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JP-2026514897-A - ＭＡＰＴを調節する組成物及びその使用方法

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Abstract

本開示の態様は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の発現または活性を調節するための化合物、組成物及び方法を提供する。いくつかの態様では、本開示の化合物、組成物及び方法を用いて、ＭＡＰＴ ｍＲＮＡの発現を細胞または動物で減少させることができる。いくつかの態様では、本開示の化合物、組成物及び方法を用いて、ＭＡＰＴタンパク質の発現を細胞または動物で減少させることができる。

Inventors

  • リー，ヂェン
  • ヂュー，ルイ
  • ホァン，フイ－ジン
  • チェン，ボー
  • チルタ，チャンドラマウリ

Assignees

  • アダールエックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230420

Claims (20)

  1. 連結したヌクレオシドの長さが１４～３０である修飾オリゴヌクレオチドであって、配列番号１１～７３、１４４～１４７、１７７～１８８、１９０～１９２、１９４～１９７、１９９～２００及び２０９～２１７の核酸塩基配列のいずれかに記載の連続した核酸塩基を少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個含む核酸塩基配列を有する前記修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
  2. 連結したヌクレオシドの長さが１４～２３である修飾オリゴヌクレオチドであって、配列番号１１～７３、１４４～１４７、１７７～１８８、１９０～１９２、１９４～１９７、１９９～２００及び２０９～２１７のいずれか１つに記載の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する前記修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
  3. 配列番号１１～７３、１４４～１４７、１７７～１８８、１９０～１９２、１９４～１９７、１９９～２００及び２０９～２１７のいずれか１つからなる群から選択した核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
  4. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または２と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％相補的である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖、及び修飾核酸塩基から選択した修飾を少なくとも１つ含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 二本鎖である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 連結したヌクレオシドの長さが１４～２３である第１の修飾オリゴヌクレオチドであって、配列番号１１～７３、１４４～１４７、１７７～１８８、１９０～１９２、１９４～１９７、１９９～２００及び２０９～２１７、または配列番号８１～１４３、１４９～１５５、１５７、１５９～１６８、１７１～１７２、１７４、１７６及び２０１～２０６の核酸塩基配列のいずれかに記載の連続した核酸塩基を少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個含む核酸塩基配列を有する前記第１の修飾オリゴヌクレオチドと、連結したヌクレオシドの長さが１４～２３である第２の修飾オリゴヌクレオチドであって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドと相補性の領域を有する前記第２の修飾オリゴヌクレオチドとを含む化合物。
  8. 連結したヌクレオシドの長さが１４～２３である第１の修飾オリゴヌクレオチドであって、配列番号１１～７３、１４４～１４７、１７７～１８８、１９０～１９２、１９４～１９７、１９９～２００及び２０９～２１７、または配列番号８１～１４３、１４９～１５５、１５７、１５９～１６８、１７１～１７２、１７４、１７６及び２０１～２０６のいずれか１つに記載の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する前記第１の修飾オリゴヌクレオチドと、連結したヌクレオシドの長さが１４～２３である第２の修飾オリゴヌクレオチドであって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドと相補性の領域を有する前記第２の修飾オリゴヌクレオチドとを含む化合物。
  9. 配列番号１１～７３、１４４～１４７、１７７～１８８、１９０～１９２、１９４～１９７、１９９～２００及び２０９～２１７、ならびに配列番号８１～１４３、１４９～１５５、１５７、１５９～１６８、１７１～１７２、１７４、１７６及び２０１～２０６のいずれか１つからなる群から選択した核酸塩基配列を有する第１の修飾オリゴヌクレオチドと、連結したヌクレオシドの長さが１９～２３である第２の修飾オリゴヌクレオチドであって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドと相補性の領域を有する前記第２の修飾オリゴヌクレオチドとを含む化合物。
