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JP-2026514828-A - ＧＬＰ－１Ｒ拮抗作用による消化管手術後の栄養改善

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Abstract

アベキシチド療法によって、消化管手術を受けた個人を含む被験者の栄養を改善する方法が開示される。アベキシチドは、液状医薬製剤の一部として皮下または静脈内に投与され得る。アベキシチド療法は、被験者の体重および／または栄養摂取量／栄養状態を改善し得る。 【選択図】図１

Inventors

  • クレイグ，コリーン エム．
  • マクラフリン，トレーシー

Assignees

  • ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー
  • アミリックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240422
Priority Date
20230421

Claims (20)

  1. 被験者の栄養を改善する方法であって、アベキシチドを含む医薬製剤を前記被験者に投与することを含み、前記被験者が少なくとも１つの消化管手術を受けた、方法。
  2. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者の栄養と比較して、前記被験者の栄養を改善する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者における栄養摂取量と比較して、前記被験者における栄養摂取量を増加させる、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者の食欲と比較して、前記被験者の食欲を増加させる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者における食物耐性と比較して、前記被験者における食物耐性を増加させる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者における食物嫌悪および／または嫌悪と比較して、前記被験者における食物嫌悪および／または味覚嫌悪を軽減する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者における食物不耐性と比較して、前記被験者における食物不耐性を軽減する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者の摂食回避と比較して、前記被験者の摂食回避を減少させる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者におけるカロリー摂取量と比較して、前記被験者におけるカロリー摂取量を増加させる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者の摂食行動と比較して、前記被験者の摂食行動を増加させる、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者の摂食恐怖と比較して、前記被験者の摂食恐怖を減少させる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の摂食に関する心配と比較して、前記被験者の摂食に関する心配を減少させる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与前の前記被験者における１つ以上１つ以上の消化管症状と比較して、前記被験者における前記１つ以上の消化管症状を減少させる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記被験者が、前記医薬製剤の投与後に体重の増加または体重減少率の低下を経験する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記被験者が、前記医薬製剤の投与後に食事制限の緩和を経験する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