細胞にポリヌクレオチドを送達するための方法であって、本明細書に記載されている化合物のいずれか１つを含むＧａｌＮＡｃベースの脂質と、１種または複数のポリヌクレオチドとを含む少なくとも１種の脂質ナノ粒子を標的細胞に導入するステップを含む、方法を提供する。

Inventors

  • ライ， リー
  • グルージ， チャリタ
  • ハティート， マリン

Assignees

  • プライム メディシン， インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230419

Claims (20)

  1. 式Ｉの化合物： （式中、 Ｘ １ はそれぞれ、独立して、－（ＣＨ ２ ） ｒ －、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｓ －、－（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ｓ －、－（（ＣＨ ２ ） ｍ －Ｃ（Ｏ）ＮＨ）－または－（Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ｍ ）－であり、 下付き文字「ｍ」はそれぞれ、独立して、１～５であり、 下付き文字「ｏ」はそれぞれ、独立して、１～５であり、 下付き文字「ｒ」はそれぞれ、独立して、１～１０であり、 下付き文字「ｓ」はそれぞれ、独立して、１～５であり、 Ｇ １ はそれぞれ、独立して、置換または非置換Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレンであり、 Ｒ ａ はそれぞれ、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、 Ｌ １ は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ－Ｓ－または であり、 下付き文字「ｐ」は、独立して、１～５であり、 Ｌ ２ は、－Ｏ－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ －、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ －Ｏ－または－（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ －であり、 下付き文字「ｎ」はそれぞれ、独立して、１～２００であり、 下付き文字「ｑ １ 」は、独立して、０～５であり、 下付き文字「ｑ ２ 」は、独立して、０～５であり、 Ｌ ３ は、存在しない、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、 下付き文字「ｑ ３ 」は、独立して、０～５であり、 Ｒはそれぞれ、独立して、置換または非置換Ｃ １２ ～Ｃ ２０ アルキルであり、 「 」は、Ｒ立体配置またはＳ立体配置を示す）。
  2. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉ－ａの化合物： である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉ－ｂの化合物： である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉ－ｃの化合物： である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｌ １ が、－ＮＨＣ（Ｏ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｌ １ が、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｌ １ が、－Ｓ－Ｓ－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌ １ が、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｘ １ がそれぞれ、－（（ＣＨ ２ ） ｍ －Ｃ（Ｏ）ＮＨ）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｘ １ がそれぞれ、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｓ である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｘ １ がそれぞれ、－（ＣＨ ２ ） ｒ －であり、下付き文字「ｒ」がそれぞれ、５である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 下付き文字「ｏ」がそれぞれ１である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｌ ２ が、－Ｏ－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ －である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｌ ２ が、－（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ －である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 下付き文字「ｎ」がそれぞれ、１００～２００である、請求項１３または１４に記載の化合物。
  16. Ｌ ３ が存在しない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｌ ３ が存在し、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒがそれぞれ、独立して、非置換Ｃ １４ ～Ｃ １８ アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉ－ｃ－１～Ｉ－ｃ－４の化合物のいずれか１つ： である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 式Ｉ－ｃ－５、Ｉ－ｃ－６、Ｉ－ｃ－７およびＩ－ｃ－８からなる群から選択される化合物： （式中、 Ｘ １ はそれぞれ、独立して、－（ＣＨ ２ ） ｒ －、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｓ －、－（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ｓ －、－（（ＣＨ ２ ） ｍ －Ｃ（Ｏ）ＮＨ）－または－（Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ ２ ） ｍ ）－であり、 下付き文字「ｍ」はそれぞれ、独立して、１～５であり、 下付き文字「ｓ」はそれぞれ、独立して、１～５であり、 下付き文字「ｏ」はそれぞれ、独立して、１～５であり、 下付き文字「ｒ」はそれぞれ、独立して、１～１０であり、 下付き文字「ｐ」はそれぞれ、独立して、１～５であり、 下付き文字「ｎ」はそれぞれ、独立して、１～２００であり、 下付き文字「ｑ １ 」はそれぞれ、独立して、０～５であり、 下付き文字「ｑ ２ 」はそれぞれ、独立して、０～５であり、 Ｌ ３ はそれぞれ、独立して、存在しない、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、 Ｒはそれぞれ、独立して、置換または非置換Ｃ １２ ～Ｃ ２０ アルキルである）。

