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JP-2026514831-A - 癌を治療するためのインバリアントナチュラルキラーＴ細胞

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Abstract

本開示は、インバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞を含む組成物、および癌を治療するためのｉＮＫＴ細胞を含む組成物を使用する方法に関する。

Inventors

  • ファン ダイク， マルク

Assignees

  • ミンク セラピューティクス， インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240418
Priority Date
20230418

Claims (20)

  1. 再発性／難治性固形腫瘍癌を治療する方法であって、少なくとも９５％の同種インバリアントナチュラルキラー細胞（ｉＮＫＴ細胞）を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記ｉＮＫＴ細胞が単一のドナーから単離される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ｉＮＫＴ細胞が２人以上のドナーから単離される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記再発性／難治性固形腫瘍癌が、胃癌、肺癌、または精巣癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記再発性／難治性固形腫瘍癌が、膨大部癌、虫垂癌、胆管癌、胆管細胞癌、大腸癌（ＣＲＣ）、十二指腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、眼メラノーマ、膵臓癌、または前立腺癌である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記対象が、以下の薬剤：ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ボテンシリマブ、ＦＯＬＦＯＸ、オキサリプラチン、ロイコボリン、フルオロシル、ブレオマイシン、エトポジド、シスプラチン、ビンブラシン、イフォファミセ、カルボプラチン、イピルムマブ、ＣＤ１Ｄ ＲＭ ６８４、または自家幹細胞移植の１つまたは複数を以前に投与されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記対象が、抗ＣＤ１ｄモノクローナル抗体を以前に投与されていない、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 投与前にリンパ球枯渇処置を受けていない、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が、活動性の自己免疫疾患を有していない、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 約４．３×１０ ６ 個／ｋｇから約１．４×１０ ７ 個／ｋｇのｉＮＫＴ細胞が前記対象に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象が胃癌を有し、約４．３×１０ ６ 個／ｋｇのｉＮＫＴ細胞が投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記対象が精巣癌を有し、約１．４×１０ ７ 個／ｋｇのｉＮＫＴ細胞が投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. １つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記１つまたは複数のＩＣＩが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、および／またはボテンシリマブを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. ２００ｍｇのニボルマブを前記対象に投与することを含む、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 前記対象へのｉＮＫＴ細胞の投与の後、１つまたは複数の炎症性サイトカインのレベルが、投与前の１つまたは複数の炎症性サイトカインのレベルと比較して増加する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記１つまたは複数の炎症性サイトカインが、ＩＦＮγまたはＴＮＦαである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記対象へのｉＮＫＴ細胞の投与の後、前記対象のＴＭＥの免疫浸潤レベルが、投与前のＴＭＥの免疫浸潤レベルと比較して増加する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記対象へのｉＮＫＴ細胞の投与の後、以下の１つまたは複数の遺伝子：ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＫ、ＧＺＭＭ、ＧＮＬＹ、ＰＲＦ１、ＬＥＦ１、ＴＲＡＩＬ、ＦＡＳＬＧ、ＬＡＭＰ１、ＮＫＧ７、ＣＤ２５、ＣＤ６９、４－１ＢＢ、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ４４、ＴＣＦ１、ＴＢＥＴ、ＥＯＭＥＳ、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＩＦＮＧ、ＴＮＦ、ＤＮＡＭ１、２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ６、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ａ、またはＣＤ５６の発現レベルが、投与前の前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルと比較して増加する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記対象へのｉＮＫＴ細胞の投与により、前記対象の腫瘍の増殖抑制または縮小が生じる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

