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JP-2026514892-A - 結晶性メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２ａ（ＭＡＴ２Ａ）阻害剤及びその使用

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Abstract

本明細書において、小分子メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２ａ（ＭＡＴ２Ａ）阻害剤の結晶性形態、並びにその医薬組成物、及びメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２ａ（ＭＡＴ２Ａ）阻害剤による処置から便益を受けることとなる疾患又は病態の処置におけるその使用方法が記載されている。

Inventors

  • リャン シン
  • ワン フイ
  • イン ユーシュー
  • ヂュー ツォンツォン
  • チェン チアチュン
  • ディン シャオ

Assignees

  • インシリコ メディスン アイピー リミテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240418
Priority Date
20230419

Claims (20)

  1. ５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン： （化合物１）又はその薬学的に許容可能な塩の固体形態。
  2. 前記固体形態は、結晶性形態である、請求項１に記載の固体形態。
  3. 前記固体形態は、結晶性化合物１遊離塩基Ａ型である、請求項１又は２に記載の固体形態。
  4. 前記固体形態は、結晶性化合物１遊離塩基Ｂ型、結晶性化合物１遊離塩基Ｃ型、結晶性化合物１ＨＣｌ塩Ａ型、結晶性化合物１ＨＣｌ塩Ｂ型、結晶性化合物１ＨＣｌ塩Ｃ型、結晶性化合物１硫酸塩Ａ型、結晶性化合物１リン酸塩Ａ型、結晶性化合物１Ｌ－リンゴ酸塩Ａ型、結晶性化合物１コハク酸塩Ａ型、結晶性化合物１トシル酸塩Ａ型、結晶性化合物１トシル酸塩Ｂ型、結晶性化合物１トシル酸塩Ｃ型、結晶性化合物１メシル酸塩Ａ型、結晶性化合物１ベシル酸塩Ａ型、結晶性化合物１シュウ酸塩Ａ型、結晶性化合物１シュウ酸塩Ｂ型、結晶性化合物１エシル酸塩Ａ型、又は結晶性化合物１エシル酸塩Ｂ型である、請求項１又は２に記載の固体形態。
  5. 前記固体形態は、化合物１マレイン酸塩である、請求項１又は２に記載の固体形態。
  6. 前記固体形態は、結晶性化合物１マレイン酸塩Ａ型である、請求項１又は２に記載の固体形態。
  7. 前記固体形態は、結晶性化合物１クエン酸塩Ａ型である、請求項１又は２に記載の固体形態。
  8. 前記結晶性形態は、以下の特性： （ａ）Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、 （ｂ）Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、８．７±０．２゜の２θ及び１４．０±０．２゜の２θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、 （ｃ）図２に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、 （ｄ）図２に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、又は、 （ｅ）それらの組合せ、 の少なくとも１つを有するものと特徴付けられる化合物１遊離塩基Ａ型である、請求項２に記載の結晶性形態。
  9. 前記結晶性形態は、Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、表１に見られる特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項８に記載の結晶性形態。
  10. 前記結晶性形態は、Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、８．７±０．２゜の２θ及び１４．０±０．２゜の２θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項８に記載の結晶性形態。
  11. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、７．７±０．２゜の２θ、９．５±０．２゜の２θ、及び１１．６±０．２゜の２θにピークを更に含む、請求項９又は１０に記載の結晶性形態。
  12. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、１７．８±０．２゜の２θ、２０．８±０．２゜の２θ、及び２４．２±０．２゜の２θにピークを更に含む、請求項８、１０及び１１のいずれか一項に記載の結晶性形態。
  13. 前記結晶性形態は、以下の特性： （ａ）Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、図１５に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、 （ｂ）Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、９．６±０．２゜の２θ、１５．６±０．２゜の２θ、及び１６．６±０．２゜の２θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、 （ｃ）図１６に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、 （ｄ）図１６に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、又は、 （ｅ）それらの組合せ、 の少なくとも１つを有するものと特徴付けられる化合物１マレイン酸塩Ａ型である、請求項２に記載の結晶性形態。
  14. 前記結晶性形態は、Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、表８に見られるピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１３に記載の結晶性形態。
  15. 前記結晶性形態は、Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、９．６±０．２゜の２θ、１５．６±０．２゜の２θ、及び１６．６±０．２゜の２θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１３に記載の結晶性形態。
  16. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、１３．０±０．２゜の２θ、１９．７±０．２゜の２θ、及び２０．６±０．２゜の２θにピークを更に含む、請求項１３又は１５に記載の結晶性形態。
  17. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、７．１±０．２゜の２θ、２３．０±０．２゜の２θ、２３．７±０．２゜の２θ、及び２４．５±０．２゜の２θにピークを更に含む、請求項１３、１５、又は１６に記載の結晶性形態。
  18. 前記結晶性形態は、無水である、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の結晶性形態。
  19. 前記結晶性形態は、以下の特性： （ａ）Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、図２０に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、 （ｂ）Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、７．６±０．２゜の２θ、１３．１±０．２゜の２θ、及び１４．６±０．２゜の２θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、 （ｃ）図２１に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、 （ｄ）図２１に示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、又は、 （ｅ）それらの組合せ、 の少なくとも１つを有するものと特徴付けられる化合物１クエン酸塩Ａ型である、請求項２に記載の結晶性形態。
  20. 前記結晶性形態は、Ｃｕ Ｋα線を使用して測定された、表１０に見られるピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１９に記載の結晶性形態。