  10. 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドにおいて、配列番号１または２との相補性または同一性が、その長さにわたって少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％である、請求項７～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１または２の領域であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドと同じ長さである前記領域に対するミスマッチを少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個有する、請求項７～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドと前記第２の修飾オリゴヌクレオチドとの間で相補性の領域において、連結したヌクレオシドの長さが１４～２３である、請求項７～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドと前記第２の修飾オリゴヌクレオチドとの間で相補性の領域において、連結したヌクレオシドの長さが１９～２３である、請求項７～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドと前記第２の修飾オリゴヌクレオチドとの間で相補性の領域において、連結したヌクレオシドの長さが２１～２３である、請求項７～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドと完全に相補的である、請求項７～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖及び修飾核酸塩基から選択した修飾を少なくとも１つ含む、請求項７～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖及び修飾核酸塩基からなる群から選択した修飾を少なくとも１つ含む、請求項７～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはメチルホスホネートヌクレオシド間結合である、請求項５、１６及び１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはメチルホスホネートヌクレオシド間結合が、前記第１もしくは第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端、または前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端にある、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記修飾糖が、ハロゲン、アルコキシ基及び二環式糖からなる群から選択した修飾を含む、請求項５、１６及び１７のいずれか１項に記載の化合物。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０２３年４月２０日に出願した米国仮出願第６３／４６０，８７４号、２０２３年８月１６日に出願した米国仮出願第６３／５２０，０７０号、及び２０２４年１月９日に出願した米国仮出願第６３／６１９，０２２号の利益を主張するものである。これらの先行出願のそれぞれの開示内容は、本出願の開示内容の一部とみなし、参照によりその全体が本出願の開示内容に組み込まれる。 電子形式の配列表の参照 電子形式の配列表（Ａ１２７８７００１９ＷＯ００－ＳＥＱ－ＪＩＢ．ｘｍｌ、サイズ：２１０，４４５バイト及び作成日：２０２４年４月１８日）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 本開示は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の発現または活性を調節するための化合物、組成物及び方法を提供する。特定の実施形態では、その化合物、組成物及び方法を用いて、ＭＡＰＴ ｍＲＮＡの発現を細胞または動物で減少させることができる。特定の実施形態では、その化合物、組成物及び方法を用いて、ＭＡＰＴタンパク質の量を細胞または動物で減少させることができる。 特定の実施形態では、その動物には、ＣＮＳ関連の疾患、障害または状態がある。特定の実施形態では、その疾患、障害または状態は神経変性疾患（タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤＰ－１７、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、てんかんまたはドラベ症候群が挙げられる）である。本開示で提供する特定の化合物、組成物及び方法は、ＣＮＳ関連の疾患、障害もしくは状態、またはそれらの症状、あるいは神経変性疾患またはその症状（動物におけるタウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤＰ－１７、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、てんかん、ドラベ症候群または認知障害が挙げられる）を軽減することに対するものである。