JP-2026514893-A - メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａ（ＭＡＴ２Ａ）阻害剤の組合せ及びその使用

Abstract

本明細書には、低分子メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２ａ（ＭＡＴ２Ａ）阻害剤及び追加の薬剤を用いて、癌を治療する方法が記載される。

Inventors

• ツァオ ヂョンイン
• ヂャン マン
• ツァイ シン
• チェン チアチュン
• ディン シャオ
• リウ シャオソン
• モン チンユエン
• レン フォン
• ワン ハイロン

Assignees

• インシリコ メディスン アイピー リミテッド

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20240418

Priority Date

20230419

Claims (20)

1. 治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、該方法は、該被験体に、 （ａ）式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩： （式中、 は、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～１０ ヘテロアリールから選択され、 Ｚ １ は、ＣＲ ７ 又はＮであり、 Ｚ ２ は、ＣＲ ９ 又はＮであり、 Ｚ ３ は、ＣＲ ６ 又はＮであり、 Ｚ ４ は、ＣＲ ６ａ 又はＮであり、 Ｘは、－Ｎ（Ｒ ４ ）－、－Ｏ－、及び－Ｃ（Ｒ ５ ）（Ｒ ５ａ ）－から選択され、 Ｙは、－Ｎ（Ｒ ４ａ ）－、－Ｏ－、及び－Ｃ（Ｒ ５ ）（Ｒ ５ａ ）－から選択され、 Ｒ １ は、水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、Ｃ １～９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓｉ（Ｃ １～６ アルキル） ３ 、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ １０ ） ２ から選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、Ｒ １５ａ から選択される１つ、２つ、又は３つの基で任意に置換され、 Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ は、水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、Ｒ １５ａ から選択される１つ、２つ、又は３つの基で任意に置換され、 各Ｒ ２ 及び各Ｒ ３ は、それぞれ、水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、Ｃ １～９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓｉ（Ｃ １～６ アルキル） ３ 、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ １０ ） ２ から独立して選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、Ｒ １５ｂ から選択される１つ、２つ、若しくは３つの基で任意に置換されるか、又は、Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～６ シクロアルキル若しくはＣ ２～９ ヘテロシクロアルキルを形成し、 Ｒ ４ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、若しくは３つの基で任意に置換されるか、又は、Ｒ ４ 及びＲ ３ は、組み合わされて、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、若しくは３つの基で任意に置換されたＣ ２～９ ヘテロシクロアルキルを形成し、 Ｒ ４ａ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、若しくは３つの基で任意に置換されるか、又は、Ｒ ４ａ 及びＲ ３ は、組み合わされて、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、若しくは３つの基で任意に置換されたＣ ２～９ ヘテロシクロアルキルを形成し、 Ｒ ５ 及びＲ ５ａ は、水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、Ｃ １～９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓｉ（Ｃ １～６ アルキル） ３ 、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ １０ ） ２ から独立して選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、若しくは３つの基で任意に置換されるか、又は、Ｒ ５ 及びＲ ３ は、組み合わされて、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、若しくはＣ ２～９ ヘテロアリールを形成し、ここで、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、若しくは３つの基で任意に置換され、 Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、Ｃ １～９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓｉ（Ｃ １～６ アルキル） ３ 、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ １０ ） ２ から独立して選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、Ｒ １５ｃ から選択される１つ、２つ、又は３つの基で任意に置換され、 Ｒ ６ａ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ １～９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓｉ（Ｃ １～６ アルキル） ３ 、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ １０ ） ２ から選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、Ｒ １５ｃ から選択される１つ、２つ、又は３つの基で任意に置換され、 各Ｒ １０ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、又は３つの基で任意に置換され、 各Ｒ １１ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、及びＣ １～６ ハロアルキルから独立して選択されるか、又は、Ｒ １０ 及びＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキルを形成し、 各Ｒ １２ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、及びＣ １～６ ハロアルキルから独立して選択され、 各Ｒ １３ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、又は３つの基で任意に置換され、 各Ｒ １４ は、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、Ｃ １～９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓｉ（Ｃ １～６ アルキル） ３ 、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ １０ ） ２ から独立して選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、Ｒ １５ｄ から選択される１つ、２つ、又は３つの基で任意に置換され、 各Ｒ １５ａ 、Ｒ １５ｂ 、Ｒ １５ｃ 、及びＲ １５ｄ は、それぞれ、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、－ＣＨ ２ －Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ ２ －Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、－ＣＨ ２ －Ｃ ６～１０ アリール、Ｃ １～９ ヘテロアリール、－ＣＨ ２ －Ｃ １～９ ヘテロアリール、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓｉ（Ｃ １～６ アルキル） ３ 、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ １０ ） ２ から独立して選択され、ここで、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－ＣＨ ２ －Ｃ ３～１０ シクロアルキル、Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ ２ －Ｃ ２～９ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、－ＣＨ ２ －Ｃ ６～１０ アリール、－ＣＨ ２ －Ｃ １～９ ヘテロアリール、及びＣ １～９ ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルコキシ、－ＯＲ １０ 、－ＳＲ １０ 、－ＳＦ ５ 、－Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｃ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、－ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｒ １１ ）、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｒ １０ ） ２ から独立して選択される１つ、２つ、又は３つの基で任意に置換され、 ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、 ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６である）と、 （ｂ）追加の薬剤と、 を投与することを含み、 前記式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、前記追加の薬剤とを組み合わせた量が、前記癌を治療するための治療有効量である、方法。
