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JP-2026514864-A - 活性薬剤を投与するための熱エネルギーシステム

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Abstract

本明細書に記載されるのは、一実施形態によれば、コアであり、前記コアは少なくとも１つの活性薬剤、相変化材料、発熱材料、及び任意に透過促進剤を有し、及び０．５％未満の水を含む、前記コア、を含む活性薬剤を送達するための口腔内組成物である。本明細書にさらに記載されるのは、一実施形態によれば、コアであり、前記コアは少なくとも１つの活性薬剤、相変化材料、及び発熱材料を有し、及び０．５％未満の水を含む、前記コア、を含む活性薬剤を口腔内送達するための口腔内組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、治療のための方法である。 【選択図】図１

Inventors

  • サンダース，ダニエル

Assignees

  • ウルトラオーラル リミテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240417
Priority Date
20230423

Claims (20)

  1. コアであり、前記コアは、少なくとも１つの活性薬剤、相変化材料（ＰＣＭ）、及び発熱材料を有し、０．５％未満の水を含む、前記コア、を含む活性薬剤を口腔内送達するための口腔内組成物。
  2. 発熱材料は、無水薬学的に許容される、又は食品グレードである塩の形態である、請求項１に記載の組成物。
  3. 発熱材料は、クエン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、臭化ストロンチウム（ＳｒＢｒ ２ ）、塩化ストロンチウム（ＳｒＣｌ ２ ）、リン酸三ナトリウム（Ｎａ ３ ＰＯ ４ ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ ２ ）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ ４ ）、及び硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ ４ ）からなる群から選択される無水塩の形態である、請求項２に記載の組成物。
  4. 発熱材料は、クエン酸マグネシウム及び硫酸マグネシウムからなる群から選択される無水塩の形態である、請求項３に記載の組成物。
  5. 組成物のコアは、１０％～２５％の発熱材料を含む、請求項１に記載の組成物。
  6. 活性薬剤は、薬物及び栄養補助食品からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  7. 活性薬剤は、プロポリス、プロポリス抽出物、カフェイン、ナリンギン、緑茶抽出物、緑茶ポリフェノール、キトサン、エフェドラ、グリーンコーヒー抽出物、シナモン、ベルベリン、ビタミンＤ、アロエベラ、ジンジャー、セージオイル、フェヌグリーク、７－ケト－ＤＨＥＡ、葉酸、ビタミンＢ１２、ナイアシンアミド、アルファリポ酸、ビタミンＣ、亜鉛、クルクミン、フロレチン、ペパーミントオイル、メントール、Ｌ－カルノシン、Ｌ－ヒスチジン、アスタキサンチン、Ｌ－スレオニン酸マグネシウム、カルダモン、ホウ素、イノシン、マンニトール、ＰＱＱ、ロスマリン酸、イチョウ、ヒュペルジンＡ、ザクロ種子油、アントシアニン、アルファＧＰＣ、バコパ・モンニエリ、ゴツコラ、マリーゴールド、カフェ酸フェネチルエステル（ＣＡＰＥ）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン（ＮＨＤＣ）、ステビア、キシリトール、（－）－エピガロカテキンガレート（ＥＧＣｇ）、（－）－ガロカテキンガレート（ＧＣｇ）、スピルリナ、ココナッツオイル、トリプトファン、及びマンニトール、からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  8. 組成物のコアは、２５重量％超過の活性薬剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 組成物のコアは、３０重量％～４０重量％の活性薬剤を含む、請求項８に記載の組成物。
  10. ＰＣＭは、４０℃～４８℃の温度で固体から液体への相変化を起こす、請求項１に記載の組成物。
  11. ＰＣＭは、４４℃～４８℃の温度で固体から液体への相変化を起こす、請求項１０に記載の組成物。
  12. ＰＣＭは、１重量％～１０重量％の量で組成物のコア中に存在する、請求項１に記載の組成物。
  13. ＰＣＭは、２重量％の量で組成物のコア中に存在する、請求項１２に記載の組成物。
  14. ＰＣＭは、蜜蝋、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びパラフィンオイルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  15. ＰＣＭは、蜜蝋及びパラフィンオイルを含む、請求項１４に記載の組成物。
  16. 蜜蝋とパラフィンオイルとは、１：１～２：３の比率で存在する、請求項１５に記載の組成物。
  17. 透過促進剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  18. 透過促進剤は、マンニトール、メントール、及び精油からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
  19. 精油は、ペパーミントオイル、セージオイル、及びユーカリオイルからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
  20. 透過促進剤は、１重量％～５重量％の量で組成物のコア中に存在する、請求項１７に記載の組成物。

