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JP-2026514915-A - ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤及びその用途

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Abstract

本発明は、ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤及びその用途に関する。本発明は、式（Ｉ）に示す化合物、又はその立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩及びそれらの医薬組成物、並びにＣＹＰ１１Ａ１媒介性疾患を治療／予防する医薬品の製造におけるその用途を開示し、式（Ｉ）における各基は、明細書に定義されているとおりである。 ［化１］

Inventors

  • リー， イャオ
  • タン， ピンミン
  • ジャン， チェン
  • イェン， パンクウ
  • シー， ゾンジュン
  • チェン， レイ
  • ジャン， ハオリャン
  • ファン， シュアイ
  • ワン， ポンチォン
  • シー， シャオフイ
  • ジャン， シャオハイ
  • ヤン， シュアン

Assignees

  • シーザン ハイスーク ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230421

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩であって、 Ａは、４～１４員複素環基、５～６員シクロアルキル基、フェニル基から選択され、前記複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、前記複素環基、シクロアルキル基、フェニル基は、任意選択的に、１～４個のＲ Ａ で置換され、 Ｂは、６～１２員二環式炭素環基、６～１２員二環式複素環基、６～１２員ヘテロアリール基から選択され、前記複素環基、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、前記炭素環基、複素環基、ヘテロアリール基は、任意選択的に、１～４個のＲ Ｂ で置換され、 Ｃは、フェニル基、６～１２員二環式炭素環基、６～１２員部分不飽和の二環式複素環基、８～１４員三環式複素環基から選択され、前記複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、前記シクロアルキル基、複素環基、フェニル基は、任意選択的に、１～４個のＲ Ｃ で置換され、 Ｌ １ 、Ｌ ２ は、それぞれ独立して、Ｗ １ －Ｒ Ｌ －Ｗ ２ から選択され、Ｌ １ の左側は、Ａに連結され、Ｌ ２ の左側は、Ｂに連結され、Ｌ １ とＬ ２ は同時に結合ではなく、 Ｒ Ｌ は、結合、Ｃ １－４ アルキレン基、Ｃ ２－４ アルケニレン基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキル基は、任意選択的に、１～４個のＲ Ｌ１ でさらに置換され、Ｒ Ｌ１ は、それぞれ独立して、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ １－４ アルキル基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ １－４ アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基は、任意選択的に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＮＨ ２ から選択される１～４個の置換基でさらに置換され、 Ｗ １ 、Ｗ ２ は、それぞれ独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ Ｗ１ －、－ＣＯＮＲ Ｗ１ －、－ＮＲ Ｗ１ ＣＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択され、 Ｒ Ｗ１ は、Ｈ、Ｃ １－４ アルキル基、ハロゲンから選択され、 選択肢として、Ｂ、Ｌ ２ 、Ｃは、それらに連結する原子とともに四環式複素環基を形成し、任意選択的に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、Ｃ １－４ アルキル基、Ｃ ２－６ アルケニル基、Ｃ ２－６ アルキニル基、－ＯＣ １－４ アルキル基、－Ｏ－ハロＣ １－４ アルキル基から選択される１～４個の基で置換され、 Ｒ Ａ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ １－４ アルキル基、Ｃ ２－６ アルケニル基、Ｃ ２－６ アルキニル基、－ＯＣ １－４ アルキル基、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－４ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－４ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） ２ －（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｒ ａ 、－Ｐ（Ｏ）－（Ｃ １－４ アルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｒ ａ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １－４ アルキル） ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ １－４ アルキル基又は３～６員ヘテロシクロアルキル基、－ＮＨＲ ａ から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮ、－Ｏ－ハロＣ １－４ アルキル基、重水素又はＣ １－４ アルキル基から選択される１～４個の基でさらに置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、 Ｒ ａ は、Ｃ ２－４ アルキニル基、３～５員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、Ｃ １－４ アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ ３－６ シクロアルキル基、重水素化Ｃ １－４ アルキル基、Ｃ １－４ アルキル基から選択され、前記アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アルコキシ基は、任意選択的に、ハロゲン、Ｃ １－４ アルキル基、ハロＣ １－４ アルキル基、重水素化Ｃ １－４ アルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、Ｃ ２－４ アルキニル基、３～５員シクロアルキル基、－Ｏ－ハロＣ １－４ アルキル基、ＯＨ、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＣＨ ３ 又は＝ＣＨ ２ 、＝ＣＨＦ、＝ＣＦ ２ から選択される１～４個の基でさらに置換され、前記アルキル基は、ＯＨ、ＣＮから選択される１～３個の基でさらに置換され、前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、 Ｒ Ｂ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、－ＳＦ ５ 、Ｃ １－４ アルキル基、－Ｐ（Ｏ）－（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＣＨ ３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＣＨ ２ Ｒ ａ －、ＮＨ ２ 、－Ｃ １－４ アルコキシ基、Ｃ ２－６ アルケニル基、Ｃ ２－６ アルキニル基、３～５員シクロアルキル基、ハロＣ １－２ アルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、Ｃ １－２ アルキル基の基でさらに置換され、 Ｒ Ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、Ｃ １－４ アルキル基、ハロＣ １－４ アルキル基、－Ｏ－Ｃ ３－５ シクロアルキル基、Ｃ ３－５ シクロアルキル基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ ２－４ アルキニル基、－ＳＣＦ ３ 、－ＳＦ ５ 、－（ＮＨ） ｐ －Ｐ（Ｏ）（Ｃ １－４ アルキル） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｏ－Ｃ １－４ アルキル基から選択され、 ｐは、０、１、２、３、４から選択される、式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩。
  2. Ａは、４～６員単環式複素環基、７～９員二環式複素環基、５～６員シクロアルキル基、フェニル基から選択され、前記複素環基、シクロアルキル基、フェニル基は、任意選択的に、１～４個のＲ Ａ で置換され、 Ｒ Ａ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ １－４ アルキル基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ ２－４ アルキニル基、－ＯＣ １－４ アルキル基、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－２ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－２ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） ２ －（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｒ ａ 、－Ｐ（Ｏ）－（Ｃ １－２ アルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｒ ａ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １－４ アルキル） ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ １－４ アルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は－ＮＨＲ ａ から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮ、－Ｏ－ハロＣ １－２ アルキル基、重水素又はＣ １－４ アルキル基から選択される１～４個の基でさらに置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、 Ｒ ａ は、Ｃ ２－４ アルキニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、ピラゾリル基、Ｃ １－４ アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ ３－６ シクロアルキル基、重水素化Ｃ １－２ アルキル基、Ｃ １－２ アルキル基から選択され、前記シクロプロピル－基、シクロブチル基、ヘテロシクロアルキル基、ピラゾリル基、アルコキシ基は、任意選択的に、ハロゲン、Ｃ １－２ アルキル基、ハロＣ １－２ アルキル基、重水素化Ｃ １－２ アルキル基、ＯＨ、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＣＨ ３ 、＝ＣＨ ２ 、＝ＣＨＦ又は＝ＣＦ ２ の基でさらに置換され、前記アルキル基は、ＯＨ、ＣＮから選択される１～３個の基でさらに置換され、 ｐは、０、１又は２から選択され、 