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JP-2026514885-A - ＮＲＰ１特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド、並びに疾患の予防及び／又は治療におけるそれらの使用

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Abstract

本発明は、１０～２５個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドであって、ヌクレオチドの少なくとも１つが修飾され、オリゴヌクレオチドが、配列番号３６６（ＧＲＣｈ３８ｐ１３＿Ｃｈｒ １０＿３３１７７４９２－３３３３６２６２－１）のニューロピリン１（ＮＲＰ１、ＣＤ３０４）のプレｍＲＮＡ又は配列番号３６７（ＲｅｆＳｅｑ ＩＤ ＮＭ＿００３８７３．６）のＮＲＰ１のｍＲＮＡとハイブリダイゼーションする、オリゴヌクレオチドに言及する。本発明は、そのようなオリゴヌクレオチドを含む薬学的組成物を更に対象とする。薬学的組成物及びオリゴヌクレオチドは、がん、眼疾患、自己免疫障害、及び／又は免疫障害を予防及び／又は治療する方法に使用するためのものである。

Inventors

  • アンドレ、マースケ
  • ユリア、フェスターク
  • リヒャルト、クラー
  • スベン、ミヒェル
  • フランク、ヤシンスキー

Assignees

  • セカルナ・ファーマシューティカルズ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲー

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230421

Claims (16)