Description

関連出願への相互参照 本出願は、２０２３年４月１９日に出願された米国仮出願第６３／４９７，０５９号および２０２３年９月２９日に出願された米国仮出願第６３／５８６，４５６号の優先権および利益を主張するものであり、これらの各々の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。 配列表 本出願は、要求されているｘｍｌフォーマットでの配列表ＸＭＬを含み、その全体が参照により組み込まれている。電子出願されたこの配列表ＸＭＬファイルは、連邦規則集３７編規則１．８３２～１．８３４の要件に準拠した記号およびフォーマットを使用して本特許出願に開示されている、ヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列の情報を含んでいる。 本明細書と共に出願された配列表ＸＭＬは、規則１．８３４（ｂ）（１）によって要求されている電子コピーとしての働きをする。 配列表ＸＭＬは、以下の通りに特定される：２０２４年４月１２日、午後５：４５に作成された「２７２０５９－５４５５１６＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」（サイズは４，５６２バイト）。 発明の分野 本開示は、構築物およびポリヌクレオチドを送達するための、化合物、組成物、脂質ナノ粒子ならびに方法を記載する。 背景 肝臓に核酸を送達するための脂質ナノ粒子システムにおいて、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）に結合するＧａｌＮＡｃベースのリガンドが、最近、開発された。ＧａｌＮＡｃ－ＬＮＰシステムによって達成される編集作業は、核酸送達の方法を切り開き、潜在的な遺伝子治療剤送達系としてさらに発展を遂げている。広範囲にわたる構造活性相関（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）（ＳＡＲ）研究により、様々なリンカーがＧａｌＮＡｃベースの脂質およびその送達行為に影響を及ぼすことが報告された。したがって、ＬＮＰ組成物に組み込むことができるＧａｌＮＡｃベースの脂質を開発することが必要とされている。 図１は、本明細書に開示されている化合物のインデル％活性を示す。 図２は、本明細書に開示されている化合物に関する、用量応答研究におけるプライム編集％を示す。 詳細な説明 式Ｉ～式ＩＶの化合物が本明細書において提供される。本明細書において提供される組成物、脂質ナノ粒子および医薬組成物は、本明細書において記載されている化合物を含むことができる。前記組成物および脂質ナノ粒子を送達する方法もまた、本明細書において提供される。 以下の記載および実施例は、本開示の実施形態を詳細に例示する。本開示は、本明細書に記載されている特定の実施形態に限定されず、したがって、様々になり得ることが理解されるべきである。当業者は、本開示の多数の変形形態および変更があり、これらは本発明の範囲に包含されることを認識する。本開示の様々な特徴が、単一の実施形態の文脈において記載され得るが、それらの特徴はまた、個別に、または任意の好適な組合せで提供され得る。反対に、本開示は、明確にするため、個別の実施形態の文脈において、本明細書に記載され得るが、本開示は、単一の実施形態でも実行され得る。 本明細書で使用される場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。 Ｉ． 定義 本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものでない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に文脈が明白に示さない限り、複数形も同様に含むことが意図されている。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含む（ｗｉｔｈ）」またはそれらの変化形が本明細書において使用される限り、それらは、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。 別段の指定がない限り、語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」は、包括的であるかまたはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外するものではない。 「一部の実施形態」、「実施形態」、「一実施形態」または「他の実施形態」と言及する場合、これらの実施形態に関連して記載されている具体的な特性または特徴が、本開示の少なくとも１つまたは複数の実施形態に含まれるが、本開示のすべての実施形態に必ずしも含まれるわけではないことを意味する。 用語「約」または「ほぼ」は、当業者によって決定された特定の値に関して許容される誤差の範囲内であって、その値が測定または決定された方法、例えば、その測定システムの限界に一部依存する誤差の範囲内にあることを意味する。例えば、「約」は、当技術では、実作業あたり、標準偏差１の範囲内であることを意味することができる。代替的に、「約」は、所与の値の最大で２０％、最大で１０％、最大で５％または最大で１％の範囲を意味することができる。代替的に、特に生物系またはプロセスに関すると、この用語は、ある値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。具体的な値が本出願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に明記しない限り、用語「約」は、この具体的な値に関して許容される誤差の範囲内であることを意味することが前提とされるべきである。 用語「の間」は、ある範囲の最初の数と最後の数を含む、数の範囲を意味する。 用語「実質的に」とは、本明細書で使用される場合、所与の値の１００％に近い値を指すことができる。一部の実施形態では、この用語は、総量の少なくとも約７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％または９９．９９％であってもよい量を指すことができる。一部の実施形態では、この用語は、総量の約１００％であってもよい量を指すことができる。 本開示の目的の場合、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の元素周期表、ＣＡＳバージョンに従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、"Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および"March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley and Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている。 