JP-2026514867-A - Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンの多形体及びその塩

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Abstract

Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の新規な組成物が提供される。ＧＳＫ－３シグナル伝達を調節するためのＮ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩組成物の使用が開示されており、またプロテインキナーゼＣを阻害するためのＮ－デスメチルルボキシスタウリンの組成物であるＬ－乳酸塩の使用も開示されている。また、アルツハイマー病、双極性障害、うつ病、統合失調症、パーキンソン病若しくは神経炎症を含む神経疾患及び／又は精神障害を有する被験者の治療法におけるＮ－デスメチルルボキシスタウリンの組成物であるＬ－乳酸塩も開示されているとともに、糖尿病若しくはその合併症、又は虚血、炎症、肺高血圧症、うっ血性心不全、心血管疾患、皮膚疾患、又は癌に関連する症状の治療におけるＮ－デスメチルルボキシスタウリンの組成物であるＬ－乳酸塩の使用も開示されている。また、リチウム又は双極性障害のための他の治療薬と併用して投与されるＮ－デスメチルルボキシスタウリンの組成物であるＬ－乳酸塩も開示されている。【選択図】なし

Inventors

レヴィ，ダニエルイー．
ラプエルタ，パブロ

Assignees

フォーエムセラピューティクスインコーポレイテッド

Dates

Publication Date: 20260513
Application Date: 20240421
Priority Date: 20230421

Claims (20)

ＣｕＫａＸ線照射によるＸ線回折法で測定されるか又はＸ線回折法から計算される場合、少なくとも約９．４°、１４．６°又は１９．３°の回折角２θ（°）に少なくとも１つのピークを有する、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
ＣｕＫａＸ線照射によるＸ線回折法で測定されるか又はＸ線回折法から計算される場合、少なくとも約９．４°、１４．６°又は１９．３°の回折角２θ（°）に少なくとも１つのピークを有する、請求項１に記載のＮ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
ＣｕＫａＸ線照射によるＸ線回折法で測定されるか又はＸ線回折法から計算される場合、少なくとも約９．４°、１４．６°、１９．３°、２０．８°又は２３．５°の回折角２θ（°）に少なくとも１つのピークを有する、請求項１に記載のＮ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のＮ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
ＣｕＫａＸ線照射によるＸ線回折法で測定されるか又はＸ線回折法から計算される場合、少なくとも約１０．６°、１１．０°又は１４．７°の回折角２θ（°）に少なくとも１つのピークを有する、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
ＣｕＫａＸ線照射によるＸ線回折法で測定されるか又はＸ線回折法から計算される場合、少なくとも約１０．６°、１１．０°又は１４．７°の回折角２θ（°）に少なくとも１つのピークを有する、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
ＣｕＫａＸ線照射によるＸ線回折法で測定されるか又はＸ線回折法から計算される場合、少なくとも約１０．６°、１１．０°、１４．７°、１７．３°又は２１．７°の回折角２θ（°）に少なくとも１つのピークを有する、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
図６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項５～７のいずれか一項に記載のＮ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
ＣｕＫａＸ線照射によるＸ線回折法で測定されるか又はＸ線回折法から計算される場合、少なくとも約５．５°又は１１．１°の回折角２θ（°）に少なくとも１つのピークを有する、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
ＣｕＫａＸ線照射によるＸ線回折法で測定されるか又はＸ線回折法から計算される場合、少なくとも約５．５°又は１１．１°の回折角２θ（°）に少なくとも１つのピークを有する、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項９又は１０に記載のＮ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形。
ＧＳＫ－３又はプロテインキナーゼＣの異常なシグナル伝達を含む障害を治療する方法であって、治療有効用量の請求項１～１１のいずれか一項に記載のＮ－デスメチルルボキシスタウリンの結晶形を、それを必要とする被験者に投与することを含む、方法。
前記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンの結晶形は、１）ルボキシスタウリンを服用したことがなく、２）ルボキシスタウリンを服用したことがあり、かつ副作用を経験しており、３）延長したＱＴ間隔を示す、４）ルボキシスタウリンの高い血漿中濃度が示されており、５）ルボキシスタウリンの代謝を妨害する可能性のある薬物を投与される可能性があり、又は６）高用量のルボキシスタウリンを必要とする可能性があり、副作用、ＱＴ延長又は有害な薬物相互作用が懸念される被験者に投与される、請求項１２に記載の方法。
前記被験者は、神経疾患及び／又は精神障害を有する、請求項１２又は１３に記載の方法。
前記疾患／障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、認知症の行動合併症、双極性障害、うつ病、統合失調症、パーキンソン病、神経炎症、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、ピットホプキンス症候群、レット症候群、外傷性脳損傷、脳卒中、急性脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、神経線維腫症１型、神経セロイドリポフスチン症、慢性疼痛、神経因性疼痛、化学療法誘発性神経障害及び／又は化学療法誘発性認知障害から選択される、請求項１４に記載の方法。
前記疾患／障害は、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、多発性嚢胞腎及び／又は巣状分節性糸球体硬化症から選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
前記疾患／障害は、アテローム性動脈硬化、脱毛症、変形性関節症及び骨粗鬆症を含む骨及び関節障害、アルコール性肝炎及び炎症性腸疾患を含む炎症性障害、及び敗血症性ショックから選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
前記疾患／障害は、滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性、フックス角膜内皮ジストロフィー、角膜上皮細胞欠損症、ドライアイ、緑内障、家族性滲出性硝子体網膜症（ＦＥＶＲ）、ノリエ病、コーツ病、未熟児網膜症、黄斑部毛細血管拡張症、網膜静脈閉塞症及びシェーグレン症候群を含む眼の障害、及び／又は感音難聴及び伝音難聴を含む耳の障害から選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
前記疾患／障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、肺高血圧症を含む肺障害、及び／又はメラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び白血病を含む癌、及び／又は短腸症候群、虚血、炎症、心血管疾患、うっ血性心不全、皮膚疾患、炎症又はＧＭ２ガングリオシドーシスから選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
前記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンの結晶形は、前記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンの約３２～約３２０ｍｇの量で１日１回投与されるか、又は約１６～約１６０ｍｇの量で１日２回投与される、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の方法。