2. 治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、該方法は、該被験体に、 （ａ）５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン： （化合物１）又はその薬学的に許容可能な塩と、 （ｂ）追加の薬剤と、 を投与することを含む、方法。
3. 化合物１又はその薬学的に許容可能な塩と、前記追加の薬剤とを組み合わせた量が治療有効量である、請求項２に記載の方法。
4. 前記癌がＭＴＡＰ欠損癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記癌がＭＴＡＰ野生型癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記癌が、原発性白血病、血液悪性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経膠腫、黒色腫、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌、腎臓癌、結腸直腸癌、食道癌、星細胞腫、骨肉腫、頭頸部癌、粘液型軟骨肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、軟部組織肉腫、非ホジキンリンパ腫、又は中皮腫である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記癌が、肝臓癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、Ｂ細胞系急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、又はＴ細胞白血病である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記追加の薬剤が、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、低メチル化剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＰＲＭＴ５阻害剤、ＰＲＭＴ１阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＷＥＥ１阻害剤、ＡＰＥ１阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、免疫チェックポイント阻害剤、ＣＤＫ７阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、代謝拮抗剤、ＡＵＲＯＲＡ阻害剤、微小管安定剤、ＤＮＡ架橋剤、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ＰＲＭＴ６阻害剤、ＰＲＭＴ７阻害剤、ＰＲＭＴ９阻害剤、ＫＲＡＳ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、細胞傷害性薬剤、又はそれらの任意の組合せである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記追加の薬剤がＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ルカパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ ６７３）、ＡＧ－１４３６１、ＩＮＯ－１００１（３－アミノベンズアミド）、Ａ－９６６４９２、ＰＪ３４ ＨＣｌ、ニラパリブ、ＵＰＦ １０６９、ＭＥ０３２８、ＲＫ－２８７１０７、パミパリブ（ＢＧＢ－２９０）、ＮＭＳ－Ｐ１１８、Ｅ７４４９、ピコリンアミド、ベンズアミド、ＮＵ１０２５、イニパリブ（ＢＳＩ－２０１）、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＰ－１５ ２ＨＣｌ、ＸＡＶ－９３９、４－ヒドロキシキナゾリン、ＮＶＰ－ＴＮＫＳ６５６、ＭＮ ６４、若しくはＧ００７－ＬＫ、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９に記載の方法。
11. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ルカパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ ６７３）、ニラパリブ、若しくはタラゾパリブ（ＢＭＮ ６７３）、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記追加の薬剤が低メチル化剤である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記低メチル化剤が、デシタビン、アザシチジン（５－アザシチジン）、ＲＧ１０８、チオグアニン、ゼブラリン、ＳＧＩ－１０２７、ＣＭ２７２、２’－デオキシ－５－フルオロシチジン、プロカインアミド、ｂｏｂｃａｔ３３９、γ－オリザノール、ツヤプリシン、若しくは（－）－エピガロカテキンガレート、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記低メチル化剤がプロカインアミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記低メチル化剤がデシタビン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１３に記載の方法。
16. 前記追加の薬剤がｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、ＰＩ－１０３、ＫＵ－００６３７９４、トルキニブ（ＰＰ２４２）、リダフォロリムス（デフォロリムス、ＭＫ－８６６９）、サパニセルチブ（ＭＬＮ０１２８）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５）、トリン１、トリン２、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８）、ＯＳＩ－０２７、ＰＦ－０４６９１５０２、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０）、ＧＳＫ１０５９６１５、ゲダトリシブ（ＰＫＩ－５８７）、ＷＹＥ－３５４、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ＷＹＥ－１２５１３２（ＷＹＥ－１３２）、ＰＰ１２１、ＷＹＥ－６８７、ＷＡＹ－６００、ＥＴＰ－４６４６４、ＧＤＣ－０３４９、ＸＬ３８８、ＧＮＥ－４７７、ビミラリシブ（ＰＱＲ３０９）、ＳＦ２５２３、ＣＺ４１５、パキサリシブ（ＧＤＣ－００８４）、ＣＣ－１１５、オナタセルチブ（ＣＣ ２２３）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５）、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、ＢＧＴ２２６マレイン酸塩（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６マレイン酸塩）、パロミド５２９（Ｐ５２９）、ＬＹ３０２３４１４（サモトリシブ）、ビオリムス－７、ビオリムス－９、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、若しくはクリソファン酸、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス（ＲＡＤ００１）若しくはテムシロリムス、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記追加の薬剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）、アルボシジブ、ＡＴ７５１９、ＪＮＪ－７７０６６２１、ＰＨＡ－７９３８８７、ＢＭＳ－２６５２４６、ミルシクリブ（ＰＨＡ－８４８１２５）、Ｒ５４７、リビシクリブ（Ｐ２７６－００）、ＭＣ１８０２９５、Ｇ１Ｔ３８、アベマシクリブ、ＯＮ１２３３００、ＡＴ７５１９、プルバラノールＡ、ＳＵ９５１６、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、若しくはＢＳＪ－０３－１２３、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１９に記載の方法。