Description

関連出願の相互参照 ［１］２０２３年４月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／４６１，２８４号の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。 技術分野 ［２］本発明の実施形態は、活性薬剤及び熱エネルギーシステムを含む口内投与用組成物に関する。 ［３］幅広い種類の活性な薬剤／成分を含有するマウスウォッシュ／リンス及びオーラルゲルは、長年にわたって広く使用され、局所適用されてきた。多くの薬物又は栄養補助食品は、口腔内と同様に局所的にもこの様式で適用されてきた。さらに、組織に面した表面に活性薬剤を含有する口内粘液粘着性パッチ及びチューインガムは、口内組織を通して薬物又は栄養補助食品を送達するために使用されてきた。 ［４］口腔、特に口腔粘膜、を通した口内投与を介した外因性材料の送達は、特に注射針恐怖症及び嚥下障害のある罹患体にとって、安全性が高く、診療所又は自宅での簡便な戦略であると考えられている。消化管で起こる分解及び肝代謝の初回通過分解がない口内組織送達は、非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｏｒａｌ：ＰＯ）又は注射針による注入と比較する場合に、実行可能な高分子吸収のための投与経路の選択肢である。 ［５］口腔粘膜への口内投与に使用できる２つのシステムには、機能性チューインガム及び口腔粘液粘着性パッチが挙げられる。チューインガムは、咀嚼すると柔らかくなる凝集性物質であり、飲み込まずに咀嚼するように設計されている。機能性チューインガムには、チューインガム基質から放出され、被験体がチューインガムを咀嚼する間に投与される薬物又は栄養補助食品などの活性薬剤が含まれる。チューインガムは一般に、ガムベース、甘味料、軟化剤、及び香味料を含む。口腔粘液粘着性パッチは、口腔粘膜に粘着する粘着剤と、パッチが被験体の口腔内にある場合に放出される薬物又は栄養補助食品とを有する薬物用又は栄養補助食品用のキャリアである。いくつかの口腔粘着性パッチには、適用した時点でパッチの粘着剤が組織にパッチを固定し、パッチに含まれる外因性材料が口腔組織膜を通って血流に透過し始め、それによって被験体に利益をもたらす。 ［６］口腔粘液粘着性又は生体粘着性のパッチ送達システムの開発に使用されている様々な粘液粘着性ポリマーが存在し、キトサン、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ポリメタクリル酸、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。カチオン性ポリマーであるキトサンは、その生分解性及び生体適合性から広く使用されており、負に帯電したムチン鎖と静電的相互作用を起こし、それにより粘液粘着特性を示す。生体粘着という用語は、薬物キャリアシステムが特定の生物学的位置に取り付けられることを意味する。生物学的表面とは、上皮組織又は組織表面の粘液被膜であり得る。粘着剤が粘液被膜に取り付けられる場合、この現象は粘液粘着と呼ばれる。 ［７］粘液粘着性パッチは、通常、次の４つの層で構成される：基底（外側）層であり、かつ水不溶性材料からなる不浸透性の裏打ち層；薬物又は栄養補助食品などの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバー；速度制限バリアとして機能し得る半透膜；及び粘着層。唾液／水分に対して不透過性の裏打ち膜材料の例としては、ポリエチレンテレフタレート／エチレンビニルアセテート（ＰＥＴ／ＥＶＡ）が挙げられる。 ［８］典型的な粘液粘着性パッチの裏打ち層として使用される材料は、活性薬剤及び活性薬剤リザーバーに存在する任意の浸透促進剤に対して不活性であるように構成される。既知の粘液粘着性パッチの不透過性裏打ち層は、パッチを口腔内に長時間適用した場合に、唾液の流出による活性薬剤の損失を防ぎ、口腔組織を通して活性薬剤が速度制限的かつ比較的ゆっくりと拡散することができるように設計される。 ［９］粘着工程は複雑であり、ポリマーと粘液との間の接触、圧密化、及びに何らかの種類の結合形成が関与する。２つの材料の接着は、感圧粘着剤と表面（粘膜）との間の接触によって達成される。分子量、鎖長、架橋度、水和度、官能基、電荷、ポリマー濃度といったポリマーに関連するいくつかの因子、及び接触時間、ムチンのターンオーバー速度、及び粘液の粘度といったいくつかの環境的及び生理的因子が粘液粘着の程度に影響する。 ［１０］上述のように、典型的な粘液粘着性パッチからの外因性材料の薬理学的活性の発現までの時間は、無傷の皮膚／口腔組織膜を介した外因性材料の比較的ゆっくりとした受動的吸収のため、非常に遅い。例えば、市販されているスコポラミン経皮吸収パッチでは、パッチを適用してからスコポラミンの循環血漿中濃度が検出されるまででも通常４時間かかり、薬物濃度がピークに達するまでの時間は平均２４時間かかる。頻脈用カルベジロール粘液粘着性パッチは通常、薬物の９５％が口腔粘膜組織に放出されるまで８時間かかる。 ［１１］口腔組織は、口腔を覆う一連の複雑な組織である。層状扁平上皮、基底膜、及びその下の支持結合組織などの組織層からなる。歯列の他に頬側口腔組織（ｂｕｃｃａｌ ｏｒａｌ ｔｉｓｓｕｅ）、さらに舌下、口蓋及び歯肉の口腔組織が口腔の口腔内組織の部分である。頬側口腔組織は、外側の上皮と基底膜とからなる。非角化層状扁平上皮が外側の頬上皮を形成する。大部分はリン脂質並びにトノフィラメントの形態のタンパク質で構成される。上皮の基底層は最外層の組織表面から剥がれ落ちる置換細胞に分化する。上皮は、その形態と脂質構造とから、頬からの送達においてほとんどの活性薬剤の浸透に対する主要なバリアと考えられている。 ［１２］表層の細胞間にバリア物質が存在することを除けば、口腔上皮の表面は通常唾液で満たされている。唾液には、表面物質を希釈して除去する液体としての役割の他に、単なる洗浄作用以上のものがあり、唾液中のムチンは口腔組織全体のバリア層の不透過性の増強に寄与し得る。 ［１３］口腔組織を通過する受動的拡散／透過輸送には、２つの透過経路：パラセルラー（細胞間；Ｐａｒａ－ｃｅｌｌｕｌａｒ）経路及びトランスセルラー（細胞内；Ｔｒａｎｓ－ｃｅｌｌｕｌａｒ）経路がある。浸透剤／拡散剤は、これら２つの経路を同時に使用することができるが、拡散剤の物理化学的特性により、通常は一方の経路が他方の経路よりも優先される。細胞間隙及び細胞質は親水性であるため、親油性化合物はこの環境では溶解度が低いであろう。しかし、組織細胞膜は本来はむしろ親油性であり、親水性溶質は分配係数が低いため細胞膜を透過しにくいであろう。したがって、細胞間隙は親油性化合物の透過の主要なバリアとなり、細胞膜は親水性化合物の主要な輸送バリアとして働く。口腔上皮は層状であるため、溶質の透過にはこれら２つの経路の組み合わせが関与し得る。しかし、一般的には、通過の妨げが最も少ない経路が支配する。 ［１４］透過促進物質の作用による口腔組織への能動的な浸透／拡散には、多くの主要経路がある。これらは、細胞膜の流動性を高めること、細胞間／細胞内脂質を抽出すること、細胞タンパク質を変化させること、又は表面ムチンを変化させること、又は一酸化窒素レベルを増加させることによって組織内の血管を拡張させることなど、多くのメカニズムによって作用し得る。作用の程度が大きければ大きいほど、拡散物質の透過容量は大きくなり、拡散速度は速くなり、及び透過促進物質の能力により、より大きなサイズの分子が口腔組織を通って拡散することが可能になる。 ［１９］図１は、一実施形態による熱エネルギーシステム（ｔｈｅｒｍａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｓｙｓｔｅｍ：ＴＥＳ）を含む組成物を用いた活性薬剤の投与方法を示すフロー図である。［２０］図２は、様々な重量濃度での軽質パラフィンオイルと蜜蝋との混合物の融点を示すグラフである。［２１］図３Ａ及び３Ｂは、発熱性無水塩と水との混合物の経時的な温度変化を示すグラフであり、図３Ａは相変化材料（ｐｈａｓｅ ｃｈａｎｇｅ ｍａｔｅｒｉａｌ：ＰＣＭ）を含まない混合物である。図３ＢはＰＣＭを含む混合物である。 