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JP-2026514861-A - 炭素環式フェニルピロリジノンウレアＦＰＲ２アゴニスト

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Abstract

本開示は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド1(FPR1)受容体アゴニストである式Iの化合物に関する。本開示はまた、例えばアテローム性動脈硬化症、心不全、および関連疾患の治療のための、前記化合物を使用する組成物および方法も提供する。 I

Inventors

  • シルデ，プラビン スダカール
  • バリガル，ビシュウェシュワライアー
  • ワーツ，ニコラス アール

Assignees

  • ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240417
Priority Date
20230418

Claims (12)

  1. 式I： I ［式中、 *は、不斉炭素原子であり； 環Aは、C 6 アリールまたは6員のヘテロアリールであり； 環Bは、C 6 アリールまたは6員のヘテロアリールであり； R 1 は、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり； R 2 は、ハロまたはハロアルキルであり； R 3 は、1～3個のR 4 で置換されたアルキル、または(R 5 )(R 6 )NCOで置換されたシクロアルキル、または1～3個のR 4 で置換されたC 1-4 アルキルであり； R 4 は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、(R 5 )(R 6 )N、(アルキル) 2 (O)P、(アルコキシ) 2 (O)P、(アルコキシ)(アルキル)(O)P、アルキルSO 2 、またはシクロアルキルSO 2 であり； R 5 は、水素、アルキル、アルキルCO、またはアルキルSO 2 であり； R 6 は、水素またはアルキルであり；あるいは NR 5 R 6 は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択され、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびフルオロアルコキシから選択される0～3個の置換基で置換され； R 7 は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式II： II ［式中、 R 1 は、ハロまたはハロアルキルであり； R 2 は、ハロであり； R 4 は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、(R 5 )(R 6 )N、(アルキル) 2 (O)P、アルキルSO 2 、またはシクロアルキルSO 2 であり； R 5 は、水素、アルキル、アルキルCO、またはアルキルSO 2 であり； R 6 は、水素またはアルキルであり；あるいは NR 5 R 6 は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択され、0～1個のオキソで置換される］ で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式III： III ［式中、 R 1 は、ClまたはCF 3 であり； R 2 は、Fであり； R 4 は、ヒドロキシ、アルキル、(Me) 2 (O)P、または(Et) 2 (O)Pである］ で示される請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式IV： IV ［式中、 R 1 は、ClまたはCF 3 であり； R 2 は、Fであり； R 4 は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、(R 5 )(R 6 )N、(Me) 2 (O)P、(Et) 2 (O)P、アルキルSO 2 、またはシクロアルキルSO 2 であり； R 5 は、水素、アルキル、アルキルCO、またはアルキルSO 2 であり； R 6 は、水素またはアルキルであり；あるいは NR 5 R 6 は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択され、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0～3個の置換基で置換される］ で示される請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式V： V ［式中、 R 1 は、ClまたはCF 3 であり； R 2 は、Fであり； R 4 は、ヒドロキシ、(Me) 2 (O)P、または(Et) 2 (O)Pである］ で示される請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式VI： VI ［式中、 R 1 は、ClまたはCF 3 であり； R 2 は、Fであり； R 4 は、ヒドロキシ、(Me) 2 (O)P、または(Et) 2 (O)Pである］ で示される請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式VII： VII ［式中、 R 1 は、ClまたはCF 3 であり； R 2 は、Fであり； R 4 は、ヒドロキシ、(Me) 2 (O)P、または(Et) 2 (O)Pである］ で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
  9. 治療に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 心臓疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項８に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
  11. 心臓疾患が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈疾患、急性心不全、慢性心不全、および心臓の医原性損傷からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 心不全が、うっ血性心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、駆出率低下心不全(HF R EF)、駆出率保持心不全(HF P EF)、急性心不全、虚血性及び非虚血性起源の慢性心不全からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。

