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JP-2026514859-A - ＴＩＭＰ３由来ＴＥＩＰＰネオアンチゲンおよびその使用

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Abstract

本明細書では、例えばHLAクラスI抗原提示障害に関連する癌またはウイルス感染症の予防または治療に有用な、新規な核酸配列、ベクター、改変細胞、結合剤、ペプチド、および医薬組成物を提供する。また、対応する方法および用途も提供する。

Inventors

  • ファン デル ブルフ，シュールト ヘンリクス
  • ファン ハール，トルバルト
  • マリト，クーン アブラハム

Assignees

  • アカデミス・ジーケンハイス・ライデン・ハー・オー・デー・エヌ・エルユーエムセー

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240422
Priority Date
20230421

Claims (20)

  1. （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド、または該ペプチドをコードする核酸；および （ｂ）医薬的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤および／または担体 を含む、ワクチン。
  2. 前記ペプチドが配列番号２～２７、１１０または１１１のいずれか一つのアミノ酸配列を含み； 所望により、前記ペプチドが、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ（配列番号２）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ（配列番号３）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ（配列番号４）およびＳＬＧＤＷＧＡＥＬ（配列番号５）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み； さらに所望により、前記ペプチドが、 ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ（配列番号２）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ（配列番号３）およびＳＬＧＤＷＧＡＥＩ（配列番号４）からなる群、または ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ（配列番号３）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ（配列番号４）およびＳＬＧＤＷＧＡＥＬ（配列番号５）からなる群 から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のワクチン。
  3. 前記ペプチドがＳＬＧＤＷＧＡＥＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載のワクチン。
  4. （ａ）前記ペプチドが３５アミノ酸以下である； （ｂ）前記ペプチドが配列番号２～２７、１１０または１１１のいずれか一つのアミノ酸配列からなる； 所望により、前記ペプチドが配列番号２～５または配列番号２２～２７、１１０または１１１のいずれか一つのアミノ酸配列からなる； さらに所望により、前記ペプチドが配列番号２～４のいずれか一つ、または配列番号３～５のいずれか一つのアミノ酸配列からなる；および／または （ｃ）前記ペプチドが１０～３５アミノ酸からなり、かつ配列番号２～２７、１１０または１１１のいずれか一つのアミノ酸配列を含む； 所望により、前記ペプチドが配列番号２～５のいずれか一つのアミノ酸配列を含む； さらに所望により、前記ペプチドが配列番号２～４のいずれか一つ、または配列番号３～５のいずれか一つのアミノ酸配列を含む； さらに所望により、前記ペプチドが配列番号２２～２７、１１０または１１１のいずれか一つのアミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のワクチン。
  5. 前記ペプチドが免疫刺激性化合物に結合されており、所望により、前記免疫刺激性化合物がＴＬＲリガンドを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のワクチン。
  6. （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド、および （ｂ）配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する結合剤 を含み、 所望により、前記結合剤がＨＬＡ－Ａ ＊ ０２分子であり、さらに所望により、前記結合剤がＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１分子である、複合体。
  7. 請求項６に記載の複合体であって： ａ．ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＬ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＲ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＮ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＤ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＣ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＱ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＥ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＧ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＨ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＫ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＭ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＦ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＰ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＳ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＴ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＷ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体またはＳＬＧＤＷＧＡＥＹ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体；所望により、前記複合体が、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体またはＳＬＧＤＷＧＡＥＬ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体であり；さらに所望により、前記複合体が、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体またはＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体である、または ｂ．ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＬ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＲ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＮ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＤ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＣ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＱ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＥ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＧ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＨ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＫ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＭ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＦ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＰ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＳ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＴ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＷ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体またはＳＬＧＤＷＧＡＥＹ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体；所望により、前記複合体が、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体またはＳＬＧＤＷＧＡＥＬ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体であり；さらに所望により、前記複合体が、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体またはＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体である、 複合体。