Ｂは、６員ヘテロアリール基、５～６員複素環基縮合５～６員ヘテロアリール基、５～６員炭素環基縮合５～６員ヘテロアリール基、５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロアリール基、ベンゾ５～６員ヘテロアリール基、５～６員アリール縮合５～６員アリール基、４～６員複素環基スピロ５～６員ヘテロアリール基、ベンゾ５～６員複素環基から選択され、前記複素環基、ヘテロアリール基、炭素環基、アリール基は、任意選択的に、１～４個のＲ Ｂ で置換され、 Ｒ Ｂ は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ １－２ アルキル） ２ 、＝Ｏ、－ＳＦ ５ 、Ｃ １－２ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－２ アルキル基、ＮＨ ２ 、Ｃ １－２ アルコキシ基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ ２－４ アルキニル基、シクロプロピル基、ハロＣ １－２ アルキル基、５～６員ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロプロピル基、ヘテロアリール基は、任意選択的に、Ｃ １－２ アルキル基の基でさらに置換され、 Ｃは、フェニル基、５～７員複素環基縮合フェニル基、５～６員炭素環基縮合フェニル基、５～６員複素環基縮合５～６員ヘテロアリール基から選択され、前記複素環基、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、前記フェニル基、複素環基、炭素環基、ヘテロアリール基は、任意選択的に、１～４個のＲ Ｃ で置換され、 Ｒ Ｃ は、それぞれ独立して、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ １－２ アルキル基、ハロＣ １－２ アルキル基、－Ｏ－シクロプロピル基、シクロプロピル基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ ２－４ アルキニル基、－ＳＣＦ ３ 、－ＳＦ ５ 、－（ＮＨ） ０－１ －Ｐ（Ｏ）（Ｃ １－２ アルキル） ２ 、Ｃ １－２ アルコキシ基で置換されたＣ １－２ アルキル基から選択され、 Ｌ １ は、結合、Ｃ １－２ アルキレン－Ｏ、Ｃ １－２ アルキレン基、Ｎ（Ｃ １－２ アルキレン）－Ｃ １－２ アルキレン基、－Ｏ－、Ｃ ２－４ アルケニレン基から選択され、前記アルキレン基は、任意選択的に、１～３個のＲ Ｌ１ でさらに置換され、Ｒ Ｌ１ は、それぞれ独立して、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ １－２ アルキル基、ハロＣ １－２ アルキル基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ １－２ アルコキシ基、ハロＣ １－２ アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選択され、 Ｌ ２ は、結合、Ｃ １－２ アルキレン基、－Ｎ（ＣＨ ３ ）－から選択され、前記アルキレン基は、任意選択的に、１～３個のＲ Ｌ１ でさらに置換され、Ｒ Ｌ１ は、それぞれ独立して、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ １－２ アルキル基、ハロＣ １－２ アルキル基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ １－２ アルコキシ基、ハロＣ １－２ アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩。
  3. 式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）の構造を有し、 Ｘ ａ は、ＣＨ又はＮから選択され、 Ａ１は、 という基から選択され、 Ｂ２は、任意選択的に１～４個のＲ Ｂ で置換された、 という基から選択され、 Ｂ６は、任意選択的に１～４個のＲ Ｂ で置換された、 という基から選択され、 Ｂ１は、任意選択的に１～４個のＲ Ｂ で置換された、 という基から選択され、 選択肢として、 は、 から選択され、 Ｒ Ａ は、－Ｓ（Ｏ） ２ －（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｒ ａ 、－Ｐ（Ｏ）－（Ｃ １－２ アルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｒ ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－２ アルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １－４ アルキル） ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ １－２ アルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は－ＮＨＲ ａ から選択され、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮ、－Ｏ－ハロＣ １－２ アルキル基、重水素又はＣ １－２ アルキル基から選択される１～４個の基でさらに置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、 Ｒ Ｂ は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ １－２ アルキル） ２ 、＝Ｏ、－ＳＦ ５ 、Ｃ １－２ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－２ アルキル基、ＮＨ ２ 、Ｃ １－２ アルコキシ基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ ２－４ アルキニル基、シクロプロピル基、ハロＣ １－２ アルキル基、５～６員ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロプロピル基、ヘテロアリール基は、任意選択的に、Ｃ １－２ アルキル基の基でさらに置換され、 Ｒ Ｃ は、それぞれ独立して、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ １－２ アルキル基、ハロＣ １－２ アルキル基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ ２－４ アルキニル基、－Ｏ－シクロプロピル基、シクロプロピル基、－ＳＦ ５ から選択され、 Ｒ ａ は、Ｃ ２－４ アルキニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、ピラゾリル基、Ｃ １－４ アルコキシ基、－Ｏ－シクロプロピル基、－ＣＤ ３ 、－ＣＨ ２ Ｄ、－ＣＨＤ ２ 、メチル基、エチル基から選択され、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、ヘテロシクロアルキル基、ピラゾリル基、アルコキシ基は、任意選択的に、ハロゲン、Ｃ １－２ アルキル基、ハロＣ １－２ アルキル基、重水素化Ｃ １－２ アルキル基、ＯＨ、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＣＨ ３ 、＝ＣＨ ２ 、＝ＣＨＦ又は＝ＣＦ ２ の基でさらに置換され、前記メチル基、エチル基は、ＯＨ、ＣＮから選択される１～３個の基でさらに置換され、 ｎ１は、１、２又は３から選択され、 ｎ３は、０、１、２、３から選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ Ａ は、－Ｓ（Ｏ） ２ －（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｒ ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－２ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ ２ －Ｒ ａ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １－４ アルキル） ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ １－２ アルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基又は－ＮＨＲ ａ から選択され、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮ、Ｄ、－ＣＨ ３ 又は－ＣＨ ２ ＣＨ ３ から選択される１～４個の基でさらに置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、 Ｒ Ｂ は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ Ｆ、５員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基から選択され、前記メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、ヘテロアリール基は、任意選択的に、メチル基、エチル基の基でさらに置換され、 Ｒ Ｃ は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、－Ｏ－シクロプロピル基、シクロプロピル基、－ＳＦ ５ から選択され、 Ｒ ａ は、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、ピラゾリル基、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－シクロプロピル基、－ＣＤ ３ 、メチル基、エチル基から選択され、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、ヘテロシクロアルキル基、ピラゾリル基、メトキシ基、エトキシ基は、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、－ＣＤ ３ 、－ＣＨ ２ Ｄ、－ＣＨＤ ２ 、ＯＨ、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＣＨ ３ 、＝ＣＨ ２ 、＝ＣＨＦ又は＝ＣＦ ２ の基でさらに置換され、前記メチル基、エチル基は、ＯＨ、ＣＮから選択される１～３個の基でさらに置換され、 ｎ１は、１又は２から選択され、 ｎ３は、０、１又は２から選択され、 Ｌ １ は、結合、－ＣＨ ２ －Ｏ－、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －Ｏ－、－ＣＨ ２ －、－Ｏ－、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －、－Ｎ（ＣＨ ３ ）－ＣＨ ２ －、エチレン、プロピレンから選択され、前記－ＣＨ ２ －は、任意選択的に、１～３個のＲ Ｌ１ でさらに置換され、Ｒ Ｌ１ は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、メチル基、エチル基、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ Ｆ、ビニル基、プロペニル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＯＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＨ ２ Ｆ、シクロプロピル基、シクロブチル基から選択され、 Ｌ ２ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（ＣＨ ３ ）－から選択され、前記－ＣＨ ２ －、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－は、任意選択的に、１～３個のＲ Ｌ１ でさらに置換され、Ｒ Ｌ１ は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、メチル基、エチル基、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ Ｆ、ビニル基、プロペニル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＯＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＨ ２ Ｆ、シクロプロピル基、シクロブチル基から選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩。
