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JP-2026514838-A - 心房細動を有する患者における血栓性症状を治療または予防するためのミルベクシアンの使用

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Abstract

本開示は、心房細動または心房粗動を有するヒトの患者における、血栓性事象を治療または予防するための、ミルベクシアンの使用方法を提供する。 【選択図】図１

Inventors

  • ストロニー，ジョン
  • ピーターズ，ゲイリー
  • チンタラ，マドゥ
  • ネッセル，クリストファー
  • リィ，ダンシ
  • リュートゲン，ジョセフ
  • モハン，プニート
  • ホロウ，ジェイ

Assignees

  • ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
  • ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230419

Claims (19)

  1. 心房細動の既往があるヒトの患者において、1つ以上の脳卒中および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症事象を予防するために、ヒトの患者に、100mgのミルベクシアン(またはミルベクシアンに換算して100mgの、ミルベクシアンの医薬的に許容される塩または溶媒和物)を含む医薬組成物を投与すること、当該医薬組成物を1日2回投与することを特徴とする、方法。
  2. 心房細動の既往がある患者において、1つ以上の心血管有害事象を予防する方法であって、 各事象は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症からなる群から選択され、 当該方法は、ヒトの患者に、100mgのミルベクシアン(またはミルベクシアンに換算して100mgの、ミルベクシアンの医薬的に許容される塩または溶媒和物)を含む医薬組成物を投与すること、当該組成物を1日2回投与することを特徴とする、方法。
  3. 当該心血管有害事象が心血管死である、請求項2に記載の方法。
  4. 当該患者は心房細動の既往があり、冠動脈疾患(CAD)および/または末梢動脈疾患(PAD)も併存している、請求項1に記載の方法。
  5. 当該医薬組成物には100mgのミルベクシアン(またはミルベクシアンに換算して100mgの、ミルベクシアンの医薬的に許容される塩または溶媒和物)が含まれる、請求項1に記載の方法。
  6. 当該医薬組成物が、ミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物)および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む固体経口医薬組成物である、請求項1に記載の方法。
  7. 当該固体経口医薬組成物が即放錠である、請求項6に記載の方法。
  8. 上記投与により、ミルベクシアンの血漿中濃度が約3日から6日で定常状態に達する、請求項1に記載の方法。
  9. ミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物)を含む医薬組成物が、食事のタイミングに関係なく投与される、請求項1に記載の方法。
  10. 心房細動の既往がある患者における、1つ以上の脳卒中および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症事象を予防する方法であって、 当該方法は、患者に100mgのミルベクシアンまたはその医薬的に許容される塩、および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、フィルムコーティングされた即放錠を投与し、 当該フィルムコーティングされた即放錠は、食事の有無にかかわらず1日2回投与され、 当該患者は少なくとも18歳であり; 当該患者はさらに、以下: (i)75歳以上または(ii)虚血性脳卒中または無症候性脳梗塞の既往歴 から選択されるカテゴリー(A)のリスク因子を1つ以上有しているか;あるいは以下: (i)65～74歳; (ii)高血圧; (iii)糖尿病; (iv)冠動脈疾患(CAD)の既往歴(心筋梗塞または急性冠症候群の既往を含み、経皮的冠動脈インターベンション(PCI)実施の有無は問わない)または末梢動脈疾患(PAD)の既往歴;および (v)心不全の既往歴 からなる群から選択されるカテゴリー(B)の心血管リスク因子を2つ以上併存、または合併していることを特徴とする、方法。
  11. 心房細動の既往がある患者における、1つ以上の心血管有害事象を予防する方法であって、 各事象は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症からなる群から選択され、 当該方法は、患者に100mgのミルベクシアンまたはその医薬的に許容される塩、および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、フィルムコーティングされた即放錠を投与し、 当該フィルムコーティングされた即放錠は、食事の有無にかかわらず1日2回投与され、 当該患者は少なくとも18歳であり; 当該患者はさらに、以下: (i)75歳以上または(ii)虚血性脳卒中または無症候性脳梗塞の既往歴 から選択されるカテゴリー(A)のリスク因子を1つ以上有しているか;あるいは以下: (i)65～74歳; (ii)高血圧; (iii)糖尿病; (iv)冠動脈疾患(CAD)の既往歴(心筋梗塞または急性冠症候群の既往を含み、経皮的冠動脈インターベンション(PCI)実施の有無は問わない)または末梢動脈疾患(PAD)の既往歴;および (v)心不全の既往歴 からなる群から選択されるカテゴリー(B)の心血管リスク因子を2つ以上併存、または合併していることを特徴とする、方法。
  12. 当該心血管有害事象が心血管死である、請求項11に記載の方法。
  13. 投与されたミルベクシアンの血漿中の半減期が13～16時間である、請求項10に記載の方法。
  14. 投与により、患者の第XI因子凝固活性が、ベースラインの第XI因子凝固活性から、約27%～約64%相対的に減少する、請求項1に記載の方法。
  15. 投与により、患者の活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)が延長し、ベースライン比が2.1～2.6を示す、請求項1に記載の方法。
  16. ミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物)を含む組成物が、1日2回少なくとも13週間投与される、請求項1に記載の方法。
  17. ミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物)を含む組成物が、1日のうち朝1回および夜1回投与される、請求項1に記載の方法。
  18. 上記朝の投与および夜の投与が毎日同じ時間に行われる、請求項17に記載の方法。
  19. ミルベクシアンの投与により、臨床的に有意なQTc間隔の延長が認められない、請求項1に記載の方法。