  8. （ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド；または （ｉｉ）請求項６または７に記載の複合体 をロードされている、または発現している細胞であって、 所望により、前記細胞が抗原提示細胞であり、さらに所望により、前記抗原提示細胞がマクロファージ、樹状細胞、単球、Ｂ細胞または抗原提示細胞の合成形態から選択される、細胞。
  9. 前記ペプチドが配列番号２～２１のいずれか一つのアミノ酸配列を含み； 所望により、前記ペプチドがＳＬＧＤＷＧＡＥＡ（配列番号２）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ（配列番号３）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ（配列番号４）およびＳＬＧＤＷＧＡＥＬ（配列番号５）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み； さらに所望により、前記ペプチドが、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ（配列番号２）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ（配列番号３）およびＳＬＧＤＷＧＡＥＩ（配列番号４）からなる群；またはＳＬＧＤＷＧＡＥＶ（配列番号３）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ（配列番号４）およびＳＬＧＤＷＧＡＥＬ（配列番号５）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の細胞。
  10. （ａ）前記ペプチドが３５アミノ酸以下である； （ｂ）前記ペプチドが配列番号２～２１のいずれか一つのアミノ酸配列からなる； 所望により、前記ペプチドが配列番号２～５のいずれか一つのアミノ酸配列からなる； さらに所望により、前記ペプチドが配列番号２～４のいずれか一つ、または配列番号３～５のいずれか一つのアミノ酸配列からなる；および／または （ｃ）前記ペプチドが１０～３５アミノ酸からなり、かつ配列番号２～２１のいずれか一つのアミノ酸配列を含む； 所望により、前記ペプチドが配列番号２～５のいずれか一つのアミノ酸配列を含む； さらに所望により、前記ペプチドが配列番号２～４のいずれか一つ、または配列番号３～５のいずれか一つのアミノ酸配列を含む、請求項８または９に記載の細胞。
  11. ＴＣＲα鎖可変（Ｖα）ドメインおよびＴＣＲβ鎖可変（Ｖβ）ドメインを有するＴＩＭＰ３抗原特異的結合タンパク質をコードする、単離された核酸組成物であって、 ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖαドメインをコードする核酸配列；および ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖβドメインをコードする核酸配列 を含み；前記ＣＤＲ３配列が協働して配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する、単離された核酸組成物。
  12. （ｉ）配列番号４２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖαドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列；および、配列番号４５に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖβドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列、ここで前記ＣＤＲ３配列が協働して配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する；または （ｉｉ）配列番号５２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖαドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列；および、配列番号５５に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖβドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列、ここで前記ＣＤＲ３配列が協働して配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する；または （ｉｉｉ）配列番号６２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖαドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列；および、配列番号６５に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖβドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列、ここで前記ＣＤＲ３配列が協働して配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する；または （ｉｖ）配列番号７２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖα、またはその機能的断片ドメインをコードする核酸配列；および、配列番号７５に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖβドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列、ここで前記ＣＤＲ３配列が協働して配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する；または （ｖ）配列番号８２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖαドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列；および、配列番号８５に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖβドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列、ここで前記ＣＤＲ３配列が協働して配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する；または （ｖｉ）配列番号９２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖαドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列；および、配列番号９５に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖβドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列、ここで前記ＣＤＲ３配列が協働して配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する；または （ｖｉｉ）配列番号１０２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖαドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列；および、配列番号１０５に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＴＣＲ Ｖβドメイン、またはその機能的断片をコードする核酸配列、ここで前記ＣＤＲ３配列が協働して配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する、 を含む、請求項１１に記載の単離された核酸組成物。
  13. （ｉ）ＶαドメインのＣＤＲ３が配列番号４２のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなり、かつＶβドメインのＣＤＲ３が配列番号４５のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなる；または （ｉｉ）ＶαドメインのＣＤＲ３が配列番号５２のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなり、かつＶβドメインのＣＤＲ３が配列番号５５のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなる；または （ｉｉｉ）ＶαドメインのＣＤＲ３が配列番号６２のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなり、かつＶβドメインのＣＤＲ３が配列番号６５のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなる；または （ｉｖ）ＶαドメインのＣＤＲ３が配列番号７２のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなり、かつＶβドメインのＣＤＲ３が配列番号７５のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなる；または （ｖ）ＶαドメインのＣＤＲ３が配列番号８２のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなり、かつＶβドメインのＣＤＲ３が配列番号８５のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなる；または （ｖｉ）ＶαドメインのＣＤＲ３が配列番号９２のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなり、かつＶβドメインのＣＤＲ３が配列番号９５のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなる；または （ｖｉｉ）ＶαドメインのＣＤＲ３が配列番号１０２のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなり、かつＶβドメインのＣＤＲ３が配列番号１０５のアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列からなる、 請求項１２に記載の単離された核酸組成物。