本明細書に記載されている通り、本開示の化合物は、必要に応じて、一般に上に例示されているか、または本開示の具体的なクラス、部分クラスおよび種類によって例示されるなどの、１つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。 本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、－ＯＨ部分を指す。 本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、例えば、１～２４個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ２４アルキル）、１～２０個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、１～１８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１８アルキル）、１～１６個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１６アルキル）、１～１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、１～８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、１～６個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ６アルキル）を有する、飽和または不飽和（例えば、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含有する）な、炭素原子と水素原子とだけからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、単結合によって分子の残りに結合しており、例えば、メチル、エチル、ｎプロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎブチル、ｎペンチル、１，１ジメチルエチル（ｔブチル）、３メチルヘキシル、２メチルヘキシル、エテニル、プロパ１エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。一部の実施形態では、アルキル基は、置換されている。 「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、例えば、１～２４個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ２４アルキニレン）、１～２０個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ２０アルキニレン）、１～１８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１８アルキニレン）、１～１６個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１６アルキニレン）、１～１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２アルキニレン）、１～８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ８アルキニレン）、１～６個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ６アルキニレン）、２～４個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ４アルキレン）または１～２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ２アルキレン）を有する、飽和または不飽和（例えば、１つまたは複数の二重結合（アルケニレン）および／または三重結合（アルキニレン）を含有する）な、炭素と水素とだけからなる、分子の残りをラジカル基に連結させる、二価の直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレン、プロピニレン、ｎ－ブチニレンなどが含まれる。アルキレンは、単結合または二重結合を介して分子の残りに、かつ単結合または二重結合を介してラジカル基に結合している。分子の残りへのおよびラジカル基へのアルキレンの結合点は、この鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介することができる。一部の実施形態では、アルキレンは、置換されている。 本明細書で使用される場合、「カルボニル」とは、－Ｃ（Ｏ）－を指す。 本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、縮合環系または架橋環系を含んでもよく、３～１５個の炭素原子、３～１０個の炭素原子などを有する、炭素原子と水素原子とだけからなる、安定な、非芳香族単環式炭化水素ラジカルまたは多環式炭化水素ラジカルであって、飽和または不飽和で、単結合によって分子の残りに結合している、上記のラジカルを指す。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。 本明細書で使用される場合、「オキソ」とは、＝Ｏを指す。 本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が前に付くか否かに関わらず、所与の構造において、水素原子が指定された置換基のラジカルにより置き換えられていることを一般に指す。具体的な置換基は、上の定義において、ならびに下の化合物およびその例の説明において記載されている。特に示さない限り、必要に応じて置換されている基は、この基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造中の１つより多い位置が、指定した基から選択される１つより多い置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であっても、または異なっていてもどちらでもよい。当業者は、本開示によって想起される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せであることを認識している。一部の実施形態では、「置換されている」基（例えば、アルキルまたはアルキレン）は、少なくとも１個の水素原子が、以下に限定されないが：Ｆ、ＣＩ