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JP-2026514889-A - 抗がん治療を改善するための方法およびシステム

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Abstract

本開示は、化学療法および／もしくは免疫療法の転帰を改善する、ならびに／または様々な方法による細胞外ジアゼパム結合阻害因子（ＤＢＩ）の阻害を通して対象においてオートファジーを誘導すること等を含む、がん処置のための改善された方法、組成物、薬剤、治療レジメンおよびシステムを提供する。この組成物は、（ａ）細胞外ヒトＤＢＩを阻害するのに十分な量の細胞外ヒトジアゼパム結合阻害因子（ＤＢＩ）に対する薬剤（抗ＤＢＩ剤）と、（ｂ）１または複数の抗がん剤とを含む。

Inventors

  • デ ブール， マルク
  • クレーマー， グイド
  • モンテギュ， レア
  • マルタンス， イザベル
  • パン， フイ
  • チェン， フイ
  • リー， シージン

Assignees

  • オサスナ セラピューティクス エスアー
  • アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル
  • ユニヴェルシテ・パリ・シテ
  • ソルボンヌ・ユニヴェルシテ
  • アシスタンス ピュブリック－オピト ド パリ
  • アンスティチュ ギュスターヴ ルーシー

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240417
Priority Date
20230418

Claims (20)

  1. 対象においてがんの処置における使用のための組成物であって、 （ａ）細胞外ヒトジアゼパム結合阻害因子（ＤＢＩ）を阻害するのに十分な量の細胞外ヒトＤＢＩに対する薬剤（抗ＤＢＩ剤）と、 （ｂ）１または複数の抗がん剤と を含み、 前記抗ＤＢＩ剤および前記１または複数の抗がん剤を前記対象に十分な治療量で投与した場合、前記治療量の前記１または複数の抗がん剤の前記抗ＤＢＩ剤なしでの投与と比較して、前記がんの処置が増強される、組成物。
  2. 前記組成物が、１または複数のコルチコステロイド療法剤をさらに含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
  3. 免疫療法を受けているかまたはがんの処置を受けている対象における前記１または複数のコルチコステロイド療法剤の免疫抑制効果を、前記抗ＤＢＩ剤なしでの前記１または複数の抗がん剤および１または複数のコルチコステロイド療法剤の投与時の免疫抑制のレベルと比較しての低下における使用のための、請求項２に記載の使用のための組成物。
  4. 前記抗ＤＢＩ剤が、抗体またはアプタマーである、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  5. 前記１または複数の抗がん剤が、化学療法剤、免疫療法剤、または両方を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  6. 前記化学療法剤が、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導活性を含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
  7. 前記化学療法剤が、アルキル化剤、フェロトーシス誘導剤、アルキルスルホネート、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン、アセトゲニン、カンプトテシン、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５、クリプトフィシン、ドラスタチン、デュオカルマイシン、エルセロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチイン、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、抗生物質、ダイネマイシン、ビスホスホネート、エスペラマイシン、ネオカルチノスタチン・クロモフォア、関連クロモプロテイン・エンジイン系抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、代謝拮抗剤、葉酸アナログ、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、アンドロゲン、抗副腎薬、葉酸補充剤、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキセート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルフォルミチン、エリプチニウム酢酸塩、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン、マイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ多糖複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、トキソイド、クロラムブシル、ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、白金配位錯体、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキセート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイド、カペシタビン、ソラフェニブ、オラパリブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、スルファサラジン、β－エレメン、トリゴネリン、ボリノスタット、スニチニブ、アルテスネート、前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸もしくは誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
  8. 前記化学療法剤が、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドパ、カルボクオン、メチュレドパ、ブラタシン、ブラタシノン、トポテカン、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン合成アナログ、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、ＫＷ－２１８９、ＣＢ１－ＴＭ１、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、エンジイン系抗生物質、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマＩＩ、カリケアマイシンオメガＩＩ、ダイネマイシンＡ、クロドロネート、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポチフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、マイタシン、アンサミトシン、Ｔ－２トキシン、ヴェラクリンＡ、ロリジンＡ、アンギジン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ＣＰＴ－１１、レチノイン酸、前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
  9. 前記１または複数の免疫療法剤が、免疫チェックポイントに対する活性を含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
  10. 前記免疫チェックポイントが、ＰＤ１（プログラム死１）、ＰＤＬ１（プログラム死リガンド１）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＰＤＬ２（プログラム死リガンド２）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）、ＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３）、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）、ＩＬＴ２／ＬＩＬＲＢ１（Ｉｇ様転写物２／白血球Ｉｇ様受容体１）、ＩＬＴ３／ＬＩＬＲＢ４（Ｉｇ様転写物３／白血球Ｉｇ様受容体４）、ＩＬＴ４／ＬＩＬＲＢ２（Ｉｇ様転写物４／白血球Ｉｇ様受容体２）、ＴＩＧＩＴ（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）、ＮＫＧ２Ａ、ＰＶＲＩＧ、ＣＢＬＢ（Ｃａｓｉｔａｓ ｂ系統リンパ腫がん原遺伝子Ｂ）、ＣＩＳＨ（サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項９に記載の使用のための組成物。
  11. 前記１または複数の免疫療法剤が、抗ＰＤ１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＰＤ－Ｌ２剤、抗ＫＩＲ剤、抗Ｂ７－Ｈ３剤、抗Ｂ７－Ｈ４剤、抗ＢＴＬＡ剤、抗ＬＡＧ３剤、抗ＴＩＭ－３剤、抗ＶＩＳＴＡ剤、抗ＩＬＴ２／ＬＩＬＲＢ１剤、抗ＩＬＴ３／ＬＩＬＲＢ４剤、抗ＩＬＴ４／ＬＩＬＲＢ２剤、抗ＴＩＧＩＴ剤、抗ＮＫＧ２Ａ剤、抗ＰＶＲＩＧ剤、抗ＣＢＬＢ剤、抗ＣＩＳＨ剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
  12. 前記免疫療法剤が、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＩＬＴ２／ＬＩＬＲＢ１抗体、抗ＩＬＴ３／ＬＩＬＲＢ４抗体、抗ＩＬＴ４／ＬＩＬＲＢ２抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗ＰＶＲＩＧ抗体、抗ＣＢＬＢ抗体、抗ＣＩＳＨ抗体、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＦＰＴ１５５、ＰＲＳ０１０、ＢＭＳ－９８６２４９、ＢＰＩ－００２、ＣＢＴ５０９、ＪＳ００７、ＯＮＣ３９２、ＴＥ１２５４、ＩＢＩ３１０、ＢＲ０２００１、ＣＧ０１６１、ＫＮ０４４、ＰＢＩ５Ｄ３Ｈ５、ＢＣＤ１４５、ＡＤＵ１６０４、ＡＧＥＮ１８８４、ＡＧＥＮ１１８１、ＣＳ１００２、ＣＰ６７５２０６、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＢＭＳ－９３６５５９、セミプリマブ、ＰＤＲ００１、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ、リルルマブ（ＩＰＨ２１０２）、ＩＰＨ２１０１、ＭＧＡ２７１、ＦＰＡ１５０、ＩＭＰ３２１（エフチラギモドアルファ）、レラトリマブ、ＭＫ－４２８０、ＡＶＡ０１７、ＢＩ７５４１１１、ＥＮＵＭ００６、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、ＬＡＧ３Ｉｇ、ＬＡＧ５２５、ＲＥＧＮ３７６７、Ｓｙｍ０１６、Ｓｙｍ０２２、Ｓｙｍ０２３、ＴＳＲ０３３、ＴＳＲ０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＬＹ３３２１３６７、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２、ＪＮＪ－６１６１０５８８、ＭＫ－７６８４、ＰＴＺ－２０１、ＲＧ６０５８、ＣＯＭ９０２、ＩＰＨ－２２０１、ＣＯＭ７０１、ＣＡ－３２７、ＬＡＧ５２５、ＲＥＧＮ３７６７、ＢＩ７５４１１１、テボテリマブ、ＦＳ１１８、ＭＧＣ０１８、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
  13. 前記免疫療法剤が、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
  14. 前記１または複数のコルチコステロイド療法剤が、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、デフラザコート、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ベクロメタゾン、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２～１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  15. 前記がんが、抑制性の腫瘍微小環境を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  16. 前記組成物の投与が、前記抗ＤＢＩ剤の投与がない同等の方法と比較して、試料中のＣＤ８ ＋ 発現の増加、ＣＤ４ ＋ 発現の減少、Ｔ ｒｅｇ 細胞（ＣＤ４ ＋ Ｆｏｘｐ３ ＋ ）の減少、Ｔ ｒｅｇ 細胞（ＣＤ４ ＋ Ｆｏｘｐ３ ＋ ）に対するＣＤ８ ＋ Ｔ細胞の比率の増加、Ｔ Ｈ ＋細胞（ＣＤ４ ＋ Ｆｏｘｐ３ － ）の増加、Ｔ Ｈ ＋細胞（ＣＤ４ ＋ Ｆｏｘｐ３ － ）におけるＬａｇ３ ＋ の発現の減少、ＣＤ８ ＋ 細胞におけるＬａｇ３ ＋ の発現の減少、ＣＤ４ ＋ 細胞におけるＦｏｘｐ３ ＋ の発現の減少、Ｔ ｒｅｇ ＩＣＯＳ ＋ ＧＩＴＲ ＋ Ｌａｇ３ － ＣＤ４ ＋ 細胞の減少、またはそれらの組み合わせを含む少なくとも１つの免疫監視バイオマーカーを誘導することをもたらす、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  17. 前記少なくとも１つの免疫監視バイオマーカーを誘導することが、前記抗ＤＢＩ剤の投与がない同等の方法と比較してＣＤ８ ＋ 発現の増加を含む、請求項１６に記載の使用のための組成物。
  18. 前記少なくとも１つの免疫監視バイオマーカーを誘導することが、前記抗ＤＢＩ剤の投与がない同等のＣＤ４ ＋ 発現の減少を含む、請求項１６に記載の使用のための組成物。
  19. 前記少なくとも１つの免疫監視バイオマーカーを誘導することが、前記抗ＤＢＩ剤の投与がない同等の方法と比較して、Ｔ ｒｅｇ 細胞（ＣＤ４ ＋ Ｆｏｘｐ３ ＋ ）の減少を含む、請求項１６に記載の使用のための組成物。
  20. 前記少なくとも１つの免疫監視バイオマーカーを誘導することが、前記抗ＤＢＩ剤の投与がない同等の方法と比較して、Ｔ ｒｅｇ 細胞（ＣＤ４ ＋ Ｆｏｘｐ３ ＋ ）に対するＣＤ８ ＋ Ｔ細胞の比率の増加を含む、請求項１６に記載の使用のための組成物。

Description

関連出願への相互参照 本出願は、２０２３年４月１８日に出願された欧州特許出願第２３１６８６１２．２号に基づく優先権を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。 技術分野 本開示は、ジアゼパム結合阻害因子（ＤＢＩ：ｄｉａｚｅｐａｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、例えば細胞外ＤＢＩの阻害を介して化学療法および／または免疫抗がん療法等の抗がん療法を改善するための方法、組成物、薬剤、治療レジメンおよびシステムに関する。 背景 アシル補酵素Ａ結合タンパク質（ＡＣＢＰ：ａｃｙｌ－ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）とも呼ばれるジアゼパム結合阻害因子（ＤＢＩ）は、人体の全ての組織で遍在的に発現され、循環に放出され得るタンパク質である。ＤＢＩ血漿濃度は加齢に伴い増加し、また、体格指数、心血管代謝リスク因子（例えば、高い空腹時血糖値、収縮期血圧、総遊離コレステロール、トリグリセリドおよび基準値未満の高比重リポタンパク質レベル）、肝障害の徴候（例えば、高い循環系トランスアミナーゼ濃度）、腎機能低下（例えば、高いクレアチニンレベルまたはクリアランスの低下）、全身性炎症の徴候（例えば、インターロイキン－１βまたは腫瘍壊死因子の高い血漿濃度）、およびウイルス感染（例えば、ＨＩＶ－１およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）の制御不全と相関する。 モノクローナル抗体（ｍＡｂ）による細胞外ＤＢＩの中和（すなわち、阻害）は、種々の器官（心臓、肝臓および肺等）を、毒性食（例えば、高脂肪食、メチオニン／コリン欠乏食等）、薬剤（例えば、アントラサイクリン系薬、ブレオマイシン、パラセタモール等）、毒素（例えば、四塩化炭素、コンカナバリンＡ等）、および虚血またはその他のタイプの物理的損傷（肝臓の場合の胆管結紮等）を含む種々の侵襲による損傷から保護する。これらの器官保護効果は、細胞喪失または細胞保護の減少、炎症の減少、および線維症の阻害を含む。機構的には、それらはオートファジーの誘導に関連している。実際、高用量３－ヒドロキシクロロキンの注射、またはオートファジー関連遺伝子（全身レベルでのＡｔｇ４ｂまたは特定の細胞型でのＡｔｇ７等）のノックアウトによるオートファジーの阻害は、ＤＢＩ中和の器官保護効果を消失させる。 がんの薬理学的処置は、化学療法、いわゆる標的療法および免疫療法を含む。全ての薬物ベースの抗がん療法の長期成功は、抗腫瘍免疫応答を誘導するそれらの能力に依存する。したがって、化学療法は、悪性細胞の免疫原性細胞死（ＩＣＤ：ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）を誘導する場合に特に効率的である。例えば、ミトキサントロンおよびオキサリプラチンは、強力な抗がん免疫応答を誘発するそのようなＩＣＤ誘発化学療法を例示する。 ほとんどの免疫療法は、例えば免疫チェックポイントを構成するＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の阻害性相互作用を遮断することによって、がん免疫対話を調節、増強、または誘導するように設計されている。したがって、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、例えばＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１を標的とする、抗体、抗体断片または小分子等の薬剤であることが多い。 化学療法および免疫療法は、しばしば化学免疫療法として組み合わされる。がん患者では、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１等の免疫チェックポイントを標的とするものを含む免疫療法は、グルココルチコイドによって処置する必要がある望ましくない炎症性および自己免疫性の副作用を頻繁に引き起こす（コルチコステロイドまたはコルチコステロイド療法とも呼ばれる）。しかしながら、グルココルチコイドは免疫抑制性であり、免疫療法（例えば、ＩＣＩによる処置）で処置されたがん患者へのそれらの投与は、ＩＣＩ処置の抗腫瘍効果も阻害するので、転帰不良に関連する。さらに、心理的ストレスまたは処置誘発ストレス、ならびに疾患関連の不快感および疼痛は、視床下部－下垂体－副腎系の活性化による内因性グルココルチコイドの産生の増加を引き起こし、それによって免疫抑制を引き起こし、抗がん処置の有効性を損なう可能性がある。 肝細胞癌（ＨＣＣ：Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）は、世界中でがん関連死の第３の主因であり、代謝調節不全（例えば、肥満および糖尿病等は、脂肪性肝炎（ＭＡＳＨ：ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）に関連する代謝機能障害の発症、ならびに進行した線維症および肝硬変への進行を助長する）、肝毒素（アルコールおよびアフラトキシン等）による度重なる傷害、ならびに肝ウイルス（Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルス等）による感染を含む一連の確立されたリスク因子と関連している。ＨＣＣ発症に至る分子および細胞経路のますます詳細な理解にもかかわらず、成功した処置の選択肢はかなり少ない。治癒的試み（例えば、移植、切除および熱アブレーション）は、通常、早期ＨＣＣ患者（ＢＣＬＣ－０およびＢＣＬＣ－Ａ）に限定されるが、経動脈化学塞栓術、経動脈放射線塞栓術および全身処置（チロシンキナーゼ阻害剤および免疫療法）のような処置は、通常、中間（ＢＣＬＣ－Ｂ）および進行期（ＢＣＬＣ－Ｃ）患者のために確保される。 したがって、上記の問題の少なくともいくつかを少なくともある程度克服する、新規かつ改善された抗がん化学療法、免疫療法および／または化学免疫療法、ならびにＨＣＣを処置する方法を提供する必要性が依然として存在する。 図１Ａ～図１Ｄ：ＡＣＢＰ／ＤＢＩに対する自己免疫化によるＭＣＡ２０５癌の化学免疫療法処置の改善。抗ＡＣＢＰ／ＤＢＩ自己免疫を、４回の毎週の用量のＫｌｈ－ＡＣＢＰ／ＤＢＩワクチンまたはその非ＡＣＢＰ／ＤＢＩ特異的対照ＫＬＨによってＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて誘導した。２週間の免疫回復の後、マウスに、ＭＣＡ２０５細胞を皮下注射し、１用量のオキサリプラチン（ＯＸＡ；１０ｍｇ／ｋｇ）および３回の連続用量の抗ＰＤ１モノクローナル抗体（αＰＤ１；２００μｇ／用量）からなる、図１Ａに記載される化学免疫療法サイクルに従うか、または一致するビヒクルおよびアイソタイプｍＡｂを注射した。平均（Ａｖｅｒａｇｅ）（平均（ｍｅａｎ）±ＳＥＭ）腫瘍成長曲線を図１Ｂに報告し、全生存率を図１Ｃに報告する。統計学的分析を、縦断的解析のための腫瘍サイズの線形混合効果モデリングによって、および生存のための２×２のｌｏｇ－ランクＭａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ検定（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）によって行った。計算されたｐ値は、図１Ｄに示される表に提示され、０．０５の閾値を下回るときに太字フォントでフォーマットされる。ＴＦ：腫瘍なし。同上。同上。 図２Ａ～図２Ｄ：ＡＣＢＰ／ＤＢＩ中和モノクローナル抗体の注射によるＭＣＡ２０５癌の化学免疫療法処置の改善。Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、ＭＣＡ２０５細胞を皮下注射し、１用量のオキサリプラチン（ＯＸＡ；１０ｍｇ／ｋｇ）および３回の連続用量の抗ＰＤ１モノクローナル抗体（αＰＤ１；２００μｇ／用量）からなる、図２Ａに記載される化学免疫療法サイクルに従うか、または一致するビヒクルおよびアイソタイプｍＡｂを注射した。化学療法の直前および後１週間にわたり、マウスの半数が抗ＡＣＢＰ／ＤＢＩ ｍＡｂの反復用量を受けた（αＤＢＩ；２．５ｍｇ／ｋｇ）。化学免疫療法で得られた腫瘍サイズの減少は、図２Ｂに示すように、ＡＣＢＰ／ＤＢＩ ｍＡｂ中和と組み合わせるとさらに改善され、それに応じて、図２Ｃに示すように全生存期間が延長された。図２Ｂおよび図２Ｃに示される腫瘍成長および生存曲線は、１つの代表的な実験からのものであり、この実験を２回繰り返して同様の結果を得た。縦断的解析のための腫瘍サイズの線形混合効果モデリングおよび生存のための２×２ｌｏｇ－ランクＭａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ検定（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）によって、２つの独立した実験からのプールデータに対して統計分析を行った。計算されたｐ値は、図２Ｄに示される表に提示され、０．０５の閾値を下回ると太字フォントでフォーマットされる。ＴＦ：腫瘍なし。同上。同上。 図３Ａ～図３Ｍ：ＡＣＢＰ／ＤＢＩ中和モノクローナル抗体の注射による化学免疫療法処置改善中のＭＣＡ２０５癌の免疫制御。図３Ａに示すように、化学療法の１０日後の腫瘍微小環境のＴ細胞集団をフローサイトメトリーによって分析した。分析された単一細胞全体に対する特定の細胞集団の数は、図３Ｂに示すように、全細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞、および図３Ｃに示すように、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔリンパ球、より具体的には、図３Ｅに示すように、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、ならびに図３Ｇに示すように、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３－ヘルパーＴ細胞（ＴＨ）について提示される。図３Ｄに示されるようなＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋Ｔ細胞の数、図３Ｆに示されるようなＣＤ８＋Ｔ細胞およびＴｒｅｇの数、ならびに図３Ｈに示されるようなＣＤ８＋Ｔ細胞およびＴＨの数の間の増大した比は、増大したがん指向性細胞傷害性と相関し、一方、図３Ｉに示されるようなＣＤ４＋Ｔ細胞内のＦｏｘＰ３＋細胞の高い割合は、がんに対する免疫応答の低下を示す。図３Ｊに示されるＴＨと、図３Ｋに示されるＣＤ８＋Ｔ細胞との割合は、表面マーカーＬＡＧ３を発現する細胞が、ヘルパー細胞および腫瘍に浸潤する細胞傷害性細胞の疲弊の徴候である。より正確には、非監督型クラスタリングは、抗ＤＢＩと化学免疫療法を併用した際のＣＤ４＋Ｔ細胞の分極において、目的の２つのクラスターすなわち、ＣＤ４＋Ｔ細胞のうち、図３Ｌに示すように優勢となる活性化ＴＨのクラスター（ＦｏｘＰ３－、ＩＣＯＳｉｎｔ、ＧＩＴＲ＋、Ｌａｇ３－）および図３Ｍに示すように抑制される活性化Ｔｒｅｇのクラスター（ＦｏｘＰ３＋、ＧＩＴＲ＋、Ｌａｇ３－）を強調する。補償、スケーリングおよびゲーティング戦略は、ｏｍｉｑ．ａｉプラットフォームを使用して実行した。３つの独立した実験からのデータを提示し、集団相対カウントをＲＯＵＴ試験（外れ値閾値＝１％）によって整理し、ｐ値を多重比較のためのＳｉｄａｋ補正を用いた一元配置ＡＮＯＶＡによって計算した。同上。同上。同上。同上。 図４Ａ～図４Ｂ：ＴＣ１肺がんの場合の、ＡＣＢＰ／ＤＢＩを中和するモノクローナル抗体と化学療法とを組み合わせた処置の効果。ルシフェラーゼ活性を安定に発現する生存ＴＣ１細胞（ＴＣ１ Ｌｕｃ、マウスあたり５×１０５）を野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに静脈内（ｉ．ｖ．）注射した（１群あたり最低７匹のマウス）。次いで、マウスは、示される処置を受けた：ビヒクル＋アイソタイプ対照抗体（ＣＴＲ）；ＤＢＩに対するモノクローナル抗体（αＤＢＩ；２、５ｍｇ／ｋｇ）；ＰＤ１に対するモノクローナル抗体（αＰＤ１；１０ｍｇ／ｋｇ）および／またはオキサリプラチン（ＯＸＡ；５ｍｇ／ｋｇ）。腫瘍サイズを４日毎にルシフェラーゼ活性によってモニターした（図４Ａに示す）。３匹のＣＴＲマウス、３匹のαＤＢＩ－、３匹のＯＸＡ＋αＰＤ１－、および３匹のＯＸＡ＋αＤＢＩ＋αＰＤ１－処置マウスの代表的なタイムラプス画像を図４Ｂに示す。十字形は、動物が死亡したことを示す。同上。 図５Ａ～図５Ｃ：ＡＣＢＰ／ＤＢＩ中和モノクローナル抗体の注射によるＴＣ１肺がんの化学免疫療法処置の改善。正所性ＴＣ１肺がんの腫瘍サイズを、取得された生物発光光子の総フラックスとして定量した。平均（Ａｖｅｒａｇｅ）（平均（ｍｅａｎ）±ＳＥＭ）腫瘍成長曲線を図５Ａに示し、全生存率を図５Ｂに示す。統計的有意性は、腫瘍成長曲線についてはＡＮＯＶＡ２型（Ｗａｌｄ検定）によって、または生存については２×２のｌｏｇ－ランクＭａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ検定（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）によって計算した。計算されたｐ値は、図５Ｃに示される表に提示され、０