Description

［相互参照］ 本出願は、２０２３年４月１９日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２３／０８９３３０号の利益を主張するものであり、参照により、その全体が本明細書の一部をなす。 メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２ａ（ＭＡＴ２Ａ）は代謝及びエピジェネティクスにおいて重要な役割を果たす。その幅広い細胞での役割にもかかわらず、ＭＡＴ２Ａの阻害は、異なる代謝遺伝子であるメチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）の欠失を伴う癌において選択的な抗増殖効果をもたらすことが明らかとなっている。ＭＴＡＰ欠損は固形腫瘍及び血液悪性腫瘍の両方において頻繁に起こる。したがって、ＭＡＴ２Ａを阻害する化合物は、ＭＴＡＰ欠損癌を治療する可能性を秘めた作用物質である。 本明細書には、治療を必要とする被験体において癌を治療する方法が開示されており、該方法は、被験体に、 （ａ）式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、 （ｂ）追加の薬剤と、 を投与することを含み、 式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、追加の薬剤とを組み合わせた量は、癌を治療するための治療有効量である。 また、本明細書には、治療を必要とする被験体において癌を治療する方法が開示されており、該方法は、被験体に、 （ａ）５－メトキシ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン： （化合物１）又はその薬学的に許容可能な塩と、 （ｂ）追加の薬剤と、 を投与することを含む。 幾つかの実施の形態において、癌は、原発性白血病、血液悪性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経膠腫、黒色腫、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌、腎臓癌、結腸直腸癌、食道癌、星細胞腫、骨肉腫、頭頸部癌、粘液型軟骨肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、軟部組織肉腫、非ホジキンリンパ腫、又は中皮腫である。 幾つかの実施の形態において、癌は、肝臓癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、Ｂ細胞系急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、又はＴ細胞白血病である。 幾つかの実施の形態において、追加の薬剤は、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、低メチル化剤（hypomethylating agent）、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＰＲＭＴ５阻害剤、ＰＲＭＴ１阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＷＥＥ１阻害剤、ＡＰＥ１阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、免疫チェックポイント阻害剤、ＣＤＫ７阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、代謝拮抗剤、ＡＵＲＯＲＡ阻害剤、微小管安定剤、ＤＮＡ架橋剤、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、ＰＲＭＴ６阻害剤、ＰＲＭＴ７阻害剤、ＰＲＭＴ９阻害剤、ＫＲＡＳ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、細胞傷害性薬剤、又はそれらの任意の組合せである。 本発明の特徴は添付の特許請求の範囲に詳細に示されている。本発明の原理を利用した例示的な実施の形態を示す以下の詳細な説明及び添付の図面を参照することによって、本発明の特徴のより良い理解が得られるであろう。 ＫＰ４ ＭＴＡＰヌル異種移植片における化合物１及びドセタキセルの有効性を示す図である。マウスの体重変化率を示す図である。ＨＣＣ１５ ＭＴＡＰヌル異種移植片における化合物１及びドセタキセルの有効性を示す図である。マウスの体重変化率を示す図である。ＮＣＩ－Ｈ８３８ ＭＴＡＰヌル異種移植片における化合物１及びＭＲＴＸ１７１９の有効性を示す図である。マウスの体重変化率を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＲＴ１１２－８４）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組合せの超過ブリス（Excess over Bliss）相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＤＯＨＨ－２）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ｊｕｒｋａｔ）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨｕＰ－Ｔ４）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＲＴ１１２－８４）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤ニラパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＤＯＨＨ－２）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤ニラパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨｕＰ－Ｔ４）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤ニラパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＣＡＰＡＮ－１）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤タラゾパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ｊｕｒｋａｔ）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤タラゾパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＳＷ１５７３）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤タラゾパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨｕＰ－Ｔ４）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤タラゾパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＤＯＨＨ－２）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤ルカパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＲＳ４－１１）における化合物１とＰＡＲＰ阻害剤ルカパリブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＲＴ１１２－８４）における化合物１とＢＣＬ－２阻害剤ベネトクラクスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＴＨＰ－１）における化合物１とＢＣＬ－２阻害剤ベネトクラクスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＤＯＨＨ－２）における化合物１とＢＣＬ－２阻害剤ベネトクラクスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ｊｕｒｋａｔ）における化合物１とＢＣＬ－２阻害剤ベネトクラクスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＳＷ７８０）における化合物１とＢＣＬ－２阻害剤ベネトクラクスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＬＮ－１８）における化合物１とＢＣＬ－２阻害剤ベネトクラクスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＲＴ１１２－８４）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤アファチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＤＯＨＨ－２）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤アファチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨＣＣ１３９５）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤アファチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ｊｕｒｋａｔ）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤アファチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨＣＴ－１１６ ＭＴＡＰ－ヌル）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤アファチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ａ５４９）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤アファチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＤＯＨＨ－２）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨＣＣ１３９５）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ｊｕｒｋａｔ）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＬＮ－１８）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨｕＰ－Ｔ４）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＬＮ－１８）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＳＫ－ＨＥＰ－１）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ａ５４９）における化合物１とＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＣＡＰＡＮ－１）における化合物１とｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨＣＴ－１１６ ＭＴＡＰ－ヌル）における化合物１とｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＮＣＩ－Ｈ１６５１）における化合物１とｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＢＴ－４７４）における化合物１とｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ｊｕｒｋａｔ）における化合物１とｍＴＯＲ阻害剤テムシロリムスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）における化合物１とｍＴＯＲ阻害剤テムシロリムスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＢＴ－４７４）における化合物１とｍＴＯＲ阻害剤テムシロリムスとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＤＯＨＨ－２）における化合物１とＫＲＡＳ阻害剤ソトラシブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＳＷ１５７３）における化合物１とＫＲＡＳ阻害剤ソトラシブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＭＩＡ－Ｐａｃａ－２）における化合物１とＫＲＡＳ阻害剤ソトラシブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＲＳ４－１１）における化合物１とＫＲＡＳ阻害剤ソトラシブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＳＷ１０８８）における化合物１とＫＲＡＳ阻害剤ソトラシブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨＣＴ－１１６－ＭＴＡＰ－ヌル）における化合物１とＫＲＡＳ阻害剤ソトラシブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ａ５４９）における化合物１とＫＲＡＳ阻害剤ソトラシブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨｕＰ－Ｔ４）における化合物１とＫＲＡＳ阻害剤ソトラシブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ｊｕｒｋａｔ）における化合物１とＷＥＥ１阻害剤ボスチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＬＮ－１８）における化合物１とＷＥＥ１阻害剤ボスチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＲＳ４－１１）における化合物１とＷＥＥ１阻害剤ボスチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＨＣＴ－１１６－ＭＴＡＰ－ヌル）における化合物１とＷＥＥ１阻害剤ボスチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（Ａ５４９）における化合物１とＷＥＥ１阻害剤ボスチニブとの組合せの超過ブリス相乗効果を示す図である。ＭＴＡＰ欠損細胞株（ＤＯＨＨ－２）における化合物１とＣＤＫ４／６阻害剤パルボシク