  14. 前記ペプチドが配列番号２～２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、所望により前記ペプチドが配列番号２～５からなる群、さらに所望により配列番号２～４からなる群または配列番号３～５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の単離された核酸組成物。
  15. 請求項１１～１４のいずれか一項に記載の単離された核酸組成物であって、 前記核酸組成物によってコードされる結合タンパク質が、以下からなる群から選択されるペプチド：ＨＬＡ複合体に特異的に結合することができる、単離された核酸組成物： ａ．ＳＸ １ ＧＤＷＧＡＥＸ ２ ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体（ここで、Ｘ １ およびＸ ２ は任意のアミノ酸である）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＬ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＲ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＮ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＤ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＣ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＱ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＥ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＧ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＨ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＫ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＭ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＦ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＰ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＳ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＴ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＷ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、およびＳＬＧＤＷＧＡＥＹ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、所望により、前記ペプチド：ＨＬＡ複合体が、以下からなる群から選択される： ＳＸ １ ＧＤＷＧＡＥＸ ２ ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体（ここで、Ｘ １ およびＸ ２ は任意のアミノ酸である）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体およびＳＬＧＤＷＧＡＥＬ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、さらに所望により、前記ペプチド：ＨＬＡ複合体が、以下からなる群から選択される： ＳＸ １ ＧＤＷＧＡＥＸ ２ ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体（ここで、Ｘ １ およびＸ ２ は任意のアミノ酸である）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体およびＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２複合体；または ｂ．ＳＸ １ ＧＤＷＧＡＥＸ ２ ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体（ここで、Ｘ １ およびＸ ２ は任意のアミノ酸である）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＬ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＲ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＮ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＤ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＣ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＱ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＥ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＧ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＨ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＫ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＭ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＦ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＰ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＳ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＴ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＷ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、およびＳＬＧＤＷＧＡＥＹ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、所望により、前記ペプチド：ＨＬＡ複合体が、以下からなる群から選択される： ＳＸ １ ＧＤＷＧＡＥＸ ２ ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体（ここで、Ｘ １ およびＸ ２ は任意のアミノ酸である）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体およびＳＬＧＤＷＧＡＥＬ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、さらに所望により、前記ペプチド：ＨＬＡ複合体が、以下からなる群から選択される： ＳＸ １ ＧＤＷＧＡＥＸ ２ ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体（ここで、Ｘ １ およびＸ ２ は任意のアミノ酸である）、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体、ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体およびＳＬＧＤＷＧＡＥＩ：ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１複合体。
  16. 前記ペプチドがＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１と複合体を形成した際に、前記ＣＤＲ３配列が協働して前記ペプチドに特異的に結合する、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の単離された核酸組成物。
  17. 前記コードされる結合タンパク質が、ＴＣＲ、ＴＣＲの抗原結合断片、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、またはＩｍｍＴＡＣを含む、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の単離された核酸組成物。
  18. 前記ＴＣＲの抗原結合断片が、単鎖ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ）、またはＴＣＲの抗原結合断片が代替の膜貫通および細胞内シグナル伝達ドメインに連結されているキメラＴＣＲダイマーである、請求項１７に記載の単離された核酸組成物。
  19. 配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドに特異的に結合する標的結合モイエティを含むキメラ抗原受容体タンパク質をコードする、単離された核酸。
  20. 前記ペプチドが配列番号２～２１のいずれか一つのアミノ酸配列を含み、所望により前記ペプチドが配列番号２～５のいずれか一つのアミノ酸配列を含み、さらに所望により前記ペプチドが配列番号２～４のいずれか一つまたは配列番号３～５のいずれか一つのアミノ酸配列を含む、請求項１９に記載の単離された核酸。