Description

関連出願 本出願は、２０２３年４月１８日に出願された米国仮出願、出願番号６３／４６０，２５７に基づき、米国法典第３５編第１１９条（ｅ）項の優先権を主張し、その全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。 インバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞は、直接的および間接的な抗腫瘍活性を示すＴ細胞の特異的なサブセットである。ｉＮＫＴ細胞は、パーフォリン（ｐｅｒｆｏｒｉｎ）およびグランザイムＢ（ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ）などの細胞傷害性分子の放出、およびＦａｓ／ＦａｓＬ経路を介したアポトーシスの誘導により、腫瘍細胞を直接認識および殺傷することができる。さらに、ｉＮＫＴ細胞は間接的に作用して、樹状細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞などの他の免疫細胞を刺激し、腫瘍細胞を標的として殺傷させる。また、インターフェロン－γやインターロイキン－４などのサイトカインを産生し、他の免疫細胞の活性化および分化を促進することで、免疫応答の調節にも役割を果たしている。 図１は、ｉＮＫＴ細胞の抗癌メカニズムを示す模式図である。図２は固形腫瘍におけるａｇｅｎＴ－７９７の研究デザインである。図３Ａ～３Ｂは、炎症性サイトカインシグネチャーを示す。図３Ａは、輸注後１か月間の選択された炎症性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの輸注前後の血清レベルを示す（ｎ＝３０）。データは３つの時点にグループ化されている：１日目輸注前（Ｐｒｅ；単一時点）、早期の輸注後ウィンドウ（輸注後０．５時間から８日目；Ｄ１～Ｄ８）、および後期の輸注後ウィンドウ（１５～２９日目；Ｄ１５～２９）である。文献に公表されている健常者のサイトカイン上限値：ＩＦＮγ：２５ｐｇ／ｍｌ；ＴＮＦα：３０ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ－１β：１２ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ－２：２０ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ－４：１ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ－６：２５ｐｇ／ｍｌ。グラフ上では可能な限り点線で上限値を示した。投与後の有意な変化はアスタリスクで示した（＊＊ ｐ＜０．０１；＊＊＊ ｐ＜０．００１；非パラメトリックなフリードマン検定を使用した解析）。投与後早期で最も顕著な変化はＩＦＮγで観察された。図２Ｂは各時点におけるＩＦＮγデータを示す。ＩＦＮγ放出はｉＮＫＴ活性化の特徴であり、血清中での検出増加は腫瘍部位におけるｉＮＫＴ活性化を示す可能性がある。抗炎症シグナルが優勢であるＣＯＶＩＤ－１９／ＡＲＤＳにおけるａｇｅｎＴ－７９７を用いた我々の試験では、対応するＩＦＮγやＴＮＦαレベルの増加は観察されていない。図４Ａ～４Ｂは末梢におけるａｇｅｎＴ－７９７の持続性を示す。ドナー材料に特有の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）に基づくデジタル滴下ＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）による患者ＰＢＭＣ中のａｇｅｎＴ－７９７の定量。図４Ａは、ＤＬ１（赤）、ＤＬ２（青）および全データセット（黒）の平均持続測定値を示し、輸注後のＤ２に末梢でのａｇｅｎＴ－７９７レベルが投与レベルに応じてピークに達することを強調している。輸注後８週目まで血液中の低レベル持続性が検出された。図４Ｂは、Ｄ２後の血液中のａｇｅｎＴ－７９７レベルの観察された低下が、以前に記載されたマウス異種移植においてインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で観察されたａｇｅｎＴ－７９７の血中－組織間分布動態と一致していることを示している。