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JP-2026514860-A - ピロリジノンウレアＦＰＲ２アゴニスト

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Abstract

本開示は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド1(FPR1)受容体アゴニストである式Iの化合物に関する。本開示はまた、例えばアテローム性動脈硬化症、心不全、および関連疾患の治療のための、前記化合物を使用する組成物および方法も提供する。 I

Inventors

  • シルデ，プラビン スダカール
  • バリガル，ビシュウェシュワライアー
  • チャットパディヤイ，アミット クマール
  • アクトタ，ナガルジュナ
  • ワーツ，ニコラス アール

Assignees

  • ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240417
Priority Date
20230418

Claims (10)

  1. 式I： I ［式中、 R 1 は、ハロまたはハロアルキルであり； R 2 は、ハロであり； R 3 は、水素であり； R 5 は、低級アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；および R 6 は、水素または低級アルキルである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式II： II ［式中、 R 1 は、Clであり； R 2 は、Fであり； R 5 は、C 1-2 アルキルであり；および R 6 は、C 1-2 アルキルである］ で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式III： III ［式中、 R 1 は、ClまたはCF 3 であり； R 2 は、Fであり； R 5 は、C 1-2 アルキルまたはC 1-2 ヒドロキシアルキルであり；および R 6 は、水素またはC 1-2 アルキルである］ で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式IV： IV ［式中、 *は、不斉炭素原子であり； R 1 は、ハロまたはハロアルキルであり；および R 2 は、ハロである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式V： V ［式中、 R 1 は、ClまたはCF 3 であり；および R 2 は、Fである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１または４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
  7. 治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物または請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 心臓疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項６に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
  9. 心臓疾患が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈疾患、急性心不全、慢性心不全、および心臓の医原性損傷からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 心不全が、うっ血性心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、駆出率低下心不全(HF R EF)、駆出率保持心不全(HF P EF)、急性心不全、虚血性及び非虚血性起源の慢性心不全からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。