Description

本発明の態様は、アルツハイマー病、双極性障害、うつ病、統合失調症、パーキンソン病若しくは神経炎症を含む神経疾患又は精神障害を治療するため、また糖尿病及びその合併症、又は虚血、炎症、肺高血圧、うっ血性心不全、心血管疾患、皮膚疾患、癌、又はＧＭ２ガングリオシドーシス、又はＮ－デスメチルルボキシスタウリンが臨床的に有用である他の症状を治療するためのキナーゼ阻害剤であるＮ－デスメチルルボキシスタウリンの新規な組成物に関する。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンは、ＧＳＫ－３シグナル伝達を調節し、プロテインキナーゼＣを阻害することが示されている。ルボキシスタウリンは、糖尿病及びその合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症を含む）の治療を目的としたいくつかの臨床試験で研究されてきた。全体が参照により本明細書に組み込まれるＡ．Ｇｉｒａｃｈの米国特許公開第２００８／００９６９２３号を参照する。しかしながら、ルボキシスタウリンには、ヒト被験者の心電図のＱＴ間隔を延長させる可能性があること、半減期が短いこと、毎日投薬されると血漿のピーク／トラフ比が高いこと、及びＣＹＰ３Ａ４による代謝により、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する併用薬と相互作用する可能性があることなど、いくつかの制限がある。最近では、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンは、ルボキシスタウリンに比べて、ＧＳＫ－３阻害に関してより効能があり、より安定し、優れた薬物動態を有し、かつその代謝がＣＹＰ３Ａ４阻害による影響を受けにくいことが見出された。したがって、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンの単独投与又は他の薬剤との併用投与は、ＧＳＫ－３又はプロテインキナーゼＣ（又はその両方）の阻害が望ましいルボキシスタウリンの代替として望ましい。ＧＳＫ－３阻害剤として、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンは、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、認知症の行動合併症、双極性障害、うつ病、統合失調症、パーキンソン病若しくは神経炎症を含む神経疾患及び／又は精神障害を有する被験者の治療法として提案されている。ＧＳＫ－３阻害剤は、ＷＮＴタンパク質の発現を増加させることが知られているため、神経障害及び精神障害の治療に広く提案されている再生医療の経路を強化する。ＧＳＫ－３の阻害又はＷＮＴシグナル伝達の強化は、２型糖尿病、腎障害（糖尿病性腎症、慢性腎臓病、多発性嚢胞腎、巣状分節性糸球体硬化症を含む）と、アテローム性動脈硬化と、脱毛症と、骨及び関節障害（変形性関節症、骨粗鬆症を含む）と、炎症性疾患（アルコール性肝炎、炎症性腸疾患及び敗血症性ショックを含む）と、眼の障害（滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、フックス角膜内皮ジストロフィー、角膜上皮細胞欠損症、ドライアイ、緑内障、家族性滲出性硝子体網膜症（ＦＥＶＲ）、ノリエ病、コーツ病、未熟児網膜症、黄斑部毛細血管拡張症、網膜静脈閉塞症、シェーグレン症候群を含む）との潜在的な治療法に関連している。ＧＳＫ－３の阻害又はＷＮＴシグナル伝達の強化は、耳の障害（感音難聴、伝音難聴を含む）と、肺障害（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症を含む）と、短腸症候群と、癌（メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、白血病を含む）との潜在的な治療法に関連している。ＧＳＫ－３阻害剤として、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンの使用は、双極性障害を治療するための単独療法、又はリチウムとの併用、又は他の双極性障害治療薬との併用として提案されている。プロテインキナーゼＣ阻害剤として、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンは、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、虚血、炎症、肺高血圧、うっ血性心不全、心血管疾患、皮膚疾患、癌及びＧＭ２ガングリオシドーシスに関連する症状を治療するために提案されている。プロテインキナーゼＣ阻害は、双極性障害を治療するために提案されている。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンを治療薬として開発するためには、好適な投与経路で送達できる良好な物理的及び薬理学的性質を有する必要がある。そのような物性のひとつが、適切な塩型（ｓａｌｔｆｏｒｍ）及びその結晶形の同定により強化できる性質である溶解度である。したがって、治療薬として開発するためには、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンの適切な塩型と上記塩型の適切な結晶形を同定する必要がある。本発明の態様は、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩型１、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩型２、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩型３として同定されるＮ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の新規な組成物に関する。一般参照のために、図１に示されるスキームに従って、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリン塩酸塩を製造した。その後、図２に示されるスキームに従って、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩に変換した。図３に示される１ＨＮＭＲスペクトルにより、所望の塩型の単離を確認した。一態様では、本発明は、図４に示される粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約９．４°、１４．６°、１９．３°、２０．８°及び２３．５°に２θで表されるピークを有する、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形を特徴とする。