記医薬製剤の投与が、前記医薬製剤の投与後の低血糖イベントの発生率を低下させる、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記医薬製剤の投与前に、前記被験者が、基準集団レベルと比較して、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）のレベルが上昇している、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記被験者が、少なくとも１つの胃手術の前に、胃癌、食道癌、胃食道逆流症、胃癌のリスク増加、または食道癌のリスク増加のうちの１つ以上と診断されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記少なくとも１つの胃手術が、胃切除術、食道切除術、またはニッセン噴門形成術である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記少なくとも１つの胃手術が、少なくとも１つの肥満手術である、請求項１８に記載の方法。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月２１日に出願された米国仮出願第６３／４９７，５０２号に対する優先権を主張するものである。前述の仮出願の開示全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。 消化管（ＧＩ）手術（胃切除術、食道切除術、その他）を、上部ＧＩ管の悪性腫瘍の治療または予防のために受ける患者は、一般的に術後早期に望ましくない体重減少を経験する。これは胃全摘出術患者の１５％超、および食道切除術患者の３５％超に影響を及ぼす。体重減少および／または低体格指数（ＢＭＩ）は、化学療法に対するより不良な反応、再発、および生存率の低下と関連する。したがって、癌患者の上部ＧＩ手術後の体重減少を防止することは極めて重要である。低ＢＭＩもまた、非癌患者における死亡率の増加と関連するため、低体重者における栄養改善の利点は非癌患者にも及ぶ可能性がある。 胃全摘出術または食道切除術を受けた癌患者における摂食行動の改善を目的としたアベキシチドの（本開示による）第２相７日間臨床評価試験（試験Ａ）のデザインの概略図である。実施された臨床評価は、ビュッフェテスト、ＭＭＴＴ、および調査（ＶＡＳ、ＳＨＳ、ＣＮＡＱ、ＧＳＲＳ、ＨＦＳ－ＩＩ、ＳＦ－３６）であった。１０日間の外来患者評価は、Ｄｅｘｃｏｍ ｐｒｏ盲検化ＣＧＭおよびＣｈｒｏｎｏｍｅｔｅｒであった。胃全摘出術または食道切除術を受けた癌患者における栄養状態の改善および望ましくない体重減少の防止を目的としたアベキシチドの（本開示による）第２相２８日間臨床評価試験（試験Ｂ）のデザインの概略図である。実施された臨床評価は、身体測定値、ＢＩＡ、ＤＥＸＡ、またはＣＴによる体組成、ＶＡＳおよびＣＮＡＱを用いたビュッフェテスト、ＥＨＳＳを用いたＭＭＴ、ならびに調査（ＳＨＳ、ＧＳＲＳ、ＨＦＳ－ＩＩ、ＳＦ－３６）であった。１０日間の外来患者評価は、Ｄｅｘｃｏｍ ｐｒｏ盲検化ＣＧＭおよびＣｈｒｏｎｏｍｅｔｅｒであった。ルーワイ胃バイパス術（ＲＹＧＢ）、スリーブ状胃切除術（ＶＳＧ）、食道切除術、胃切除術、およびニッセン噴門形成術を含む消化管手術後の重度低血糖を伴う患者におけるアベキシチド療法の（本開示による）第２相２８日間臨床評価試験（試験Ｃ）のデザインの概略図である。患者は、アベキシチドを９０ｍｇ、ＱＤで２週間、続いて４５ｍｇ、ＢＩＤで２週間、または４５ｍｇ、ＢＩＤで２週間、続いて９０ｍｇ、ＱＤで２週間投与された。各試験アームには８人の患者がいた。ベースライン、第１期終了時、および第２期終了時の評価は、身体測定値（体重、身長、ＢＭＩ）＊、調査（ＳＨＳ＊、ＧＳＲＳ＊、ＨＦＳ－ＩＩ＊、ＳＦ－３６、ＥＱ－５Ｄ）、および検査であった。＊評価は、胃切除術後または食道切除術後の患者にのみ関連する。ＲＹＧＢ、ＶＳＧ、食道切除術、胃切除術、およびニッセン噴門形成術を含む消化管手術後の重度低血糖を伴う患者におけるアベキシチド療法の（本開示による）第２相２８日間臨床評価試験（試験Ｃ）の選択結果、すなわち低血糖時間の割合を示す棒グラフである。