Description

［相互参照］ 本出願は、２０２３年４月１９日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２３／０８９３３１号の利益を主張するものであり、その全体に引用することにより本明細書の一部をなす。 メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２ａ（ＭＡＴ２Ａ）は代謝及びエピジェネティクスにおいて重要な役割を果たす。その幅広い細胞での役割にもかかわらず、ＭＡＴ２Ａの阻害は、異なる代謝遺伝子であるメチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）の欠失を伴う癌において選択的な抗増殖効果をもたらすことが明らかとなっている。ＭＴＡＰ欠損は固形腫瘍及び血液悪性腫瘍の両方において頻繁に起こる。したがって、ＭＡＴ２Ａを阻害する化合物は、ＭＴＡＰ欠損癌を処置する可能性を秘めた作用物質である。 本明細書において、５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン： （化合物１）又はその薬学的に許容可能な塩の固体形態が開示される。 幾つかの実施の形態において、固体形態は、結晶性形態である。 幾つかの実施の形態において、固体形態は、結晶性化合物１遊離塩基Ａ型である。 幾つかの実施の形態において、固体形態は、結晶性化合物１遊離塩基Ｂ型、結晶性化合物１遊離塩基Ｃ型、結晶性化合物１ＨＣｌ塩Ａ型、結晶性化合物１ＨＣｌ塩Ｂ型、結晶性化合物１ＨＣｌ塩Ｃ型、結晶性化合物１硫酸塩Ａ型、結晶性化合物１リン酸塩Ａ型、結晶性化合物１Ｌ－リンゴ酸塩Ａ型、結晶性化合物１コハク酸塩Ａ型、結晶性化合物１トシル酸塩Ａ型、結晶性化合物１トシル酸塩Ｂ型、結晶性化合物１トシル酸塩Ｃ型、結晶性化合物１メシル酸塩Ａ型、結晶性化合物１ベシル酸塩Ａ型、結晶性化合物１シュウ酸塩Ａ型、結晶性化合物１シュウ酸塩Ｂ型、結晶性化合物１エシル酸塩Ａ型、又は結晶性化合物１エシル酸塩Ｂ型である。 幾つかの実施の形態において、固体形態は、化合物１マレイン酸塩である。 幾つかの実施の形態において、固体形態は、結晶性化合物１マレイン酸塩Ａ型である。 幾つかの実施の形態において、固体形態は、結晶性化合物１クエン酸塩Ａ型である。 本明細書において、本明細書において開示される結晶性形態と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物も開示される。 本明細書において、処置を必要とする哺乳動物における癌を処置する方法であって、本明細書において開示される結晶性形態又は本明細書において開示される医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法も開示される。 幾つかの実施の形態において、癌は、ＭＴＡＰ欠損癌である。 幾つかの実施の形態において、癌は、肝臓癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、Ｂ細胞系急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、又はＴ細胞白血病から選択される。 本発明の特徴は添付の特許請求の範囲に詳細に示されている。本発明の原理を利用した例示的な実施の形態を示す以下の詳細な説明及び添付の図面を参照することによって、本発明の特徴のより良い理解が得られるであろう。 化合物１遊離塩基Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１遊離塩基Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１遊離塩基Ｂ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１遊離塩基Ｂ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１遊離塩基Ｃ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１遊離塩基Ｃ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１ＨＣｌ塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。ＨＣｌ塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１ＨＣｌ塩Ｂ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１ＨＣｌ塩Ｂ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１ＨＣｌ塩Ｃ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１ＨＣｌ塩Ｃ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１硫酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１硫酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１マレイン酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１マレイン酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１マレイン酸塩Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１リン酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１リン酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１クエン酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１クエン酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１クエン酸塩Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１Ｌ－リンゴ酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１Ｌ－リンゴ酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１Ｌ－リンゴ酸塩Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１コハク酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１コハク酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１コハク酸塩Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１トシル酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