Description

例えば、ＨＬＡクラスＩ抗原提示障害に関連する癌またはウイルス感染症の予防または治処置において、医薬品として有用な新規核酸配列、ベクター、改変細胞、結合剤、ペプチド、および医薬組成物を提供する。対応する方法および用途も提供する。 背景 ヒトにおける癌の処置に使用される多くのＴ細胞ベースの免疫療法は、腫瘍細胞によってＨＬＡクラスＩ（ＨＬＡ－Ｉ）分子に提示される腫瘍抗原の認識に基づく（Ｒｏｂｂｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１３；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）。点変異ペプチドは、それらの非自己の性質のため、制限されていないＴ細胞レパートリーが利用可能であることから、強力な腫瘍抗原を構成する。かかるＴ細胞が癌に対してその作用を発揮するための絶対的要件は、腫瘍細胞の表面におけるＨＬＡ－Ｉの提示である。しかしながら、癌細胞におけるＨＬＡ－Ｉのダウンモジュレーションは、多くの免疫回避癌において観察され、しばしば、ペプチドトランスポーターＴＡＰのような抗原処理構成要素のエピジェネティックサイレンシングによって引き起こされる（Ｒｉｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１７；Ｓｅｔｉａｄｉ ｅｔ ａｌ．， ２００７；Ｇａｒｒｉｄｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。 ＴＥＩＰＰ（ペプチド処理障害に関連するＴ細胞エピトープ）と呼ばれる腫瘍抗原の新規なカテゴリーは、抗原処理に欠陥を有する腫瘍細胞の表面に提示される（Ｖａｎ Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．， ２００６；Ｓｅｉｄｅｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。ＴＥＩＰＰは、遍在的に発現する非変異の「自己」タンパク質に由来するが、それらの処理されたペプチドは、健常細胞においてＨＬＡ－ＩにＴ細胞検出可能レベルまでロードされることに失敗する。それらの表面提示は、特にペプチドトランスポーターＴＡＰの非存在下において、抗原処理機構の欠陥によって高度に促進される。ＴＡＰ障害は癌細胞において頻繁に見いだされ、したがってＴＥＩＰＰペプチドは腫瘍特異的抗原を構成する。ペプチドトランスポーターＴＡＰの欠陥によってＭＨＣ－Ｉ提示が下方制御されるマウス腫瘍モデルにおいて、ＴＥＩＰＰペプチドの選択的提示およびＴＥＩＰＰ特異的Ｔ細胞による免疫逃避腫瘍変異体の成功した標的化が、ワクチン接種によって、または特異的Ｔ細胞の移入によって示されている（Ｄｏｏｒｄｕｉｊｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１６；Ｄｏｏｒｄｕｉｊｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。したがって、ＴＥＩＰＰネオアンチゲンを標的とすることは、ＴＡＰ発現の低下および／またはＨＬＡクラスＩ抗原提示の障害を有する腫瘍に対して抗腫瘍応答を誘導するための強力な戦略である。 ＨＬＡ－Ｉ媒介抗原提示の障害は、特定のウイルスによる感染に際して観察されている。かかる障害および／またはＴＡＰ発現の低下は、ウイルス感染細胞上におけるＴＥＩＰＰ抗原の表面提示をもたらしてもよい。したがって、ＴＥＩＰＰペプチドは、ＴＡＰ発現の低下および／またはＨＬＡクラスＩ分子における抗原提示の障害に関連するウイルス感染を処置するまたは予防するための標的抗原としても考慮されてもよい。 ＵＳ２００９／０２２０５３４およびＷｅｉｎｚｉｅｒｌ（Ｗｅｉｎｚｉｅｒｌ ｅｔ ａｌ．， ２００８）は、ＴＡＰ非依存的機構を介して細胞の表面に提示されるＴ細胞エピトープを同定するためのスクリーニング方法を記載している。 Ｔ細胞ベースの免疫療法のための潜在的標的としてのヒトＴＥＩＰＰネオアンチゲンは、ＷＯ２０１９２３１３２６Ａ１およびＷＯ２０２１１０７７７５Ａ１において以前に記載されている。しかしながら、癌を予防および／または処置するための、さらなる潜在的に改良されたＴＥＩＰＰネオアンチゲンが必要とされている。 