試験参加者が低血糖で過ごした時間の割合は、ｙ軸にプロットされる。棒の意味は次のとおりである：黒色はベースラインであり、白色はアベキシチド４５ｍｇのＢＩＤ（１日２回）投与であり、灰色はアベキシチド９０ｍｇのＢＩＤ投与である。ＲＹＧＢ、ＶＳＧ、食道切除術、胃切除術、およびニッセン噴門形成術を含む消化管手術後の重度低血糖を伴う患者におけるアベキシチド療法の（本開示による）第２相２８日間臨床評価試験の選択結果、すなわち１４日間の低血糖イベントの数（「イベント率」）を示す棒グラフである。試験参加者において１４日間に記録された低血糖イベントの数は、ｙ軸にプロットされる。棒の意味は次のとおりである：黒色はベースラインであり、白色はアベキシチド４５ｍｇのＢＩＤ投与であり、灰色はアベキシチド９０ｍｇのＢＩＤ投与である。低血糖時間の割合は、持続血糖測定（ＣＧＭ）の測定値が７０ｍｇ／Ｌまたは５４ｍｇ／ｄＬを下回った合計時間をＣＧＭの合計装着時間で割ったものと定義された。イベント発生率は、１４日間に正規化された各治療期間中に少なくとも１５分間にわたるグルコース範囲（７０ｍｇ／ｄＬまたは５４ｍｇ／ｄＬ）を下回った発症回数と定義された。ＲＹＧＢ、ＶＳＧ、食道切除術、胃切除術、およびニッセン噴門形成術を含む消化管手術後の重度低血糖を伴う患者におけるアベキシチド療法の（本開示による）第２相２８日間臨床評価試験の選択結果、すなわち１４日間の日中低血糖イベントの数（「日中イベント率」）を示す棒グラフである。試験参加者において１４日間に記録された日中低血糖イベントの数は、ｙ軸にプロットされる。棒の意味は次のとおりである：黒色はベースラインであり、白色はアベキシチド４５ｍｇのＢＩＤ投与であり、灰色はアベキシチド９０ｍｇのＢＩＤ投与である。イベント発生率は、１４日間に正規化された各治療期間中に少なくとも１５分間、グルコース範囲（７０ｍｇ／ｄＬまたは５４ｍｇ／ｄＬ）を下回った発症回数と定義された。日中は、午前８時から始まり、午後１０時までに発生するイベントと定義された。ＲＹＧＢ、ＶＳＧ、および胃切除術（示されたとおり）後の重度低血糖を伴う患者におけるアベキシチド療法の（本開示による）第２相２８日間臨床評価試験の選択結果、すなわちＣＧＭ値が７０ｍｇ／ｄＬ未満での低血糖時間の割合を示す棒グラフである。試験参加者が低血糖で過ごした時間の割合は、ｙ軸にプロットされる。棒の意味は次のとおりである：黒色はベースラインであり、白色はアベキシチド４５ｍｇのＢＩＤ投与であり、灰色はアベキシチド９０ｍｇのＢＩＤ投与である。ＲＹＧＢ、ＶＳＧ、および胃切除術（示されたとおり）後の重度低血糖を伴う患者におけるアベキシチド療法の（本開示による）第２相２８日間臨床評価試験の選択結果、すなわちＣＧＭ値が５４ｍｇ／ｄＬ未満での低血糖時間の割合を示す棒グラフである。試験参加者が低血糖で過ごした時間の割合は、ｙ軸にプロットされる。棒の意味は次のとおりである：黒色はベースラインであり、白色はアベキシチド４５ｍｇのＢＩＤ投与であり、灰色はアベキシチド９０ｍｇのＢＩＤ投与である。ＲＹＧＢ、ＶＳＧ、および胃切除術（示されたとおり）後の重度低血糖を伴う患者におけるアベキシチド療法の（本開示による）第２相２８日間臨床評価試験の選択結果、すなわちＣＧＭ値が４０ｍｇ／ｄＬ未満での低血糖時間の割合を示す棒グラフである。試験参加者が低血糖で過ごした時間の割合は、ｙ軸にプロットされる。棒の意味は次のとおりである：黒色はベースラインであり、白色はアベキシチド４５ｍｇのＢＩＤ投与であり、灰色はアベキシチド９０ｍｇのＢＩＤ投与である。本開示による動物試験の選択結果、すなわち雄動物の体重を示す折れ線グラフである。ｇ単位の体重は、ｘ軸にプロットされる。プロットは、本開示の実施例５に記載されるように、異なるアベキシチド用量レベルを投与された４つの異なる動物群についてのものである。本開示による動物試験の選択結果、すなわち雌動物の体重を示す折れ線グラフである。ｇ単位の体重は、ｘ軸にプロットされる。プロットは、本開示の実施例５に記載されるように、異なるアベキシチド用量レベルを投与された４つの異なる動物群についてのものである。 概要 本開示に記載されたのは、ＧＬＰ－１拮抗薬、例えばアベキシチドを含む医薬製剤を被験者に投与することにより、被験者の栄養を改善する方法である。