Description

関連出願への相互参照 本出願は、2023年4月18日に出願された米国仮出願第63/496,750号の利益を主張するものであり、その開示内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。 本発明は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストである新規ピロリジノンウレア化合物、それを含む組成物、および例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および関連疾患の治療のためのそれらの使用方法に関する。 ホルミルペプチド受容体2(FPR2)は、主に哺乳類の貪食性白血球に発現し、宿主防御および炎症において重要な役割を果たすことが知られている、7つの膜貫通ドメインを有するGタンパク質共役受容体の小グループに属する。FPR2は、FPR1およびFPR3と高い配列相同性を有する。これらの受容体は、化学誘引物質として作用し、貪食細胞を活性化するN-ホルミルペプチドおよび非ホルミルペプチドを含む、構造的に多様な多数のアゴニストと結合する。内因性抗炎症ペプチドであるアネキシンA1とそのN末端フラグメントは、ヒトFPR1およびFPR2にも結合する。重要なことに、新たに発見された低分子炎症消散メディエーター(SPM)のクラスに属する抗炎症エイコサノイドであるリポキシンA4は、FPR2の特異的アゴニストとして同定されている(Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61)。 リポキシンA4やアネキシンA1などの内因性FPR2炎症消散リガンドは受容体に結合し、Giカップリング、Ca2+動員およびβアレスチンリクルートメントといった多様な細胞質カスケードを誘導する。リポキシンA4によるFPR2の活性化は、血清アミロイドA(SAA)などのペプチドアゴニストの作用を変化させ、細胞の種類に応じてリン酸化経路に異なる影響を及ぼす。リポキシンは、好中球、マクロファージ、T細胞、およびB細胞など、自然免疫系と獲得免疫系の両方の構成要素を制御する。好中球において、リポキシンはそれらの運動、細胞毒性および寿命を調節する。マクロファージにおいて、リポキシンはマクロファージのアポトーシスを阻害し、エフェロサイトーシスを促進する。ほとんどの炎症細胞において、リポキシンはIL-6、IL-1β、IL-8などの炎症誘発性サイトカインの発現を抑制し、抗炎症性サイトカインIL-10の発現を増強する(Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92)。リポキシンの好中球とマクロファージに対する主な効果は、炎症の終結と炎症の治癒の開始である。後者は、主に、抗線維化創傷治癒を促進し、損傷した組織を恒常性に戻すことに関与している。損傷した組織を恒常性に戻す(Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63)。 慢性炎症は多くのヒト疾患の発症経路の一部であり、FPR2アゴニストによる炎症解消経路の刺激は保護効果と修復効果の両方を持つ可能性がある。虚血再灌流(I/R)障害は、心筋梗塞や脳卒中など、高い罹患率と死亡率を伴ういくつかの疾患に共通する特徴である。心筋細胞死と虚血再灌流障害に起因する病理学的リモデリングに関連する非生産的な創傷治癒は、瘢痕形成、線維化、および心臓機能の進行性喪失をもたらす。FPR2の調節は、損傷後の心筋創傷治癒を促進し、有害な心筋リモデリングを軽減することが提案されている (Kain V., et al., J。Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35)。さらに、中枢神経系におけるFPR2炎症消散作用薬は、脳卒中(Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76)やI/R誘発性脊髄損傷(Liu ZQ ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33)など、さまざまな臨床的I/R状態の治療に有用な治療薬となる可能性がある。 FPR2を標的とした新規炎症消散アゴニストによるI/R誘発性損傷の治療には有益な効果があるが、これらのリガンドの有用性は他の疾患にも応用できる。心血管系では、FPR2受容体とその炎症消散アゴニストの両方が、動脈硬化性プラークの安定化と治癒に関与していることが判明した(Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74；and Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275)；275ra20)。FPR2アゴニストは、感染症、乾癬、皮膚炎、眼炎症、敗血症、疼痛、代謝性疾患／糖尿病性疾患、癌、COPD、喘息およびアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、急性肺損傷および線維症、関節リウマチおよびその他の関節疾患、アルツハイマー病、腎線維症、および臓器移植などの慢性炎症性ヒト疾患の前臨床モデルにおいても有益であることが示されている(Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm。Sci., 2015, 36, 737-755)。 本発明は、FPR2アゴニストとして有用な新規ピロリジノンウレアおよびその類似体(立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または溶媒和物を含む)を提供する。本発明の化合物は、FPR1と比較してFPR2に対して高い選択性を示すか、または優れた経口バイオアベイラビリティを有する。 本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を製造するための製造方法および中間体も提供する。 本発明はまた、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の少なくとも1つとを含む医薬組成物を提供する。 本発明の化合物は治療に使用することができる。 本発明の化合物は、炎症性疾患、心臓病、慢性気道疾患、癌、敗血症、アレルギー症状、HIVレトロウイルス感染症、循環器疾患、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイドーシス、および免疫障害などのFPR2に関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防に使用することができる。心疾患は、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、急性冠動脈疾患、心臓の医原性障害、および心不全(急性心不全、虚血性および非虚血性起源の慢性心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、駆出率低下心不全(HFREF)、および駆出率保持心不全(HFPEF)を含むが、これらに限定されない)からなる群から選択される。 本発明の化合物は、単独で、または本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。 本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。 発明の説明 本発明は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストである式Iで示される化合物、それらを含む組成物、ならびに、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および関連疾患の治療においてそれらを使用する方法を包含する。 本発明の一態様は、式I： I ［式中、 R1は、ハロまたはハロアルキルであり； R2は、ハロであり； R5は、低級アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；および R6は、水素または低級アルキルである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発のもう1つの態様は、式II： II ［式中、 R1は、Clであり； R2は、Fであり； R5は、C1-2アルキルであり；および R6は、C1-2アルキルである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明のもう1つの態様は、式III： III ［式中、 R1は、ClまたはCF3であり； R2は、Fであり； R5は、C1-2アルキルまたはC1-2ヒドロキシアルキルであり；および R6は、水素またはC1-2アルキルである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明のもう1つの態様は、式IV： IV ［式中、 *は、不斉炭素原子であり； R1は、ハロまたはハロアルキルであり；および R2は、ハロである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明のもう1つの態様は、式V： V ［式中、 R1は、ClまたはCF3であり；および R2は、Fである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明のもう1つの態様は、式VI： VI ［式中、 R1は、ハロまたはハロアルキルであり； R2は、ハロであり； R5は、低級アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；および R6は、水素または低級アルキルである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 一実施形態では、本発明の化合物は、FPR1と比較して、FPR2に対して少なくとも2000倍の選択性を有する化合物から選択され、ここで、選択性はFPR2のEC50値とFPR1のEC50値の比に基づく。 別の実施形態では、本発明の化合物は、FPR1と比較して、FPR2に対して少なくとも4000倍の選択性を有する化合物から選択され、ここで、選択性はFPR2のEC50値とFPR1のEC50値の比に基づく。 別の実施形態では、本発明の化合物は、FPR1と比較して、FPR2に対して少なくとも8000倍の選択性を有する化合物から選択され、ここで、選択性はFPR2のEC50値とFPR1のEC50値の比に基づく。 2つの文字または記号の間にないダッシュ「-」は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合する。 本明細書の構造式で使用されている： などの波線を指す結合は、その部分または置換基がコアまたはバックボーン構造に結合する点となる結合を表す。 「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。 「アルキル」は、炭素数1～6の直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。 「低級アルキル」は、炭素数1～3の直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「ハロアルキル」は、ハロ置換アルキル基を指す。ハロアルキルには、モノハロからペルハロまでのすべてのハロゲン化異性体が含まれる。 「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。 本発明は、化合物の薬学的に許容されるあらゆる塩形態を包含する。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体が薬理学的同等物として機能する塩である。これらの塩は、市販の試薬を用いて一般的な有機合成技術に従って製造することができる。陰イオン性の塩としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、キシノホ酸塩な