  1. １０～２５個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドであって、少なくとも１つのヌクレオチドが、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥＴ、２’フルオロ修飾ヌクレオチド、２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオチド、ＦＡＮＡなどの架橋核酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される修飾を有し、前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３６７のニューロピリン１（ＮＲＰ１）の転写産物若しくはｍＲＮＡ、及び／又は配列番号３６６のＮＲＰ１のプレｍＲＮＡとハイブリダイゼーションする、オリゴヌクレオチド。
  2. 前記修飾が、前記オリゴヌクレオチドの５’末端及び／又は３’末端に位置する、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
  3. 前記オリゴヌクレオチドが、位置６４５０～６７４９、１２１５０～１２４４９、１３４２５０～１３４５４９、３６１５０～３６４４９、１７５５０～１７８４９、１３８７５０～１３９０４９、３２５５０～３２８４９、又はそれらの組み合わせの、ハイブリダイゼーション活性領域の外側で又はハイブリダイゼーション活性領域内でハイブリダイゼーションする、請求項１又は２に記載のオリゴヌクレオチド。
  4. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号５、配列番号１２０、配列番号１９、配列番号１６３、配列番号１２９、配列番号３６４、配列番号３３０、配列番号１５８、配列番号１５６、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  5. 前記オリゴヌクレオチドが、 ＋Ａ＊＋Ｔ＊＋Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５０９１ＨＩ；配列番号５）、 ＋Ｔ＊＋Ｃ＊＋Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊Ｔ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ａ（Ａ１５２１９ＨＩ；配列番号１２０）、 ＋Ｔ＊＋Ａ＊＋Ｃ＊Ａ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｃ＊＋Ｃ＊＋Ｔ＊＋Ｔ（Ａ１５１０８ＨＩ；配列番号１９）、 ＋Ａ＊＋Ｔ＊＋Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊＋Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４８６ＨＩ；配列番号５）、 ＋Ａ＊＋Ｔ＊Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊＋Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４８７ＨＩ；配列番号５）、 ＋Ｇ＊＋Ｇ＊＋Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｔ＊＋Ｃ＊＋Ｔ＊＋Ａ（Ａ１５２６２ＨＩ；配列番号１６３）、 ＋Ｇ＊＋Ｔ＊＋Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｔ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｃ（Ａ１５２２８ＨＩ；配列番号１２９）、 ＋Ａ＊＋Ａ＊Ｔ＊＋Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊＋Ａ＊Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４６６ＨＩ；配列番号３６４）、 ＋Ｇ＊＋Ｔ＊＋Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊＋Ｃ＊＋Ａ＊＋Ｇ（Ａ１５４３０ＨＩ；配列番号３３０）、 ＋Ｔ＊＋Ａ＊＋Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｔ＊＋Ｃ＊＋Ｇ＊＋Ｇ（Ａ１５２５７ＨＩ；配列番号１５８）、 ＋Ａ＊＋Ａ＊＋Ｔ＊Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４６５ＨＩ；配列番号３６４）、 ＋Ａ＊Ｔ＊＋Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４７３ＨＩ；配列番号５）、 ＋Ｔ＊＋Ｔ＊＋Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｃ＊＋Ｔ＊＋Ａ＊＋Ｃ（Ａ１５２５５ＨＩ；配列番号１５６） 及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、式中、＋が、ＬＮＡヌクレオチドを示し、＊が、ヌクレオチド間のホスホロチオエート（ＰＴＯ）結合を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  6. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～配列番号３６４のオリゴヌクレオチドのいずれか１つに対して８０～９９％、８５～９８％、９０～９５％、又は９３％の配列同一性を有する、請求項４又は５に記載のオリゴヌクレオチド。
  7. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～配列番号３６４のオリゴヌクレオチドのうちのいずれか１つの少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、又は少なくとも２２個のヌクレオチドを含む、請求項４～６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  8. 前記オリゴヌクレオチドが、ＮＲＰ１、ＮＲＰ１ ｍＲＮＡ、ＮＲＰ１ プレｍＲＮＡ、又はそれらの組み合わせの発現を、ナノモル又はマイクロモルの濃度で阻害する、請求項１～７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバントなどの刺激剤、又はそれらの組み合わせと、を含む、薬学的組成物。
  10. 治療活性剤を更に含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. ＴＧＦ－β受容体Ｉ（ＴβＲＩ）、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴβＲＩＩ）、ＶＥＧＦ、ＨＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＳＥＭＡ３（Ｐｌｅｘｉｎ）、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される成長受容体などの受容体の活性を更に阻害するか、又はｐ３８ＭＡＰＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、ＮＦ－κＢ、ｐＳＭＡＤ２、ｐＳＭＡＤ３、Ｓｒｃ、Ｐｙｋ２、ＦＡＫ、ｐ－ｐ１３０Ｃａｓ、若しくはそれらの組み合わせなどのシグナル伝達因子の活性を更に阻害する、請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物、又は請求項１～８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  12. Ｔ ｒｅｇ 細胞の腫瘍への移行を阻害する、請求項９～１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物、又は請求項１～８若しくは１１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  13. がん、眼疾患、自己免疫障害、及び／又は免疫障害の予防及び／又は治療に使用するための、請求項９～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物、又は請求項１～８、１１、若しくは１２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
  14. 前記眼疾患が、加齢性黄斑病（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＭＥ）、未熟児網膜症（Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｉａ ｐｒａｅｍａｔｕｒｏｒｕｍ）、又は角膜血管新生などの血管新生性眼疾患である、請求項１３に記載の使用のための薬学的組成物又はアンチセンスオリゴヌクレオチド。
  15. 前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、悪性黒色腫、中皮腫、リンパ腫、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝細胞がん、脳腫瘍、喉頭、肝臓、胆嚢、膵臓、精巣、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支、腎臓、基底細胞のがん、神経芽細胞腫、扁平上皮がん、転移性皮膚がん、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫、脂肪肉腫、白血病、骨髄腫、巨大細胞腫瘍、小細胞肺腫瘍、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、髄膜腫、急性及び慢性リンパ球性及び顆粒球性腫瘍、急性及び慢性骨髄性白血病、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様がん、腸神経節神経腫、ウィルム腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍、子宮頸部異形成、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺がん、退形成性星細胞腫、多形性膠芽腫、白血病、又は類表皮がんである、請求項１３に記載の使用のための薬学的組成物又はアンチセンスオリゴヌクレオチド。
  16. 前記オリゴヌクレオチド又は前記組成物が、局所的又は全身的に投与可能である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物又はアンチセンスオリゴヌクレオチド。