上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩は、型１と命名され、さらに図５に示されるＤＳＣ及びＴＧＡスキャンによって特徴付けられる。一態様では、本発明は、図６に示されるＸＲＰＤによって特徴付けられ、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約１０．６°、１１．０°、１４．７°、１７．３°及び２１．７°に２θで表されるピークを有する、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形を特徴とする。上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩は、型２と命名され、この型が準安定であると判断したため、さらにＤＳＣ及びＴＧＡスキャンによって特徴付けられない。一態様では、本発明は、図７に示されるＸＲＰＤによって特徴付けられ、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約５．５°及び１１．１°に２θで表されるピークを有する、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形を特徴とする。上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩は、型３と命名され、さらに図８に示されるＤＳＣ及びＴＧＡスキャンによって特徴付けられる。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１、型２及び型３の関係は、図９に示されており、型２は、準安定であると指定され、型３は、水和物及び最低エネルギー型として指定される。また、本発明の態様は、リストされるＮ－デスメチルルボキシスタウリンのＬ－乳酸の組成物の治療上の使用に関する。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリン塩酸塩の合成スキームを示す。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリン塩酸塩をＮ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩に変換する合成スキームを示す。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルを示す。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸型１のＸＲＰＤパターンを示す。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸型１のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸型２のＸＲＰＤパターンを示す。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸型３のＸＲＰＤパターンを示す。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸型３のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１、型２、型３の遷移マップを示す。水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中のＮ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の動的溶解度を示す。本発明は、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形に関する。一態様では、本発明は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約９．４°、１４．６°、１９．３°、２０．８°及び２３．５°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形１を特徴とする。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約９．４°、１４．６°及び１９．３°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約１４．６°、１９．３°及び２０．８°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約１９．３°、２０．８°及び２３．５°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約９．４°、２０．８°及び２３．５°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約９．４°、１４．６°及び２３．５°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約１４．６°、２０．８°及び２３．５°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約９．４°、１９．３°及び２３．５°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約９．４°、１４．６°及び２０．８°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約１４．６°、１９．３°及び２３．５°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明の別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約９．４°、１９．３°及び２０．８°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。本発明のさらなる別の態様では、上記Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の型１は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約９．４°、１４．６°、１９．３°、２０．８°及び２３．５°に２θで表されるピークを任意の数及び／又は組み合わせで有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。一態様では、本発明は、ＣｕＫａＸ線で照射される場合、少なくとも約１０．６°、１１．０°、１４．７°、１７．３°及び２１．７°に２θで表されるピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、Ｎ－デスメチルルボキシスタウリンＬ－乳酸塩の結晶形２