上部消化管の悪性腫瘍の治療または予防のためにいくつかの場合において行われる、胃切除術、食道切除術など（これらに限定されない）の消化管（ＧＩ）手術を受ける個人は、術後期、特に術後早期の早い時期に急速な望ましくない体重減少を経験する可能性がある。癌治療を受けている患者において、体重減少および／または低体格指数（ＢＭＩ）は、化学療法に対するより不良な反応、再発、および生存率の低下と関連付けられている。望ましくないまたは過度の体重減少もまた、悪性腫瘍以外の適応でニッセン噴門形成術、ならびにルーワイ胃バイパス術（ＲＹＧＢ）およびスリーブ状胃切除術（ＶＳＧ）などの肥満手術を含むがこれらに限定されない上部ＧＩ手術を受けた個人を苦しめることが可能である。これらの個人の低体重は必ずしも死亡率の増加につながるわけではないが、カロリー、タンパク質、または炭水化物の摂取不足に関連する栄養失調は、筋肉の萎縮、疲労、筋肉低下／運動不耐性、およびうつ病などの気分変化を引き起こすことが可能である。体重減少の理由は完全には解明されていない。例えば、ＧＩ手術後の患者における食後のＧＩ症状（吐き気、早期満腹感、胸焼け、消化不良、または腹部膨満感などであるが、これらに限定されない）が一般的である。また、ＧＩ手術後の患者は、遅い胃内容通過および／または胃内容うっ滞（胃不全麻痺）を経験する可能性があり、これには嘔吐（吐くこと）を伴うことが可能である。患者は、食欲減退および味覚嫌悪、ならびに低血糖に関する心配および恐怖を経験する場合もある。一部の患者は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）、ＧＩＰ、および／またはＰＹＹのレベルが上昇する可能性があり、これらは、とりわけインスリン分泌と満腹感とを促進し、および／または胃内容排出を阻害し、それによって食物消費量を減少させる。上記の要因のいずれかまたはすべてが、食物回避および摂食減少につながる可能性がある。そのような要因は、ＧＩ手術後の患者の栄養摂取不足に寄与し、体重減少、体重回復の防止、および／または栄養失調を引き起こす。とりわけ、本発明者らは、アベキシチドによるＧＬＰ－１受容体の標的拮抗作用が、ＧＩ手術後の患者の栄養を改善する治療として有用であると考案した。 本発明者らは、ＧＩ手術後の患者におけるアベキシチド投与が、術後早期における望ましくない体重減少の防止または体重回復における改善、消化管症状の軽減、栄養の改善／栄養摂取量の改善を伴う食事制限の緩和、食欲および摂食態度の改善、味覚嫌悪の軽減、ならびに低血糖恐怖症および食物回避を含む関連行動の軽減を含むがこれらに限定されない、患者の栄養の改善につながることが可能であることを予期せず発見した。本発明者らもまた、ＧＩ手術後の患者におけるアベキシチド投与が、積極的に食欲に作用し（すなわち、食欲増加が観察された）およびＧＩ症状にも作用した（すなわち、ＧＩ症状の軽減が観察された）という驚くべき発見をし、患者は、栄養不良、ひいては罹患率および死亡率の不良な転帰、ならびに／または化学療法などの癌治療への反応不良のリスクが高かった、ＧＩ手術後の重度の低体重集団であった。したがって、本発明者らは、アベキシチド投与による栄養の改善が、患者の生活の質を改善し、彼らの心理的ウェルビーイングを改善し、体重増加および／または望ましくない体重減少の防止をもたらし、食後低血糖を軽減し、ＧＩ症状を減少させ、長期的な胃瘻チューブ栄養の必要性を軽減し、厳格な炭水化物制限の必要性を軽減し、心理的ウェルビーイングを改善することができ、そして化学療法への反応の改善および生存期間の延長につながる可能性があると考案した。 胃瘻チューブ栄養および静脈栄養などの医療栄養処置と比較して、アベキシチド投与は侵襲性が低く、自己投与が容易であり、局所および全身感染のリスク増加、位置異常、または閉塞などの潜在的な副作用が少なく、より高い自立性およびより高い心理的受容性を提供する。本明細書に提供された実施例は、癌のための上部ＧＩ手術を受ける個人におけるアベキシチドの皮下投与が、おそらく手術によって生じる超生理的なＧＬＰ－１濃度の影響（中枢性満腹感、運動性および胃調節の変化によるＧＩ副作用、ならびに重度の反応性低血糖）を緩和することにより、望ましくない体重減少を防止することを実証する。したがって、本発明者らは、本開示の方法に