開示の簡潔な要約 発明者らは、免疫回避癌によって選択的に提示される新規なＴＡＰ非依存性非変異ネオアンチゲンを同定するために、ハイブリッド順方向―逆方向免疫学的スクリーニングを以前に開発している（Ｍａｒｉｊｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。それらのアプローチは、全ヒトプロテオームからのＴＥＩＰＰネオアンチゲン候補のインシリコ予測、候補の癌特異的ペプチドームへのマッチング、および健常ドナーにおけるＴＥＩＰＰ Ｔ細胞レパートリーの存在を確認するための生体外スクリーニングを包含した。 発明者らは現在、新規なＴＥＩＰＰネオアンチゲン候補を同定している。３６個のペプチドが、健常ヒトドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中に存在するＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する能力のために選択された。健常ドナーを用いたさらなる生体外スクリーニングに続いて、特に強い免疫原性およびヒトＴ細胞レパートリーにおけるかかるペプチドに対するＴ細胞の一般的利用可能性を示したＨＬＡ－Ａ*０２：０１特異的ペプチドが同定された。このペプチドは、ＴＩＭＰメタロペプチダーゼ阻害剤３（ＴＩＭＰ３）に由来すること、および配列ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ（配列番号２）を有することが同定された。 * 有利には、健常ドナーのレパートリーにおいて同定されたＣＤ８＋Ｔ細胞は、主としてナイーブ状態であった。本明細書に開示されるように、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、正常なＴＡＰ発現を有する細胞において本明細書に提示されるペプチドを認識しなかったが、ＴＡＰ発現の障害を有する細胞に直面した際には認識した。したがって、本明細書に提示されるペプチドは、ＨＬＡクラスＩ提示分子における抗原提示の障害および／またはＴＡＰ機能の障害に関連する細胞に対して、インビボでＴ細胞ベースの免疫応答を誘導するための理想的候補である。本明細書に提示されるデータは、したがって、これらのペプチドが、（患者の天然Ｔ細胞レパートリー内に存在するナイーブな同族Ｔ細胞を活性化することによって）インビボで腫瘍特異的Ｔ細胞ベースの免疫応答を誘導するための新規な療法として使用されてもよいことの証拠を提供する。さらに、抗体、ＴＣＲまたはＣＡＲ（または同一を発現する修飾細胞）のような結合剤であって、これらのペプチドに特異的に結合するものは、ＨＬＡクラスＩ分子における抗原提示の障害および／またはＴＡＰ機能の障害に関連する癌またはウイルス感染の予防または処置のための新規な免疫療法として有利に使用されてもよい。 有利には、本明細書に記載されるペプチドは、癌のミュータノームに由来するものではなく、「自己」起源であり、したがって、ＨＬＡクラスＩ分子における抗原提示が障害された任意の細胞の細胞表面上に提示されてもよいユニバーサルネオアンチゲンを構成する。 さらに、発明者らは、先に合成長ペプチド（ＳＬＰ）ワクチンプラットフォームを開発しており、１０～３５アミノ酸（好ましくは２０～３５アミノ酸）からなるペプチドが、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞応答を誘発する能力を有し、前悪性病変の根絶をもたらす（Ｋｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００９； Ｔｏｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９６； Ｂｉｊｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００７）とともに、化学療法中にワクチン接種された際に癌患者の全生存期間を改善することを示している。宿主樹状細胞によるかかるペプチドのクロスプレゼンテーションは、エンドサイトーシスを介した取り込み、主要なタンパク質分解酵素であるプロテアソームによるＳＬＰの短ペプチドへの細胞質内切断、ＴＡＰによるＥＲ膜を越える輸送、およびＭＨＣ－Ｉ分子へのローディングを含む、複数の連続した工程を含有する（Ｒｏｓａｌｉａ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。 本明細書に提示されるデータは、樹状細胞が、天然隣接配列で伸長された際の、ＨＬＡ－Ａ*０２：０１に提示されるＴＩＭＰ３由来で同定されたペプチドＳＬＧＤＷＧＡＥＡの長いバージョンをクロスプレゼンテーションできることを示している。