Description

関連出願への相互参照 本出願は、2023年4月18日に出願された米国仮出願第63/496,747号の利益を主張するものであり、その開示内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。 本発明は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストである新規炭素環式フェニルピロリジノン化合物、それを含む組成物、および例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および関連疾患の治療のためのそれらの使用方法に関する。 ホルミルペプチド受容体2(FPR2)は、主に哺乳類の貪食性白血球に発現し、宿主防御および炎症において重要な役割を果たすことが知られている、7つの膜貫通ドメインを有するGタンパク質共役受容体の小グループに属する。FPR2は、FPR1およびFPR3と高い配列相同性を有する。これらの受容体は、化学誘引物質として作用し、貪食細胞を活性化するN-ホルミルペプチドおよび非ホルミルペプチドを含む、構造的に多様な多数のアゴニストと結合する。内因性抗炎症ペプチドであるアネキシンA1とそのN末端フラグメントは、ヒトFPR1およびFPR2にも結合する。重要なことに、新たに発見された低分子炎症消散メディエーター(SPM)のクラスに属する抗炎症エイコサノイドであるリポキシンA4は、FPR2の特異的アゴニストとして同定されている(Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61)。 リポキシンA4やアネキシンA1などの内因性FPR2炎症消散リガンドは受容体に結合し、Giカップリング、Ca2+動員およびβアレスチンリクルートメントといった多様な細胞質カスケードを誘導する。リポキシンA4によるFPR2の活性化は、血清アミロイドA(SAA)などのペプチドアゴニストの作用を変化させ、細胞の種類に応じてリン酸化経路に異なる影響を及ぼす。リポキシンは、好中球、マクロファージ、T細胞、およびB細胞など、自然免疫系と獲得免疫系の両方の構成要素を制御する。好中球において、リポキシンはそれらの運動、細胞毒性および寿命を調節する。マクロファージにおいて、リポキシンはマクロファージのアポトーシスを阻害し、エフェロサイトーシスを促進する。ほとんどの炎症細胞において、リポキシンはIL-6、IL-1β、IL-8などの炎症誘発性サイトカインの発現を抑制し、抗炎症性サイトカインIL-10の発現を増強する(Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92)。リポキシンの好中球とマクロファージに対する主な効果は、炎症の終結と炎症の治癒の開始である。後者は、主に、抗線維化創傷治癒を促進し、損傷した組織を恒常性に戻すことに関与している。損傷した組織を恒常性に戻す(Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63)。 慢性炎症は多くのヒト疾患の発症経路の一部であり、FPR2アゴニストによる炎症解消経路の刺激は保護効果と修復効果の両方を持つ可能性がある。虚血再灌流(I/R)障害は、心筋梗塞や脳卒中など、高い罹患率と死亡率を伴ういくつかの疾患に共通する特徴である。心筋細胞死と虚血再灌流障害に起因する病理学的リモデリングに関連する非生産的な創傷治癒は、瘢痕形成、線維化、および心臓機能の進行性喪失をもたらす。FPR2の調節は、損傷後の心筋創傷治癒を促進し、有害な心筋リモデリングを軽減することが提案されている (Kain V., et al., J。Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35)。さらに、中枢神経系におけるFPR2炎症消散作用薬は、脳卒中(Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76)やI/R誘発性脊髄損傷(Liu ZQ ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33)など、さまざまな臨床的I/R状態の治療に有用な治療薬となる可能性がある。 FPR2を標的とした新規炎症消散アゴニストによるI/R誘発性損傷の治療には有益な効果があるが、これらのリガンドの有用性は他の疾患にも応用できる。心血管系では、FPR2受容体とその炎症消散アゴニストの両方が、動脈硬化性プラークの安定化と治癒に関与していることが判明した(Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74；and Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275)；275ra20)。FPR2アゴニストは、感染症、乾癬、皮膚炎、眼炎症、敗血症、疼痛、代謝性疾患／糖尿病性疾患、癌、COPD、喘息およびアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、急性肺損傷および線維症、関節リウマチおよびその他の関節疾患、アルツハイマー病、腎線維症、および臓器移植などの慢性炎症性ヒト疾患の前臨床モデルにおいても有益であることが示されている(Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm。Sci., 2015, 36, 737-755)。 発明の説明 本発明は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストおよび/またはホルミルペプチド1(FPR1)受容体アゴニストである式Iで示される化合物、それらを含む組成物、ならびに、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および関連疾患の治療においてそれらを使用する方法を包含する。 本発明の一態様は、式I： I ［式中、 *は、不斉炭素原子であり； 環Aは、C6アリールまたは6員のヘテロアリールであり； 環Bは、C6アリールまたは6員のヘテロアリールであり； R1は、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり； R2は、ハロまたはハロアルキルであり； R3は、1～3個のR4で置換されたC3-5アルキル、または(R5)(R6)NCOで置換されたシクロアルキル、または1～3個のR4で置換されたC1-4アルキルであり； R4は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、(R5)(R6)N、(アルキル)2(O)P、(アルコキシ)2(O)P、(アルコキシ)(アルキル)(O)P、アルキルSO2、またはシクロアルキルSO2であり； R5は、水素、アルキル、アルキルCO、またはアルキルSO2であり； R6は、水素またはアルキルであり；あるいは NR5R6は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択され、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0～3個の置換基で置換され； R7は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明の別の態様は、式II： II ［式中、 R1は、ハロまたはハロアルキルであり； R2は、ハロであり； R4は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、(R5)(R6)N、(アルキル)2(O)P、アルキルSO2、またはシクロアルキルSO2であり； R5は、水素、アルキル、アルキルCO、またはアルキルSO2であり； R6は、水素またはアルキルであり；あるいは NR5R6は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択され、0～1個のオキソで置換される］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明の別の態様は、式III： III ［式中、 R1は、ClまたはCF3であり； R2は、Fであり； R4は、ヒドロキシ、アルキル、(Me)2(O)P、または(Et)2(O)Pである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明の別の態様は、式IV： IV ［式中、 R1は、ClまたはCF3であり； R2は、Fであり； R4は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、(R5)(R6)N、(Me)2(O)P、(Et)2(O)P、アルキルSO2、またはシクロアルキルSO2であり； R5は、水素、アルキル、アルキルCO、またはアルキルSO2であり； R6は、水素またはアルキルであり；あるいは NR5R6は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択され、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびフルオロアルコキシから選択される0～3個の置換基で置換される］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明の別の態様は、式V： V ［式中、 R1は、ClまたはCF3であり； R2は、Fであり； R4は、ヒドロキシ、(Me)2(O)P、または(Et)2(O)Pである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明の別の態様は、式VI： VI ［式中、 R1は、ClまたはCF3であり； R2は、Fであり； R4は、ヒドロキシ、(Me)2(O)P、または(Et)2(O)Pである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 本発明の別の態様は、式VII： VII ［式中、 R1は、ClまたはCF3であり； R2は、Fであり； R4は、ヒドロキシ、(Me)2(O)P、または(Et)2(O)Pである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。 式I～VIIの化合物については、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7を含む可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の他の任意の例の範囲とは独立して適用することができる。したがって、本発明は、異なる態様の組み合わせを含む。 別途規定がない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、炭素数1～6の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、2～6個の炭素原子から成り、少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」とは、2～6個の炭素原子からなり、少なくとも1つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3～7個の炭素原子からなる単環式環系を意味する。炭化水素部分(例えば、アルコキシ)を含む用語には、炭化水素部分の直鎖状および分岐状の異性体が含まれる。「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロまでのすべてのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」とは、6～12個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。二環式環系は、芳香族または非芳香族炭素環に縮合したフェニル基からなりうる。アリール基の代表的な例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、およびイオウか