Description

本発明は、１個以上の修飾ヌクレオチドを含み、ＮＲＰ１（ＣＤ３０４）プレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡなどのニューロピリン（ＮＲＰ）とハイブリダイゼーションするオリゴヌクレオチド、特にアンチセンスオリゴヌクレオチドに言及する。オリゴヌクレオチドは、ＮＲＰ、ＮＲＰ ｍＲＮＡ、及び／又はＮＲＰプレｍＲＮＡの発現を阻害し、がん、眼疾患、自己免疫障害、及び／又は免疫障害を予防及び／又は治療するために使用される。 ニューロピリン１（ＮＲＰ１）は、細胞遊走、血管新生、細胞生存、転移、及び細胞増殖を制御する汎用性の高いシグナル伝達経路に関与するマルチドメイン受容体である。したがって、ＮＲＰ１は、広範囲の成長因子受容体の共受容体として機能することが示されている（Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１２，３（９）：９２１－９３９）。ＮＲＰ１の共通の結合パートナは、例えば、ＴＧＦ－β受容体Ｉ及びＩＩ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）及びプレキシン（セマフォリン受容体）である（Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１２，３（９）：９２１－９３９）。ＮＲＰ１発現は、調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）などの免疫系の細胞を含む多種多様な細胞において報告されている（Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１２，３（９）：９２１－９３９）。概して、ニューロピリンは、がん腫、黒色腫、膠芽腫、白血病、及びリンパ腫を含むいくつかのヒト腫瘍型で過剰発現される。ＮＲＰ１の過剰発現は、より積極的な臨床腫瘍挙動と相関する（Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１２，３（９）：９２１－９３９）。 ＮＲＰ１はまた、血管の成熟に関与することが示されている。以前の研究は、未成熟血管がＮＲＰ１の共通リガンドである血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に依存し、それに応答することを示す（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００７，１１（１），５３－６７）。したがって、ＮＲＰ１発現を阻害することは、異常な血管成熟を予防し、それらを未成熟のＶＥＧＦ依存状態に強制する。したがって、抗ＮＲＰ１と抗ＶＥＧＦの併用療法は、血管新生関連の眼疾患及び腫瘍の治療に有益である。 機能的には、ＮＲＰ１は、免疫阻害と関連している。いくつかの研究は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）がその表面上にＮＲＰ１を発現することを示す（Ｈａｎｓｅｎ，Ｗ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，２（２），ｅ２３０３９９）。ＶＥＧＦ産生腫瘍細胞は、ＮＲＰ１とＶＥＧＦとの相互作用に起因して、ＮＲＰ１発現Ｔｒｅｇを引き付ける。ＶＥＧＦは、腫瘍血管新生を促進するが、Ｔｒｅｇは、例えば、免疫抑制性サイトカインを分泌することによって、抗腫瘍免疫応答を妨げる（Ｈａｎｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，２（２），ｅ２３０３９９）。ＮＲＰ１の阻害は、腫瘍微小環境におけるＴｒｅｇの浸潤を予防し、したがって、抗腫瘍免疫応答を改善する。 ＮＲＰ１の活性を阻害するために開発された抗体はほとんどない。抗ヒトＮＲＰ１モノクローナル抗体ＭＮＲＰ１６８５Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＮＲＰ１のＶＥＧＦ結合ドメインを特異的に阻害する。この抗体は、進行性固形腫瘍に罹患している患者を治療するために第Ｉ相臨床試験で使用された（Ｗｅｅｋｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ，２０１４，３２（４），６５３－６６０）。しかしながら、ＮＲＰ１を首尾よく遮断するためには、抗体の相対的に高い濃度及び反復投与が必要である。 更に、抗ＶＥＧＦ抗体Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ（Ｓａｎｏｆｉ）は、病理学的網膜血管新生、例えば、新生血管型（ｗｅｔ）加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、及び未熟児の網膜症を治療するための一般的な療法として使用される。