特定の実施形態では、本開示で提供する化合物及び組成物は、強力で忍容性のあるものであり、ＭＡＰＴの発現を阻害し、これらを用いて、ＣＮＳ関連の疾患、障害もしくは状態、またはそれらの症状、あるいは神経変性疾患またはその症状（タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤＰ－１７、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、てんかん、ドラベ症候群または認知障害が挙げられる）を治療したり、予防したり、改善したり、またはこれらの進行を遅らせたりできる。 特定の実施形態では、その化合物及び組成物は、効力を高めるのに有効である特徴を１つ以上含む。特定の実施形態では、その化合物及び組成物は、忍容性を高めるのに有効である特徴を１つ以上含む。特定の実施形態では、化合物及び組成物は、その化合物または組成物を細胞または組織に導くのに有効である特徴を１つ以上含む。特定の実施形態では、その化合物及び組成物は、公的に開示されている化合物よりも強力であるか、作用期間が長いか、または治療的意義が大きい。 本開示の例示的な化合物であって、１つ以上のリガンドを含む化合物を示している。本開示の例示的な化合物であって、１つ以上のリガンドを含む化合物を示している。本開示の例示的な化合物であって、１つ以上のトロポミオシン受容体キナーゼＢ（ＴｒｋＢ）リガンドを含む化合物を示している。本開示の例示的な化合物であって、１つ以上のトロポミオシン受容体キナーゼＢ（ＴｒｋＢ）リガンドを含む化合物を示している。本開示の例示的な化合物であって、１つ以上のカンナビノイド受容体１型（ＣＢ１）リガンドを含む化合物を示している。本開示の例示的な化合物であって、１つ以上のカンナビノイド受容体１型（ＣＢ１）リガンドを含む化合物を示している。本開示の例示的な化合物であって、１つ以上のα４β１／７インテグリンリガンドを含む化合物を示している。本開示の例示的な化合物であって、１つ以上のα４β１／７インテグリンリガンドを含む化合物を示している。 上記の概要と下記の発明を実施するための形態はいずれも、例示的かつ説明的なものであるにすぎず、特許請求されているような実施形態を制限するものではないことを理解すべきである。本明細書で使用されている節見出しは、構成目的のみのためであり、記載されている主題を限定するものと解釈すべきではない。 本出願で引用されているすべての文書または文書の一部（特許、特許出願、記事、書籍、論文、ＧｅｎＢａｎｋ、ＮＣＢＩ及びその他の配列参照記録が挙げられるが、これらに限定されない）は、本明細書で論じられている文書部分について、及び本出願の出願日時点の全体が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。 本明細書に含まれている各配列番号に示されている配列は、修飾化合物との関連で示されている場合でも、糖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対するいずれの修飾からも独立していることを理解されたい。したがって、配列番号によって定義されている化合物は独立して、糖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する１つ以上の修飾を含んでよい。化合物番号または参照番号によって言及されているオリゴマー化合物は、核酸塩基配列、化学修飾及びモチーフの組み合わせを示す。 本明細書では、単数形の使用には、別段具体的に示されていない限り、複数形が含まれる。例えば、「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つ超（すなわち少なくとも１つ）を指す目的で使用する。例として、「ａｎ＋要素」は、１つの要素または１つ超の要素、例えば、複数の要素を意味する。本明細書で使用する場合、「または」の使用は、別段に示されていない場合、「及び／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの形態の使用は、限定するものではなく、「～が挙げられるが、これらに限定されない」という語句と同義的に使用する。 定義 別段に示されていない限り、以下の用語は以下の意味を有する。 「微小管結合タンパク質タウ」は、「ＭＡＰＴ」という用語と同義的に使用されており、ＭＡＰＴの核酸またはタンパク質のいずれかを指す。ＭＡＰＴの例示的なヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１３７７２６５．１（本明細書に配列番号１として組み込む）及びＮＴ＿０１０７８３．１４の２６２４０００～２７６１０００番目のヌクレオチド（本明細書に配列番号２として組み込む）に見ることができる。ＭＡＰＴ配列の追加の例は、公的に入手可能なデータベース、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、ＵｎｉＰｒｏｔ及びＯＭＩＭを介して容易に入手可能である。ＭＡＰＴに関するさらなる情報は、例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／？ｔｅｒｍ＝ＭＡＰＴで見ることができる。