詳細な説明 ［２２］特に断りのない限り、専門用語は従来の用法に従って使用される。分子生物学の一般的な用語の定義は以下を参照することができる：Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９４（ＩＳＢＮ ０－１９－８５４２８７－９）； Ｋｅｎｄｒｅｗら、（編），Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．により１９９４年に出版（ＩＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９）；及びＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ（編），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．により１９９５年に出版（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）。 ［２３］特に説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈で明確に別段の指示がない限り、複数形の参照語を含む。同様に、「又は（ｏｒ）」という言葉は、文脈で明確に別段の指示がない限り、「及び」を含むことを意図している。さらに、核酸又はポリペプチド又はペプチド又はタンパク質又はそれらの一部又は画分について与えられたすべての塩基サイズ又はアミノ酸サイズ、及びすべての分子量又は分子質量値は概算であり、説明のために提供されていることを理解されたい。本開示の実施又は試験には、本明細書に記載したものと類似又は同等の方法及び材料を用いることができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」を意味する。「ｅ．ｇ．（例えば）」という略語は、ラテン語の「ｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａ」に由来し本明細書では非限定的な例を示すために用いられる。したがって、「ｅ．ｇ．（例えば）」という略語は、「ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ（例えば）」という用語と同義である。 ［２４］矛盾が生じた場合は、用語の説明を含む本明細書が優先される。さらに、すべての材料、方法、例は例示であり、限定を意図するものではない。 ［２５］本明細書に記載されるのは、一実施形態によれば、活性薬剤の口腔内送達のための組成物であり、前記組成物は：コアであり、活性薬剤、相変化材料、発熱材料、及び浸透促進剤を有し、好ましくは発熱材料は無水塩の形態であり、及びコアは０．５％未満の水を含む、前記コア、を含む。任意に組成物はチューインガムの形態であり、チューインガムベースをさらに含む。任意に組成物は粘液粘着性パッチの形態である。 ［２６］一実施形態によれば、このような口腔内投与用組成物は、熱を発生させ、かつ送達期間にわたって口腔内の温度を上昇させるように構成される熱発生賦形剤を含む。投与部位の温度が上昇すると、口腔組織の透過性が高まり、それにより活性薬剤の吸収を高めることが可能であることが示唆される。任意に組成物はチューインガム又は粘液粘着性パッチの形態である。 ［２７］以前の研究（ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ、Ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．２、２０１１年６月）では、拡散剤として用いられた様々な活性薬剤（ブスピロン、ブピバカイン、アンチピリン、及びカフェイン）の加熱が、２３℃、３０℃、３７℃、４５℃、及び５２℃の５つの異なる温度でブタの口腔組織全体で実証されたことが示された。試験したすべての拡散剤の透過は、実験温度が約７℃上昇するごとに１．４倍から２．４倍に増加することがわかった。したがって、温度と口腔組織バリアを通過する試験した４種の拡散剤の透過性との間には指数関