Description

(関連出願の相互参照) 本出願は、2023年4月19日出願の米国仮出願第63/497,101号、2023年8月24日出願の米国仮出願第63/578,508号、および2023年9月13日出願の米国仮出願第63/582,313号の優先権を主張するものであって、それらの各開示はその全てを参照により本明細書に組み込むものである。 (技術分野) 本開示は、心房細動を有するヒトの患者(活性化第X因子(FXa)阻害剤が十分に使用されていない、または適応とならない患者を含む)において、現行の標準的な治療と比較して出血リスクを低減させつつ、主要な血栓性疾患を治療または予防するためのミルベクシアンの使用に関する。 心房細動(AF)は北米で約230万人、欧州連合(EU)で約450万人に影響を及ぼしており、人口の高齢化に伴って公衆衛生上の懸念が高まっている。弁膜症を伴わない心房細動(一般に非弁膜症性心房細動と呼ばれる)は、世界で最も一般的な不整脈であり、医療の提供において大きな負担となっている。 AFは、心臓の上部腔室である心房が不規則かつ無秩序に収縮し、非常に不整で速いリズム(すなわち不整脈)を呈する状態である。血液が心房から完全に排出されない場合、血液が滞留して凝固することがある。時に、これらの血栓が血流に乗って移動し、体内のさまざまな部位で血流を阻害し、血栓性事象(例えば主に左心耳からの塞栓症など(図2参照))を引き起こすことがある。例えば、脳卒中は血栓が脳の一部への血流を阻害することに起因して、脳損傷、障害、さらには死に至る可能性がある。AF患者における虚血性脳卒中の発症率は、AFを有していない患者と比較して約5倍である。その結果、約15%の脳卒中がAF由来となっている。 心房細動自体が、電気的リモデリングと呼ばれる心臓の電気生理学的パラメーターの変化や、構造的リモデリングと呼ばれる心腔構造の変化を引き起こし、これにより患者が正常な洞調律に復する可能性が低下することが知られている。「心房細動が心房細動を生む」という悪循環は、1990年代以降、十分に実証されている(Wijffels et al., Atrial fibrillation begets atrial fibrillation, A study in awake chronically instrumented goats. Circulation, 1995 Oct. 1; 92(7):1954-68)。これは、患者が長期間心房細動の状態にあると、永続性心房細動へ移行し、この慢性化した不整脈から回復できる可能性がほとんどなくなる、あるいは全くなくなることを示している。 AFは加齢とともに発症頻度が高まり、心臓の加齢変化、身体的または心理的ストレス、カフェインなどの心臓刺激物質、あるいは循環器疾患に起因して生じることが多い。心房細動の患者数は、今後20年間で倍増すると予測されている。適切に管理されない場合、AFは虚血性脳卒中およびうっ血性心不全などの重篤な合併症を引き起こす可能性がある(Polimeni et al., The risk of myocardial infarction in patients with atrial fibrillation: an unresolved issue. Intern Emerg Med. 2010;5:91-94.; Virani, Heart disease and stroke statistics 2021 update, Circulation 2021;143:doi: 10.1161/CIR.0000000000000950, Section on AF is pages e311-e328)。AF患者に複数の併存疾患が存在することは、アテローム血栓症および全身性塞栓症に関連する幅広い臨床事象に対して有益な、より包括的な治療戦略の必要性を示している。 ミルベクシアン(BMS-986177/JNJ-70033093)は、ヒト凝固活性化第XI因子に高い親和性を示す直接作用型阻害剤である(Dilger et al., Discovery of milvexian, a high-affinity, orally bioavailable inhibitor of factor XIa in clinical studies for antithrombotic therapy. J Med Chem 2022;65(3):1770-85)。ミルベクシアンは、式(I): の構造を有する大環状化合物である。 ミルベクシアンは、その化学名である(5R,9S)-9-(4-(5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾラシクロナファン-4-オンとしても知られている。 ミルベクシアンおよびミルベクシアンの製造方法は米国特許第9,453,018号に記載されており、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。ミルベクシアンの溶媒和物、結晶体、および非晶質がWO2021207659およびWO2022081473に記載されている。1以上のポリマー中のミルベクシアンの非晶質固体分散組成物がWO2020210629に記載されており、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。 本開示の方法は、心房細動または心房粗動を有する患者において、血栓塞栓性脳卒中および出血のリスクが増加している患者に対する抗凝固療法として、ミルベクシアンを含む新規即放性経口錠剤を用いた新たな治療レジメンを提供する。本開示の方法は、心房細動または心房粗動を有する患者に対して既存の抗凝固薬の有効性の上限を突破し得る可能性がある(Bentleyら、下記参照)。また、本開示の方法は、既存の抗凝固薬が十分に、あるいは全く使用されていない領域や疾患において、FXIa阻害剤を抗凝固薬として使用する範囲を拡大する機会を提供する。本明細書に記載の方法の一部の実施態様において、上述の新たな治療レジメンには、標準的な抗血小板療法(例えば、抗血小板薬二剤併用療法(DAPT)、または抗血小板薬単剤療法(SAPT))も含まれる可能性がある。 