ＭＡＰＴは、本明細書で使用する場合、ＭＡＰＴ遺伝子のバリエーション（ＳＮＰデータベースに示されているバリアントを含む）も指す。ＭＡＰＴ遺伝子内の配列バリエーションは多数特定されており、例えば、ＮＣＢＩ ｄｂＳＮＰ及びＵｎｉＰｒｏｔで見ることができる（例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｎｐ／？ｔｅｒｍ＝ＭＡＰＴを参照されたい）。「ＭＡＰＴ ｍＲＮＡ」は、ＭＡＰＴタンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。ＭＡＰＴは、大文字または小文字のいずれでも言及されることがある。 「ＭＡＰＴ特異的阻害剤」は、ＭＡＰＴ ＲＮＡ及び／またはＭＡＰＴタンパク質の発現または活性を分子レベルで特異的に阻害できるいずれかの薬剤を指す。例えば、ＭＡＰＴ特異的阻害剤には、ＭＡＰＴ ＲＮＡ及び／またはＭＡＰＴタンパク質の発現を阻害できる核酸（オリゴヌクレオチド化合物を含む）、ペプチド、抗体、小分子及び他の薬剤が含まれる。 「２’－Ｏ－メトキシエチル」または「２’－ＭＯＥ」は、２’－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３という修飾を意味する。２’－Ｏ－メトキシエチル修飾糖は、リボシル環の２’－ＯＨ基の代わりに２’－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３を有する修飾糖である。 「５’開始部位」は、標的核酸または標的領域のヌクレオチドのうち、アンチセンスオリゴヌクレオチドの最も３’のヌクレオシドにアライメントするヌクレオチドを意味する。 「３’終止部位」は、標的核酸または標的領域のヌクレオチドのうち、アンチセンスオリゴヌクレオチドの最も５’のヌクレオシドにアライメントするヌクレオチドを意味する。 「約」は、±１０％以内の値を意味する。例えば、「ＭＡＰＴ阻害率約７０％を達成した化合物」と示されている場合、ＭＡＰＴレベルを６０％～８０％の範囲内で阻害することが暗示されている。一連の数または範囲の前に約が存在するときには、「約」が、その一連の数または範囲のそれぞれを修飾できることを理解されたい。 「投与する」または「投与すること」は、本開示で提供する化合物または組成物を個体に導入して、その意図する機能を発揮させる経路を指す。使用できる投与経路の例としては、髄腔内（ＩＴ）投与、脳室内（ＩＣＶ）投与、非経口投与、例えば、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与または頭蓋内投与、例えば髄腔内投与もしくは脳室内投与が挙げられるが、これらに限定されない。 「改善する」とは、関連する疾患、障害または状態の指標、兆候または症状の少なくとも１つの改善または低下を指す。特定の実施形態では、改善には、状態または疾患の指標の１つ以上の進行または重症化の遅延または減速が含まれる。指標の進行または重症化は、主観的または客観的な尺度によって判定してよく、その尺度は当業者に知られている。 「動物」は、ヒトまたは非ヒト動物を指し、非ヒト動物としては、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ及び非ヒト霊長類動物が挙げられるが、これらに限定されず、非ヒト霊長類動物としては、サル及びチンパンジーが挙げられるが、これらに限定されない。 「アンチセンスオリゴヌクレオチド」または「アンチセンス鎖」は、標的核酸、例えば、ＭＡＰＴ ＲＮＡまたはその領域と相補的である領域を含むオリゴヌクレオチドを意味する。 「相補性」とは、オリゴヌクレオチドに関しては、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域の１つ以上の核酸塩基配列であって、２つの核酸塩基配列を反対方向でアラインメントしたときに、他方のオリゴヌクレオチドもしくは核酸、またはその領域の１つ以上の核酸塩基配列と相補的である核酸塩基配列を意味する。相補的な核酸塩基は、本明細書に記載されているように、別段に定められていない限り、アデニン（Ａ）とチミン（Τ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、及びシトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）というペアに限定される。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基の相補性がある必要はなく、核酸塩基のミスマッチを１つ以上含んでよい。対照的に、「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、オリゴヌクレオチドに関しては、当該オリゴヌクレオチドに、核酸塩基のミスマッチがまったくない状態で、各ヌクレオシドで核酸塩基のマッチがあることを意味する。 「組成物」または「医薬組成物」は、個体に投与するのに適する物質混合物を意味する。例えば、組成物は、１つ以上の化合物またはその塩と、滅菌水溶液を含んでよい。 「併用投与」は、２つ以上の化合物の薬理効果の両方が患者で現れるいずれかの形式でそれらの化合物を投与することを意味する。併用投与は、両方の化合物を１つの医薬組成物で、同じ剤形で、同じ投与経路によって、または同時に投与する必要はない。両方の化合物の効果は、同時に現れる必要はない。それらの効果は、ある期間に重複さえすれば