１トシル酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１トシル酸塩Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１トシル酸塩Ｂ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１トシル酸塩Ｂ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１トシル酸塩Ｂ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１トシル酸塩Ｃ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１トシル酸塩Ｃ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１トシル酸塩Ｃ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１メシル酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１メシル酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１メシル酸塩Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１ベシル酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１ベシル酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１ベシル酸塩Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１シュウ酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１シュウ酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１シュウ酸塩Ｂ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１シュウ酸塩Ｂ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１エシル酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１エシル酸塩Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。化合物１エシル酸塩Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１エシル酸塩Ｂ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。化合物１エシル酸塩Ｂ型の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。エシル酸塩Ｂ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物１遊離塩基Ａ型の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。化合物１遊離塩基Ｂ型の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。化合物１遊離塩基Ｃ型の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。化合物１マレイン酸塩Ａ型の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。化合物１クエン酸塩Ａ型の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。化合物遊離塩基Ａ型、化合物１クエン酸塩Ａ型、及び化合物１マレイン酸塩Ａ型の３７℃でのＨ２Ｏにおける溶解度を示す図である。化合物遊離塩基Ａ型、化合物１クエン酸塩Ａ型、及び化合物１マレイン酸塩Ａ型の３７℃でのＳＧＦにおける溶解度を示す図である。化合物遊離塩基Ａ型、化合物１クエン酸塩Ａ型、及び化合物１マレイン酸塩Ａ型の３７℃でのＦａＳＳＩＦにおける溶解度を示す図である。化合物遊離塩基Ａ型、化合物１クエン酸塩Ａ型、及び化合物１マレイン酸塩Ａ型の３７℃でのＦｅＳＳＩＦにおける溶解度を示す図である。 小分子阻害剤は、最初に溶液中に溶解したときの活性について評価されることが多いが、多形性等の固体状態の特質も重要である。原薬の多形形態は、融点、見かけの溶解度、溶解速度、光学的特性及び機械的特性、蒸気圧、並びに密度を含む様々な物理的特性を有し得る。これらの特性は、原薬及び医薬品の処理能力又は製造能力に対して直接効果がある可能性がある。さらに、これらの特性の違いにより、薬物の異なる多形形態ごとに異なる薬物動態プロファイルが生じる可能性があり、多くの場合、異なる薬物動態プロファイルが生じる。したがって、多形性は、様々な製造業者からの医薬品の「同一性」を規制当局が審査する際に重要な要素となることが多い。 化合物１ 化合物１は、５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン： （化合物１）である。幾つかの実施形態において、化合物１は遊離塩基の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１は薬学的に許容可能な塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はＨＣｌ塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１は硫酸塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はマレイン酸塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はリン酸塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はクエン酸塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はＬ－リンゴ酸塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はコハク酸塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はトシル酸塩の形態である。 幾つかの実施形態において、化合物１はメシル酸塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はベシル酸塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はシュウ酸塩の形態である。幾つかの実施形態において、化合物１はエシル酸塩の形態である。 化合物１の固体形態 一態様において、５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン： （化合物１）又はその