一部の態様において、本開示は、心房細動または心房粗動を有するヒトの患者における、1以上の脳卒中および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症を予防する方法であって、ヒトの患者に、約50mg、約75mg、約87.5mg、または約100mgのミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物、ミルベクシアンで換算)を含む医薬組成物を投与すること;当該組成物を1日2回投与することを特徴とする方法を提供する。一部の態様において、本開示は、心房細動または心房粗動の既往がある患者における、1以上の脳卒中および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症事象を予防する方法であって、ヒトの患者に、約50mgまたは約100mgのミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物、ミルベクシアンで換算)を含む医薬組成物を投与すること;当該組成物を1日2回投与することを特徴とする方法を提供する。一部の態様において、本開示は、心房細動または心房粗動の既往がある患者における、1以上の脳卒中および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症事象を予防する方法であって、ヒトの患者に、約100mgのミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物、ミルベクシアンで換算)を含む医薬組成物を投与すること;当該組成物を1日2回投与することを特徴とする方法を提供する。 一部の態様において、本開示は、心房細動または心房粗動を有するヒトの患者における、1以上の心血管有害事象を予防する方法を提供し、 ここで各心血管有害事象は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症からなる群から選択され、 当該方法は、ヒトの患者に、約50mg、約75mg、約87.5mg、または約100mgのミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物、ミルベクシアンで換算)を含む医薬組成物を投与すること;当該組成物を1日2回投与することを特徴とする。 一部の態様において、本開示は、心房細動または心房粗動の既往がある患者における、1以上の主要な心血管有害事象を予防する方法を提供し、 ここで各事象は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症からなる群から選択され、 当該方法は、ヒトの患者に、約50mgまたは約100mgのミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物、ミルベクシアンで換算)を含む医薬組成物を投与すること;当該組成物を1日2回投与することを特徴とする。 一部の態様において、本開示は、心房細動または心房粗動の既往がある患者における、1以上の心血管有害事象を予防する方法を提供し、 ここで各事象は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症からなる群から選択され、 当該方法はヒトの患者に、約100mgのミルベクシアン(またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物、ミルベクシアンで換算)を含む医薬組成物を投与すること;当該組成物を1日2回投与することを特徴とする。 図1は、凝固経路を示す。用語の説明: FXII＝第XII因子; FXIIa＝活性化第XII因子; FXI＝第XI因子; FXIa＝活性化第XI因子; FIX＝第IX因子; FIXa＝活性化第IX因子; FVIIa＝活性化第VII因子; FVII＝第VII因子; FX＝第X因子; FXa＝活性化第X因子Dilger AK, et al., Discovery of milvexian, a high-affinity, orally bioavailable inhibitor of factor XIa in clinical studies for antithrombotic therapy. J Med Chem. 2022;65(3):1770-1785に記載の通り。 図2は、心房細動に伴う血栓の形成と血管性有害事象(例えば虚血性脳卒中および中枢神経系(CNS)以外の全身性塞栓症)を示す。 図3に、1日目～14日目の規定サンプリング時点におけるミルベクシアンの血漿中濃度(ng/mL)の中央値を、線形スケールで投与群(25mg、50mgまたは200mgを1日1回投与、あるいは25mg、50mg、100mgまたは200mgを1日2回投与)ごとに示す。25mg～200mgの用量のミルベクシアンを1日2回または1日2回で投与された被験者では、用量の増加に伴いミルベクシアン濃度の上昇が認められた。例えば、4日目投与前の濃度は100mgを1日2回投与する群で1,570.71ng/mL、200mgを1日2回投与する群で3,699.01ng/mLに達した。1日1回の投与レジメンでも同様の用量依存的増加が認められ、例えば4日目の投与前において、50mgを1日1回する群では220.23ng/mL、200mgを1日1回投与する群では228.63ng/mLであった(PK解析対象集団(AXIOMATIC-TKR))。4日目の投与後12時間の時点において、50mg/200mgを1日1回投与する群は、それぞれ25mg/100mgを1日2回投与する群よりも高い血漿中濃度を示したが、7日目の投与後12時間の時点では、1日1回投与する群の方が1日2回投与する群よりも低い濃度を示した。4日目において、ミルベクシアン25mg/100mgを1日2回投与する群ではTmaxが投与後約2時間の時点であるのに対し、ミルベクシアン50mg/20