しかしながら、Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔの適用は、血管新生促進成長因子（例えば、ＴＧＦ－β、ＰＤＧＦ、セマフォリン、ＨＧＦ）として作用するＮＲＰ１への非古典的リガンドの結合を阻害することができず、成熟血管に対する低い活性のみを示すため、限定的である。ＮＲＰ１活性を首尾よく遮断するためには、毎月の硝子体内注射による相対的に高い濃度及び反復投与が必要である。これらの療法は患者にとって非常に不便であるため、より少ない頻度の適用を可能にする改善された療法を開発する必要がある。 更に、１つの小分子ＥＧ００２２９（Ｔｏｃｒｉｓ）は、ＮＲＰ１の受容体アンタゴニストとして機能する。ＥＧ００２２９は、少なくともインビトロでＮＲＰ１のｂ１ドメインへのＶＥＧＦ－Ａの結合を阻害することが示されている。ＥＧ００２２９は、Ａ５４９細胞の化学療法感受性を増強する（Ｊａｒｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，５３（５），２２１５－２２２６）が、その臨床的有効性は、これまでにインビボで判定されていない。 ＵＳ７，０８７，５８０は、置換、挿入、及び欠失などの第１世代の修飾及び変異を含む、ヒトニューロピリン１とハイブリダイゼーションするオリゴヌクレオチドに言及する。 ＮＲＰ１は、異なるリガンド及び共受容体について、いくつかの部分的に重複する結合部位を含む。単一の抗体及び／又は小分子を使用する一般的なアプローチは、そのようなマルチドメイン受容体の全ての相互作用部位を遮断することができないか、又はほとんど遮断しない。抗体ベースの療法は、１つを超える抗体を投与することを必要とする。したがって、ＮＲＰ１などの受容体によって媒介される完全な機能を同時に阻害するのに安全かつ有効な薬剤は、例えば、ＮＲＰ１及びその血管新生促進性リガンドの活性によって影響を受ける疾患又は状態に罹患している患者の治療のための重要な追加物であろう。 本発明のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、ＮＲＰ１の発現及び活性の阻害に非常に成功している。オリゴヌクレオチドの作用様式は、抗体又は小分子の作用様式とは異なり、オリゴヌクレオチドは、例えば、以下に関して極めて有利である。 （ｉ）標的の複数の機能及び活動のそれぞれの遮断、 （ｉｉ）それらの小さい分子サイズに起因する、固形腫瘍内の腫瘍組織の浸透、 （ｉｉｉ）互い又は抗体若しくは小分子とのオリゴヌクレオチドの組み合わせ、並びに （ｉｖ）抗体にアクセス可能ではないか、又は小分子を介して阻害可能ではない細胞内効果の阻害。 本発明のオリゴヌクレオチドは、より高い安定性、より強い標的親和性及び効力に起因して、並びに細胞内で標的抑制を達成するための送達試薬からの独立性に起因して、以前の世代のオリゴヌクレオチドと比較して有利である。 本発明は、１０～２５個のヌクレオチドを含むか、又はそれらからなるオリゴヌクレオチドであって、少なくとも１つのヌクレオチドが、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥＴ、２’フルオロ修飾ヌクレオチド、２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオチド、ＦＡＮＡなどの架橋核酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される修飾を有し、オリゴヌクレオチドが、配列番号３６７のニューロピリン１（ＮＲＰ１）の転写産物若しくはｍＲＮＡ、及び／又は配列番号３６６のＮＲＰ１のプレｍＲＮＡとハイブリダイゼーションする、オリゴヌクレオチドに言及する。修飾は、例えば、５個のヌクレオチドの配列などのオリゴヌクレオチドの５’末端及び／又は３’末端の配列に位置する。 本発明のオリゴヌクレオチドは、位置６４５０～６７４９、１２１５０～１２４４９、１３４２５０－１３４５４９、３６１５０～３６４４９、１７５５０～１７８４９、１３８７５０－１３９０４９、３２５５０～３２８４９、又はそれらの組み合わせの、ハイブリダイゼーション活性領域の外側で又はハイブリダイゼーション活性領域内でハイブリダイゼーションする。オリゴヌクレオチドは、例えば、配列番号５、配列番号１２０、配列番号１９、配列番号１６３、配列番号１２９、配列番号３６４、配列番号３３０、配列番号１５８、配列番号１５６、若しくはそれらの組み合わせを含むか、又はそれらからなる。オリゴヌクレオチドは、例えば、 ＋Ａ＊＋Ｔ＊＋Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５０９１ＨＩ；配列番号５）、 ＋Ｔ＊＋Ｃ＊＋Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊Ｔ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ａ（Ａ１５２１９ＨＩ；配列番号１２０）、 ＋Ｔ＊＋Ａ＊＋Ｃ＊Ａ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｃ＊＋Ｃ＊＋Ｔ＊＋Ｔ（Ａ１５１０８ＨＩ；配列番号１９）、 ＋Ａ＊＋Ｔ＊＋Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊＋Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４８６ＨＩ；配列番号５）、 ＋Ａ＊＋Ｔ＊Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊＋Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４８７ＨＩ；配列番号５）、 ＋Ｇ＊＋Ｇ＊＋Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｔ＊＋Ｃ＊＋Ｔ＊＋Ａ（Ａ１５２６２ＨＩ；配列番号１６３）、 ＋Ｇ＊＋Ｔ＊＋Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｔ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｃ（Ａ１５２２８ＨＩ；配列番号１２９）、 ＋Ａ＊＋Ａ＊Ｔ＊＋Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊＋Ａ＊Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４６６ＨＩ；配列番号３６４）、 ＋Ｇ＊＋Ｔ＊＋Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊＋Ｃ＊＋Ａ＊＋Ｇ（Ａ１５４３０ＨＩ；配列番号３３０）、 ＋Ｔ＊＋Ａ＊＋Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｔ＊＋Ｃ＊＋Ｇ＊＋Ｇ（Ａ１５２５７ＨＩ；配列番号１５８）、 ＋Ａ＊＋Ａ＊＋Ｔ＊Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４６５ＨＩ；配列番号３６４）、 ＋Ａ＊Ｔ＊＋Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊＋Ｇ＊＋Ｃ＊＋Ｇ（Ａ１５４７３ＨＩ；配列番号５）、 ＋Ｔ＊＋Ｔ＊＋Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ａ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｃ＊＋Ｔ＊＋Ａ＊＋Ｃ（Ａ１５２５５ＨＩ；配列番号１５６） 及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、式中、＋は、ＬＮＡヌクレオチドを示し、＊は、ヌクレオチド間のホスホロチオエート（ＰＴＯ）結合又はメシル－ホスホロアミデート又はそれらの組み合わせを示す。 更に、本発明のオリゴヌクレオチドは、例えば、配列番号１～配列番号３６４のオリゴヌクレオチドのうちのいずれか１つに対して８０～９９％、８５～９８％、９０～９５％、又は９３％の配列同一性を有する。オリゴヌクレオチドは、例えば、配列番号１～配列番号３６４のオリゴヌクレオチドのうちのいずれか１つの少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、若しくは少なくとも２２個のヌクレオチドを含むか、又はそれらからなる。本発明のオリゴヌクレオチドは、ＮＲＰ１、ＮＲＰ１ ｍＲＮＡ、ＮＲＰ１プレｍＲＮＡ、又はそれらの組み合わせの発現を、例えば、ナノモル又はマイクロモル濃度で阻害する。 本発明は、本発明のオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバントなどの刺激剤、又はそれらの組み合わせと、を含む、薬学的組成物に更に言及する。任意選択で、薬学的組成物は、化学療法剤、別のオリゴヌクレオチド、拮抗タンパク質、抗体、及び／又は腫瘍若しくは眼疾患の治療に有効な小分子などの治療活性剤を更に含む。 本発明の薬学的組成物及びオリゴヌクレオチドは、それぞれ、例えば、ＴＧＦ－β受容体Ｉ（ＴβＲＩ）、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴβＲＩＩ）、ＶＥＧＦ、ＨＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＳＥＭＡ