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JP-2026514891-A - 好酸球性食道炎を予防または治療するための方法及び組成物

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Abstract

本明細書に記載されているのは、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に罹患している対象に、シャペロニン６０．１に関連するペプチドを投与することによってＥｏＥを予防する、または治療するための方法である。 【選択図】なし

Inventors

  • フォークス，ロリー
  • デ アルバ，ホルヘ

Assignees

  • レボロ バイオセラピューティクス リミテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240418
Priority Date
20230418

Claims (20)

  1. 治療を必要とする対象にて好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を治療する方法であって、前記対象にシャペロニン６０．１（Ｃｐｎ６０．１）に関連するペプチドの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
  2. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが、 ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号１；‘１１０４）； ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨ（配列番号２）； ＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号３）； ＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＬＴＳ（配列番号４）； ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳ（配列番号５）； ＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶ（配列番号６）； ＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号７）；及び または機能的に等価なその断片もしくは変異型から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが配列番号１である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて嚥下障害の重症度の有意な低下が誘導される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて食道好酸球カウントの有意な低下が誘導される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて制御性Ｂ（Ｂｒｅｇ）細胞の有意な増加が誘導される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の有意な増加が誘導される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて１以上の白血球の有意な低下が誘導される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記１以上の白血球が、肥満細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びＣＤ８＋Ｔ細胞から成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与が急性または短期である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与が長期である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  12. Ｃｐｎ６０．１に関連する治療有効量のペプチドであって、予防または治療を必要とする対象にて食物由来の食物抗原に対する食物アレルギーまたは食物不耐症の発症を予防し、またはそれを治療する方法に使用するための、前記Ｃｐｎ６０．１に関連する治療有効量のペプチド。
  13. 前記Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチドが： ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ配列番号１；‘１１０４）； ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨ（配列番号２）； ＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号３）； ＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＬＴＳ（配列番号４）； ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳ（配列番号５）； ＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶ（配列番号６）； ＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号７）；及び または機能的に等価なその断片もしくは変異型を含む、請求項１２に記載の使用のためのＣｐｎ６０．１に関連する治療有効量のペプチド。
  14. 前記Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチドが配列番号１である、請求項１２に記載の使用のためのＣｐｎ６０．１に関連する治療有効量のペプチド。
  15. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて嚥下障害の重症度の有意な低下が誘導される、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の使用のためのＣｐｎ６０．１に関連する治療有効量のペプチド。
  16. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて食道好酸球カウントの有意な低下が誘導される、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の使用のためのＣｐｎ６０．１に関連する治療有効量ペプチド。
  17. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて制御性Ｂ（Ｂｒｅｇ）細胞の有意な増加が誘導される、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の使用のためのＣｐｎ６０．１に関連する治療有効量のペプチド。
  18. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の有意な増加が誘導される、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の使用のためのＣｐｎ６０．１に関連する治療有効量のペプチド。
  19. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与によって前記対象にて１以上の白血球の有意な減少が誘導される、請求項１２～１８のいずれか１項に記載の使用のためのＣｐｎ６０．１に関連する治療有効量のペプチド。
  20. 前記１以上の白血球が、肥満細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びＣＤ８＋Ｔ細胞から成る群から選択される、請求項１９に記載の使用のためのＣｐｎ６０．１に関連する治療有効量のペプチド。

Description

本発明の実施形態は、シャペロニン６０．１（Ｃｐｎ６０．１）に関連するペプチドによる好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防または治療のための組成物及び方法に関する。 好酸球性食道炎（ＥｏＥ）は、好酸球が食道に蓄積し、炎症及び食道機能障害をもたらす慢性の免疫介在性疾患である。これは、小児と成人が罹患する食物アレルギー関連の炎症性疾患である１，２，３。ＥｏＥの有病率は過去２０年間で上昇し、成人と小児の双方でほぼ２倍になり、１，５００～２，０００人に１人で発生していると推定される４。 一般的な症状としては、嚥下障害（液体または固形物またはその双方を嚥下困難、＞９０％）、食塊による食道閉塞（食道での食物のひっかかり、５０％）、嚥下痛（嚥下中の痛み）、胸やけ（３３％）、胸痛、喘息（５０％）、下痢、及び嘔吐が挙げられる５，６，７，８。 現在の治療アプローチには、慢性食事療法の排除（食物アレルゲンの離脱を含む）、経口嚥下型局所製剤コルチコステロイド（米国ではＥｏＥの治療には承認されていない）、及び食道拡張が含まれる。ＥｏＥに対する現在承認されている薬物療法は、Ｄｕｐｉｘｅｎｔ（登録商標）（デュピルマブ）のみである。 現在の治療アプローチはすべて、重大な問題がある。ＥｏＥを誘発する食品への曝露を排除する基本的な食事の順守は、多くの患者で症状の解消をもたらす。しかしながら、このアプローチは、生活様式及び食習慣の破壊的な変化を必要とし、したがって、患者に重大な負担を課す。経口嚥下型局所コルチコステロイドは、部分的な臨床的奏効及び組織学的寛解を誘導することが臨床試験で報告されているが、それらは均一に有効ではなく、真菌感染症、と同様に中止後の疾患の再発に関連する可能性がある。さらに、特に小児におけるステロイドの長期使用に関する懸念がある。食道狭窄症は、胃酸分泌を阻害するプロトンポンプ阻害剤で治療されてもよい。内視鏡による食道拡張は、現在、食道狭窄を治療し、食道伸展性を高めるために使用されている。しかしながら、それは侵襲的な外科処置であり、穿孔及び出血のような合併症を伴うことがある。Ｄｕｐｉｘｅｎｔ（商標）は重篤な副作用を引き起こす可能性があり、これには、時に重篤となる可能性があるアレルギー反応；眼の痛みや視力変化、例えば、かすみ目を含む眼の問題；血管の炎症、関節痛及び疼痛；湿疹；喘息、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎；及び結節性痒疹などが含まれる。 したがって、好酸球性食道炎の予防または治療のための効果的な組成物及び方法に対するニーズがある。 本発明の実施形態は、ＥｏＥの治療または予防を必要とする対象にて、対象にシャペロニン６０．１（Ｃｐｎ６０．１）に関連するペプチドを投与することによってＥｏＥを治療する、または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号１）（‘１１０４）、ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨ（配列番号２）；ＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号３）；ＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＬＴＳ（配列番号４）；ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳ（配列番号５）；ＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶ（配列番号６）；ＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号７）；または機能的に等価なその断片もしくは変異型から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは配列番号１である。 本発明のいくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与によって対象にて嚥下障害の重症度の有意な低下が誘導される。いくつかの実施形態では、嚥下障害の重症度は、対象が記入する毎日の嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）によって評価される。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、またはそれ以上のＤＳＱ低下をもたらす。 本発明のいくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与によって対象からの食道生検試料における食道好酸球カウントの有意な低下が誘導される。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、高倍率視野によって食道生検試料中で測定されると、ベースラインからの食道好酸球カウントの２０％以上の低下をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、高倍率視野によって食道生検試料中で測定されると、ベースラインからの食道好酸球カウントの２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％以上の低下をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって食道生検試料中で測定されると、ベースラインからの食道好酸球カウントの４０％以上の低下をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって食道生検試料中で測定されると、ベースラインからの食道好酸球カウントの３０％～３５％、３５％～４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以上の低下をもたらす。 本発明のいくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与によって対象にて血中制御性Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）の有意な増加が誘導される。代わりの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって測定されると、ベースラインからの１００％以上の血中メモリーＢｒｅｇ細胞の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって測定されると、ベースラインからの５０％１００％、１００％～１５０％、１５０％～２００％、２００％～２５０％、２５０％～２６０％、２６０％～２７０％、２７０％～２８０％、２８０％～２９０％、２９０％～３００％以上の血中メモリーＢｒｅｇ細胞の増加をもたらす。別の代わりの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって測定されると、ベースラインからの１５％以上の血中の活性化されたＢｒｅｇ細胞の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって測定されると、ベースラインからの１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％以上の血中の活性化されたＢｒｅｇ細胞の増加をもたらす。さらに他の代わりの実施形態では、ベースラインからのメモリーＢｒｅｇ細胞または活性化Ｂｒｅｇ細胞の増加は、フローサイトメトリーによって測定されると、食道生検試料にて検出される。 本発明のいくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与によって対象にて制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の有意な増加が誘導される。代わりの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって食道組織生検試料にて測定されると、ベースラインからの２５％以上のＴｒｅｇ細胞の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって食道組織生検試料にて測定されると、ベースラインからの１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４５％～５０％、５０％～５５％、５５％～６０％以上のＴｒｅｇ細胞の増加をもたらす。 本発明のいくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与によって、対象にて１以上の白血球の有意な減少が誘導される。１以上の白血球は肥満細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞であることができる。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって食道組織生検試料にて測定されると、ベースラインからの１０％以上の１以上の白血球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、フローサイトメトリーによって食道組織生検試料にて測定されると、ベースラインからの１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、４５％～５０％、５０％～５５％、５５％～６０％以上の１以上の白血球の減少をもたらす。 本発明のいくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は急性または短期である。いくつかの実施形態では、２、３、またはそれ以上の用量が短期間にわたって、例えば、１日、３日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日、５６日、または１１２日の期間にわたって投与される。対象への用量投与との間の時間は、前の用量から３時間、１日、３日、７日、１４日、２１日、２８日、または５６日後であってもよい。代わりの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与は、長期である。 別の態様では、本発明は、必要とする対象にて、食物由来の食物抗原に対する食物アレルギーまたは食物不耐症の発症を予防し、またはそれを治療する方法に使用するための、治療有効量のＣｐｎ６０．１に関連するペプチドを提供する。 他の実施態様もまた、本明細書に記載され、且つ引用されている。 例示の目的で、本発明の特定の実施形態を以下に説明する図面にて示す。しかしながら、本発明は示される正確な配置、寸法、及び機器に限定されないことを理解すべきである。 ＥｏＥ患者における試験のための臨床プロトコールの図式による表示を提供する。略語：嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）。嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）を使用して、患者が報告したＥｏＥ嚥下障害に対して‘１１０４によって誘導された改善を示す折れ線グラフである。ＥｏＥ患者に、プラセボ、４ｍｇの‘１１０４、または８ｍｇの‘１１０４を０日目、７日目及び１４日目に投与した。ＤＳＱは、２、４、及び６週目に評価した。データは、プラセボ群（ｐ、ｎ＝１１）及び４ｍｇと８ｍｇの合計群（ｎ＝２２）の投薬前に対するＤＳＱの平均の減少である。ＡＮＯＶＡを使用した統計解析は、プラセボと合わせた４ｍｇ＋８ｍｇの‘１１０４群との間の差異を示す。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．００５。ＥｏＥ患者における、高倍率視野及びフローサイトメトリーによる好酸球測定を示す棒グラフである。高倍率視野組織学解析では、結果は、プラセボ（ｎ＝１２）、４ｍｇ‘１１０４（ｎ＝１１）、または８ｍｇの‘１１０４（ｎ＝１３）を投与された患者のベースラインからの数値変化（左パネル）及びベースラインからの変化率（中央パネル）として示される。フローサイトメトリー解析（右パネル）については、プラセボ（ｎ＝７）、４ｍｇ‘１１０４（ｎ＝８）、または８ｍｇ‘１１０４（ｎ＝８）を投与されたＥｏＥ患者の生検から組織を回収し、好酸球カウントをベースラインからの変化率として表した。４ｍｇ及び８ｍｇ処理群の場合は、細胞数の数値変化についてのＰ＜０．０５の対応のないｔ検定。略語：好酸球（ｅｏｓ）、高倍率視野（ｈｐｆ）。‘１１０４が、ＥｏＥ生検にて組織ＣＤ４＋及びＣＤ８＋細胞を減らし、Ｔｒｅｇ細胞を増やしたことを示す棒グラフであり、これは炎症を制御するための所望の効果である。プラセボ（ｎ＝７）、４ｍｇ‘１１０４（ｎ＝１１）、または８ｍｇ‘１１０４（ｎ＝１２）を投与された患者から組織を採取した。ＣＤ４＋細胞（左パネル）、ＣＤ８＋細胞（中央パネル）、及びＴｒｅｇ細胞（右パネル）のベースラインからの変化率としてデータを示す。Ｔｒｅｇ細胞はＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ１２７低ＣＤ２５＋である。８ｍｇ処理群の場合は、細胞数の数値変化についてのＰ＜０．０５の対応のないｔ検定。略語：制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）。４ｍｇの‘１１０４（ｎ＝１１）、または８ｍｇの‘１１０４（ｎ＝１２）を投与したＥｏＥ患者にてプラセボを投与したＥｏＥ患者（ｎ＝７）と比べて、‘１１０４が血中Ｂｒｅｇ細胞を増やしたことを示す棒グラフである。メモリーＢｒｅｇ細胞（左パネル）及び活性化Ｂｒｅｇ細胞（右パネル）について