ＳＬＧＤＷＧＡＥＡペプチドの配列における単一の特異的アミノ酸変化（ＳＬＧＤＷＧＡＥＶ；配列番号３へ）が、ペプチドのＨＬＡ－Ａ*０２：０１に対する予測された結合親和性の向上をもたらす。ＴＩＭＰ３由来ＶバリアントＳＬＧＤＷＧＡＥＶペプチドのクロスプレゼンテーションは、エピトープが長いペプチドのＣ末端部に配置されると最適ではなくなり、単球由来樹状細胞によるＳＬＧＤＷＧＡＥＡ特異的Ｔ細胞への提示の一貫性が低下したことが示唆された。しかしながら、長いペプチドのＮ末端部をさらに短縮すると、驚くべきことに、Ｔ細胞刺激が強化され、単球由来樹状細胞によるより効率的なクロスプレゼンテーションがもたらされた。驚くべきことに、隣接する配列の変化を組み合わされたこの特異的アミノ酸変化は、ペプチドがより有効なワクチンとして使用されることを可能にする。 本明細書に提示されるデータは、シグナルペプチド－エピトープに対する小さな改変が、ＴＥＩＰＰ抗原の免疫原性を保持し、ＳＬＰワクチン形式のための適切な候補とすることを示している。かかるワクチンは、ＴＩＭＰ３特異的Ｔ細胞を活性化することにより、免疫回避癌のためのサルベージ療法を代表してもよい。 したがって、本発明は、医薬としての使用のためのＳＬＧＤＷＧＡＥＡ（配列番号２）の機能的変異体を提供する。この文脈において、機能的変異体とは、所望の免疫応答（すなわち、配列番号２の天然ＴＥＩＰＰを認識および結合し得るＴ細胞応答）を依然として惹起する配列番号２の変異体をいう。このペプチドにおける第２のアミノ酸であるＬは、ＨＬＡ溝におけるペプチドの主要なアンカーとして機能し、したがって、このアミノ酸を代替アミノ酸で置換することは、ペプチド：ＨＬＡ複合体へのＴＣＲ結合に不利な影響を与えることなく可能である。したがって、本発明の文脈において、ペプチドワクチンのためのペプチドを提供する際に、このアミノ酸は変化されてもよく、変異ペプチドは依然として所望の免疫応答（天然ＴＥＩＰＰであるＳＬＧＤＷＧＡＥＡを認識および結合し得る）を惹起すべきである。これは、Ｃ末端アミノ酸（Ａ）にも同様に適用され、これは、本明細書に示されるように、ＴＣＲ特異性に不利な影響を与えることなく変化されてもよい。これを考慮して、本発明は、ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ（配列番号２）およびその機能的変異体に関し、これらは、配列番号１（ＳＸ１ＧＤＷＧＡＥＸ２、ここでＸ１およびＸ２は任意のアミノ酸（すなわち、ＡまたはＲまたはＮまたはＤまたはＣまたはＱまたはＥまたはＧまたはＨまたはＩまたはＬまたはＫまたはＭまたはＦまたはＰまたはＯまたはＳまたはＵまたはＴまたはＷまたはＹまたはＶ））により表される。本明細書における「配列番号１」への言及は、したがって、配列番号２～２１のアミノ酸配列を包含する。 したがって、配列番号１のアミノ酸配列を含有するペプチドが提供される。適切には、ペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列から構成されてもよい。 また、本明細書において、本発明のペプチドをコードする核酸配列も提供される。したがって、配列番号１のアミノ酸配列をコードする核酸配列が提供される。 また、以下を含むワクチンが提供される： （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むかまたは該アミノ酸配列から構成されるペプチド、または該ペプチドをコードする核酸；および （ｂ）医薬的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤および／または担体。 該ワクチンは、免疫原性ペプチドをコードするまたは含む。免疫原性ペプチドとは、免疫応答を惹起する能力を有するペプチドであり、ここで該免疫応答は、所望により適切なワクチンアジュバントの助けを伴って、該ペプチドまたは該ペプチドにより提示されるエピトープに対して向けられる。 本明細書に記載されるワクチンは、本明細書に記載される医薬組成物の一例である。したがって、本明細書における「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載されるワクチンを包含する。 一実施形態において、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＬＧＤＷＧＡＥＡ