JP-2026514863-A - 神経障害、筋障害、および増殖性障害を処置するための、メトホルミンとラパマイシンとの組合せ

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Abstract

本開示は、メトホルミンとラパマイシンとの組合せを用いて神経障害、筋障害、および増殖性障害を処置する方法に関する。

Inventors

ワイデンフェラーアラゾズリャ
オリヴェイラローザマリアダシルヴァ
フィンガーフートイリーナ

Assignees

エリクシラファルマアーゲー

Dates

Publication Date: 20260513
Application Date: 20240417
Priority Date: 20230419

Claims (20)

それを必要とする対象において神経障害、筋障害、または増殖性障害を処置または予防する方法であって、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、神経障害、筋障害、または増殖性障害が、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）、脊髄小脳失調症3型（SCA-3）、アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、レビー小体型認知症（DLB）、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ラフォラ病、神経膠芽腫、およびびまん性内在性橋膠腫（DIPG）からなる群より選択される、方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）である、請求項1に記載の方法。
メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階の後に、活性酸素種（ROS）の減少が対象において測定される、請求項2に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）である、請求項1に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、脊髄小脳失調症3型（SCA-3）である、請求項1に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、アルツハイマー病である、請求項1に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、パーキンソン病である、請求項1に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、血管性認知症である、請求項1に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、レビー小体型認知症（DLB）である、請求項1に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、ハンチントン病（HD）である、請求項1に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、筋萎縮性側索硬化症（ALS）である、請求項1に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、ラフォラ病である、請求項1に記載の方法。
前記障害を予防する段階を含む、請求項6～12のいずれか一項に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、神経膠芽腫である、請求項1に記載の方法。
神経障害、筋障害、または増殖性障害が、びまん性内在性橋膠腫（DIPG）である、請求項1に記載の方法。
メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階の後に、対象においてAktが活性化される、請求項14～15のいずれか一項に記載の方法。
それを必要とする対象において神経のがんを処置または予防する方法であって、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、がんが、神経膠芽腫またはびまん性内在性橋膠腫（DIPG））である、方法。
神経のがんが、神経膠芽腫である、請求項17に記載の方法。
神経のがんが、びまん性内在性橋膠腫（DIPG）である、請求項17に記載の方法。
メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階の後に、対象においてAktが活性化される、請求項17～19のいずれか一項に記載の方法。

Description

関連出願の相互参照本出願は、2023年4月19日に提出された米国特許仮出願第63/460,487号の優先権を主張するものであり、該仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。技術分野本開示は、メトホルミンとラパマイシンとの組合せを使用して、障害、たとえば神経障害、筋障害、および増殖性障害を処置する方法に関する。背景いくつかの神経障害、筋障害、および増殖性障害（たとえば、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）、および脊髄小脳失調症3型（SCA-3））の根底にある病態生理は、活性化されたアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化不全、ラパマイシン複合体1の哺乳動物標的（mammalian target of rapamycin complex 1）（mTORC1）の機能不全、および／またはオートファジーフラックスのかく乱に関連している。神経障害、筋障害、および増殖性障害であってたとえばDM1、DMD、およびSCA-3などの治療法は知られておらず、かつ、それらの障害を処置するのに有効な既存の処置法であって、有害な作用についての望ましいプロファイルを有する既存の処置法はわずかしかない上に、そのような処置法の多くは、症状を好転させて患者の生活の質を改善するだけにとどまっている。DM1の処置法には、たとえばメキシレチン、βブロッカー、およびアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬が含まれる。DMDの処置法には、たとえばプレドニゾンおよびデフラザコルトが含まれる。遺伝子療法、小分子療法、およびRNA標的療法を含めた神経筋疾患のための新しい処置法は、依然として実験段階にあり、かつ臨床現場で使用可能になる前にさらなる試験を必要とする。したがって、活性化されたアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化不全、ラパマイシン複合体1の哺乳動物標的（mTORC1）の機能不全、および／またはオートファジーフラックスのかく乱に関連する神経障害、筋障害、および増殖性障害を処置かつ／または予防する方法であって、そのような障害の症状を管理するかまたは好転させるだけのものではなく；かつ重い副作用がより少なく、かつ1種類の剤形で簡便に投与がなされる方法が、必要とされている。概要それを必要とする対象において神経障害、筋障害、または増殖性障害を処置または予防する方法であって、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、神経障害、筋障害、または増殖性障害が、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）、脊髄小脳失調症3型（SCA-3）、アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、レビー小体型認知症（DLB）、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ラフォラ病、神経膠芽腫、およびびまん性内在性橋膠腫（DIPG）を含む群より選択される、方法が本明細書に記載される。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）である。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階の後に、活性酸素種（ROS）の減少が対象において測定される。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）である。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、脊髄小脳失調症3型（SCA-3）である。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、アルツハイマー病である。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、パーキンソン病である。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、血管性認知症である。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、レビー小体型認知症（DLB）である。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、ハンチントン病（HD）である。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）である。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、ラフォラ病である。いくつかの態様において、方法は、障害を予防する段階を含む。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、神経膠芽腫である。いくつかの態様において、神経障害、筋障害、または増殖性障害は、びまん性内在性橋膠腫（DIPG）である。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階の後に、対象においてAktが活性化される。いくつかの態様は、それを必要とする対象において神経のがんを処置または予防する方法であって、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、がんが、神経膠芽腫またはびまん性内在性橋膠腫（DIPG））である、方法を提供する。いくつかの態様において、神経のがんは、神経膠芽腫である。いくつかの態様において、神経のがんは、びまん性内在性橋膠腫（DIPG）である。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階の後に、対象においてAktが活性化される。いくつかの態様は、筋力低下を有することが確認または診断されている対象において筋力を増加させる方法であって、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、方法を提供する。いくつかの態様は、それを必要とする対象において筋力低下を予防するかまたは逆転させる方法であって、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を対象に投与する段階の後に、磁気共鳴画像法（MRI）での評価を用いて、筋量の増加が対象において測定される。いくつかの態様において、方法は、対象において細胞老化を予防する段階を含む。いくつかの態様は、対象において運動性を増加させる方法であって、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量が対象に投与される前と比べて、対象における1分あたりの随意筋収縮の回数を増加させる段階を含む。いくつかの態様において、方法は、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の治療的有効量が対象に投与される前と比べて、対象における随意筋収縮の持続期間を増加させる段階を含む。いくつかの態様において、方法は、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階の後に、10メートル歩行テスト中に対象が歩行した距離の増加を決定する段階を含む。いくつかの態様において、方法は、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階の後に、対象が100メートル歩行テストを完了するのにかかった時間の短縮を決定する段階を含む。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階の後に、AMPK活性の増加、mTORC1の阻害、S6キナーゼの阻害、またはそれらの任意の組合せが、対象において決定される。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩は、経口投与される。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩は、毎日投与される。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、メトホルミンの遊離塩基を基準として約500 mg～約3000 mgである。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、メトホルミンの遊離塩基を基準として約500～約1750 mgである。いくつかの態様において、ラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩は、毎日投与される。いくつかの態様において、ラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、ラパマイシンの遊離塩基を基準として約0.1 mg～約2 mgである。いくつかの態様において、ラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、ラパマイシンの遊離塩基を基準として約0.5 mg～約1 mgである。いくつかの態様において、ラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、ラパマイシンの遊離塩基を基準として約0.7 mgである。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩は、同時に投与される。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩は、固定剤形として同時に投与される。いくつかの態様において、ラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩は、毎週投与される。いくつかの態様において、ラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、ラパマイシンの遊離塩基を基準として約1 mg～約10 mgである。いくつかの態様において、ラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、ラパマイシンの遊離塩基を基準として約2 mg～約10 mgである。いくつかの態様において、ラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、ラパマイシンの遊離塩基を基準として約5 mgである。いくつかの態様において、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の投与前1か月以内に、シクロスポリン、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチルは、対象に投与されていない。いくつかの態様において、対象は、腎臓に関連する疾患を有すると確認も診断もされていない。いくつかの態様において、対象は、肝臓に関連する疾患を有すると確認も診断もされていない。いくつかの態様において、対象は、心臓に関連する疾患を有すると確認も診断もされていない。いくつかの態様において、対象は、糖尿病を有すると確認も診断もされていない。いくつかの態様において、対象は、異常内分泌機能を有すると確認も診断もされていない。いくつかの態様において、対象は、メトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩およびラパマイシンまたは薬学的に許容されるその塩の投与前1年以内に、インスリン伝達経路を調節する治療剤を投与されていない。本発明の1つまたは複数の態様の詳細が、以下の説明において記載される。本発明の他の特徴および利点は、該説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から、明らかであろう。 C. エレガンス（C. elegans）の寿命および健康寿命に対するラパマイシン、メトホルミン、およびそれらの組合せの効果についての、試験の設計およびタイムラインを示す図である。ラパマイシンで、メトホル