患者におけるａｇｅｎＴ－７９７の組織持続性の分析は、セルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）分析を使用して現在進行中である（結果判明：Ｑ２ ２０２３）。図５Ａ～５Ｂは、ａｇｅｎＴ－７９７を投与され、ベースラインおよびベースライン後少なくとも１回の標的病変測定値を有する患者におけるベースラインスキャン変化を示す。図５Ａはベースラインからの標的病変変化率を示す。図５Ｂは時間経過に伴うベースラインからの標的病変変化率を示す。図６Ａ～６Ｂは、ａｇｅｎＴ－７９７＋ニボルマブで治療を受けた患者の応答を示す。図６ＡはＭＳＩ高型胃癌患者における部分応答のスキャン画像である。図５Ｂは併用療法に応答した患者の特徴を示す。図７は、応答した胃癌患者のＦＦＰＥ腫瘍切片における多重免疫蛍光法（ｍＩＦ）を示す。治療中の生検では、腫瘍へのＴ細胞の劇的な浸潤が示される。浸潤は主にＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）で構成され、Ｋｉ－６７バイオマーカーの発現は最近のＣＴＬ活性化および細胞分裂を示唆する。（図８に示される自動画像解析により分析された画像）図８は部分的な応答を示した胃癌患者における腫瘍細胞および免疫細胞のプロファイリングを示す。胃癌患者は赤色、その他の患者は黒色で表示されている。（左から右、上から下）高い変異負荷は高いネオ抗原スコアと相関していた。腫瘍浸潤Ｔ細胞は高度なクローナリティを示し、ａｇｅｎＴ－７９７での治療後に増加した。ＴＣＲ ＣＤＲ３配列解析は、治療後の主要ＴＣＲクローンのスイッチを示しており、ａｇｅｎＴ－７９７輸注後に少数の既存Ｔ細胞クローンが増大した（赤の開円、点線）。この特定のＴ細胞クローンの増加は、ｍＩＦおよび自動画像解析で測定されたＴ細胞活性化および増殖のマーカーと一致し、ａｇｅｎＴ－７９７での治療後に主にＣＴＬが腫瘍内で増大したことを示している。総合すると、高い腫瘍変異負荷はネオ抗原提示を増加させるが、抗ＰＤ－１チェックポイント阻害剤が存在する場合でも、抗腫瘍Ｔ細胞のクローン性増殖を促進する効果は部分的にしか得られない。ａｇｅｎＴ－７９７投与後、全身性および局所性のＴＨ－１シグネチャーが検出され、これが腫瘍への免疫浸潤を促進し、抗腫瘍性ＣＴＬのネオ抗原駆動型増殖の阻害を解除する。１０名の患者からのＷＥＳ／ＲＮＡｓｅｑデータ（上段４グラフ）および１６名の患者からのｍＩＦデータ（下段３グラフ）。図９Ａ～９Ｄは胃癌患者におけるスクリーニング時（左棒グラフ）および治療中（ｏｎＴｘ）（右棒グラフ）の腫瘍生検標本に対するＲＮＡｓｅｑ遺伝子発現解析を示す。治療中腫瘍材料（Ｄ１５）は腫瘍への免疫浸潤および活性が増加したシグネチャーを示す。治療中の遺伝子発現シグネチャーは、（図９Ａ）細胞傷害性活性の増加、（図９Ｂ）免疫細胞の活性化、（図９Ｃ）ＴＨ－１極性化を示し、ＣＴＬ、（図９Ｄ）ＮＫ細胞またはｉＮＫＴ細胞を含む細胞傷害性リンパ球による腫瘍浸潤と一致する。遺伝子発現は転写産物数／１００万（ＴＰＭ）で示される。 本開示は、少なくとも一部において、同種インバリアントナチュラルキルＴ（ｉＮＫＴ細胞）を含む組成物、および癌を治療するためのｉＮＫＴ細胞を含む組成物の使用方法に関する。 本明細書の教示の前述ならびにその他の態様、具体例、行為、機能、特徴および実施形態は、添付の図面と併せて以下の説明からより完全に理解することができる。 Ｉ． インバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞の使用による治療法 一部の態様において、本開示は、ウイルス感染を有する対象を治療するための方法であって、インバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、癌（例えば、難治性／再発性癌）を治療する方法において、ｉＮＫＴ細胞（例えば、未修飾の同種ｉＮＫＴ細胞）を含む組成物の使用を想定する。本明細書において、「投与する」または「投与」とは、治療剤（例えば、ｉＮＫＴ細胞）またはその組成物（例えば、ｉＮＫＴ細胞を含む組成物）を、生理学的および／または薬理学的に有用な方法（例えば、対象における疾患またはその疾患に関連する症状もしくは合併症を治療するための）で対象に提供することを意味する。本明細書において、「対象」とは哺乳類を指す。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は患者、例えば、疾患を有するか、または疾患を有すると疑われるヒト患者である。一部の実施形態では、対象は癌を有するヒト患者である。本明細書において、「治療する」または「治療」とは、癌を有する、または癌の素因を有する対象に対し、癌を治癒する、癒す、緩和させる、軽減させる、変化させる、快方させる、改善させる、是正させる、または影響を与える目的で、１つまたは複数の活性剤（例えば、未修飾の同種ｉＮＫＴ細胞）を含む組成物を適用または投与することを指す。癌の緩和には、疾患の発生もしくは進行の遅延または予防、疾患の重症度の減少、腫瘍体積の減少、および／または生存期間の延長が含まれる。 一部の態様において、本開示は、癌を有する対象を治療するための方法も提供する。本明細書において「再発性／難治性癌」とは、再発した癌、または治療に応答しなかった癌、または治療過程で応答が停止した癌を指す。本明細書において「癌」とは、細胞が制御不能に分裂し、正常な身体組織に浸潤および破壊する能力を有する状態へ変化することを特徴とする疾患群を指す。一部の実施形態において、癌は固形腫瘍癌である。固形腫瘍癌は、一般に嚢胞または液体を伴わない腫瘍（例えば、異常な癌細胞の塊）の発達を特徴とする。固形腫瘍の例としては、肉腫、癌腫、リンパ腫などが挙げられるが、これらに限定されない。 一部の実施形態において、本開示は対象における固形腫瘍癌（例えば、再発性／難治性固形腫瘍癌）を治療するための組成物および方法を提供する。一部の実施形態において、対象は胃癌、肺癌、または精巣癌を有する。一部の実施形態において、対象は肺癌を有し、その肺癌は非小細胞肺癌である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は固形腫瘍癌であり、最も一般的な肺癌である。ＮＳＣＬＣには大細胞肺癌および肺扁平上皮癌が含まれる。一部の実施形態では、対象は既存治療（例えば、免疫チェックポイント阻害剤治療）に難治性であるＮＳＣＬＣを有している。一部の実施形態では、対象は胃癌を有している。胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）とも呼ばれ、胃の内壁細胞に発生する固形腫瘍癌である。一部の実施形態では、対象は既存治療（例えば、免疫チェックポイント阻害剤治療）に難治性である胃癌を有している。一部の実施形態では、対象は精巣癌を有している。精巣癌は精巣細胞に発生する固形腫瘍癌である。一部の実施形態では、対象は既存治療（例えば、免疫チェックポイント阻害剤治療）に難治性である精巣癌を有している。 一部の実施形態において、固形腫瘍（例えば、難治性および／または再発性固形腫瘍）の腫瘍微小環境（ＴＭＥ）は免疫抑制的である。腫瘍微小環境（ＴＭＥ）：本明細書において、「腫瘍微小環境」または「ＴＭＥ」という用語は、腫瘍部位の周囲および／または部位にある液体、分子、細胞、および／または組織を指す。ＴＭＥには、正常細胞、腫瘍細胞、腫瘍間質細胞（例えば、間質線維芽細胞）、血管、血液、免疫細胞、および非細胞成分（例えば、コラーゲンなどの細胞外マトリックス、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、ラミニン、およびサイトカインなどの分泌分子）が含まれる。一部の実施形態では、ＴＭＥは固形腫瘍における腫瘍発生、抗腫瘍免疫、および抗腫瘍療法への反応において重要な役割を果たす［例えば、Chaudhuri et al., (2018), Mechanobiology of tumor growth. Chemical Reviews, 118(14), 6499-6515を参照］。一部の実施形態では、ＴＭＥはＴ細胞による腫瘍浸潤の障壁となる。また一部の実施形態では、ＴＭＥ障壁は、癌免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、および／または免疫チェックポイント阻害剤療法）の有効性に影響を与える。一部の実施形態では、固形腫瘍のＴＭＥにおいて、線維状マトリックス成分（コラーゲンやフィブロネクチンなど）の沈着が増加し、ならびに／またはタンパク質の架橋および直線化が増加し、その結果、対応する正常組織と比較して腫瘍の硬さが増加する。一部の実施形態では、腫瘍性間質／間葉系細胞、線維芽細胞、および腫瘍関連マクロ