  5. Ａ１は、 という基から選択され、 Ｂ２は、任意選択的に１～４個のＲ Ｂ で置換された、 という基から選択され、 Ｒ Ａ は、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ ａ から選択され、 Ｒ Ｂ は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基から選択され、前記メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基は、任意選択的に、メチル基、エチル基の基でさらに置換され、 Ｒ Ｃ は、それぞれ独立して、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ、シクロプロピル基から選択され、 Ｒ ａ は、シクロプロピル基、シクロブチル基、ピラゾリル基、－ＣＤ ３ から選択され、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、ピラゾリル基は、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、－ＣＤ ３ 、－ＣＨ ２ Ｄ、－ＣＨＤ ２ の基でさらに置換され、 ｎ３は、１又は２から選択され、 Ｌ １ は、結合、－ＣＨ ２ －Ｏ－、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －Ｏ－、エチレン、プロピレンから選択され、前記－ＣＨ ２ －は、任意選択的に、１～３個のＲ Ｌ１ でさらに置換され、Ｒ Ｌ１ は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基から選択され、 Ｌ ２ は、－ＣＨ ２ －から選択され、前記－ＣＨ ２ －は、任意選択的に、１～３個のＲ Ｌ１ でさらに置換され、Ｒ Ｌ１ は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基から選択される、請求項３又は４に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩。
  6. 式（Ｉ－５）の構造を有し、 ここで、 Ｘ ａ は、ＣＨ又はＮから選択され、 Ｒ Ａ は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ １－４ アルキル基、－ＯＣ １－４ アルキル基、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－４ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－４ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １－４ アルキル） ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ １－４ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｒ ａ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ ａ 、－ＮＨＲ ａ 、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮ、－Ｏ－ハロＣ １－４ アルキル基、重水素又はＣ １－４ アルキル基から選択される１～４個の基でさらに置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、好ましくは、Ｒ Ａ は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ １－２ アルキル基、－ＯＣ １－２ アルキル基、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－２ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－２ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １－２ アルキル） ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ １－２ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｐ －Ｒ ａ 、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ ａ 、－ＮＨＲ ａ 、３～４員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮ、－Ｏ－ハロＣ １－２ アルキル基、重水素又はＣ １－２ アルキル基から選択される１～４個の基でさらに置換され、 Ｒ ａ は、Ｃ １－４ アルキル基、重水素化Ｃ １－４ アルキル基、Ｃ １－４ アルコキシ基、３～５員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、－Ｏ－Ｃ ３－６ シクロアルキル基から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基は、任意選択的に、ＯＨ、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＣＨ ３ 、ハロゲン、Ｃ １－４ アルキル基、ハロＣ １－４ アルキル基、重水素化Ｃ １－４ アルキル基、－Ｏ－ハロＣ １－４ アルキル基から選択される１～４個の基でさらに置換され、前記アルキル基は、ＯＨ、ＣＮから選択される１～３個の基でさらに置換され、前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、好ましくは、Ｒ ａ は、Ｃ １－２ アルキル基、重水素化Ｃ １－２ アルキル基、Ｃ １－２ アルコキシ基、３～４員シクロアルキル基、３～４員ヘテロシクロアルキル基、５員ヘテロアリール基、－Ｏ－Ｃ ３－４ シクロアルキル基から選択され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基は、任意選択的に、ＯＨ、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＣＨ ３ 、ハロゲン、Ｃ １－２ アルキル基、ハロＣ １－２ アルキル基、重水素化Ｃ １－２ アルキル基、－Ｏ－ハロＣ １－２ アルキル基から選択される１～４個の基でさらに置換され、前記アルキル基は、ＯＨ、ＣＮから選択される１～３個の基でさらに置換され、 Ｒ Ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ １－４ アルキル基、ハロＣ １－４ アルキル基、－Ｏ－Ｃ ３－５ シクロアルキル基、Ｃ ３－５ シクロアルキル基から選択され、好ましくは、Ｈ又はハロＣ １－２ アルキル基であり、より好ましくは、Ｈ又はＣＦ ３ であり、 Ｂ２は、任意選択的に１～４個のＲ Ｂ で置換された、 という基から選択され、 Ｒ Ｂ は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ １－２ アルキル基、ＮＨ ２ 、Ｃ １－２ アルコキシ基、Ｃ ２－４ アルケニル基、Ｃ ２－４ アルキニル基、ハロＣ １－２ アルキル基から選択され、 ｎ３は、０、１又は２から選択され、 ｐは、０、１又は２から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩。
  7. 前記化合物は、表１における構造のうちの一つから選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含有する、医薬組成物又は医薬製剤。
  9. １～１５００ｍｇの請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩、及び担体及び／又は賦形剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物又は医薬製剤。
  10. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項８又は９に記載の組成物の、ＣＹＰ１１Ａ１媒介性疾患を治療／予防する医薬品の製造における用途。
  11. 前記ＣＹＰ１１Ａ１媒介性疾患は、ステロイドホルモン依存性癌の治療から選択される、請求項１０に記載の用途。
  12. 哺乳動物の疾患を治療するための方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩を被験体に投与することを含み、治療有効量は、好ましくは、１～１５００ｍｇであり、前記疾患は、好ましくは、前立腺癌である、方法。

Description

本発明は、医薬品分野に属し、特にＣＹＰ１１Ａ１選択的な阻害活性を有する低分子化合物、その立体異性体、重水素化物、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容可能な塩、及び関連疾患を治療する医薬品の製造におけるその用途に関する。 シトクロムｐ４５０モノオキシゲナーゼ１１ａ１（ｃｙｐ１１ａ１）は、コレステロール側鎖切断酵素とも呼ばれ、主に医薬品代謝に関連する触媒反応、及びコレステロール、ステロイドと他の脂質の合成に関与する。ＣＹＰ１１Ａ１タンパク質は、ミトコンドリア内膜に局在化し、コレステロールのプレグネノロンへの変換を触媒し、ステロイドホルモン合成の第１の段階及び律速段階である。該反応は、副腎皮質ミトコンドリアにおいて行われ、シトクロムＣＹＰ１１Ａ１（Ｐ４５０ｓｃｃとも呼ばれる）によって触媒され、ＣＹＰ１１Ａ１とともに機能するのは、Ａｄｘ及びＡｄＲをさらに含む。ＣＹＰ１１Ａ１、Ａｄｘ及びＡｄＲは、コレステロールヒドロキシラーゼ／リアーゼ系（ＣＨ／Ｌ）に属し、哺乳動物におけるステロイド合成の開始段階、即ちコレステロールからプレグネノロンを生成するプロセスを触媒する。プレグネノロンは、ステロイドホルモンの重要な前駆体である。該反応プロセスは、２２Ｒ－ヒドロキシコレステロール（２２ＨＣ）の生成、２０Ｒ，２２Ｒ－ジヒドロキシコレステロールの生成及びＣ２０－Ｃ２２結合の切断という３つの連続するモノオキシゲネーション反応を含む。各モノオキシゲネーション反応プロセスにおいて、二つの電子及び一つの分子酸素の関与が必要とされる。電子は、ＮＡＤＰＨによって供給され、ＮＡＤＰＨ－ＡｄＲ及びＡｄｘを介してＰ４５０ｓｃｃに伝達される。ＡｄｘとＰ４５０ｓｃｃとは、複合体を形成し、且つ移動可能な電子輸送体とすることができる。 ＣＹＰ１１Ａ１は、主に胎盤で発現し、胎盤由来のホルモン、例えばプロゲステロンとテストステロンなどの合成に応答すると同時に、副腎と精巣で高発現し、他の組織ではほとんど発現しない。ｃｙｐ１１ａ１（それはｃｙｐ１７ａ１のステロイド生合成の上流の重要な酵素である）を阻害することで、ステロイド生合成全体の完全な遮断を実現することができる。そのため、ｃｙｐ１１ａ１阻害剤は、疾患の後期段階、特にホルモン不応性を示すそれらの患者においても、ステロイドホルモン依存性癌、例えば前立腺癌を治療する巨大な潜在力を有することができる。最近、ｃｙｐ１１ａ１阻害作用を有する化合物がマウスｃｒｐｃ異種移植モデルにおいてインビボで腫瘍成長を有意に阻害することが実証された。 活性が良く、安全性が高く、副作用が小さいＣＹＰ１１Ａ１阻害剤を発見し、それは、臨床発展の将来性が良好であり、癌又は他の増殖性疾患又は病症の治療に利用可能である。 以下、実施例により本発明の内容を詳細に説明する。実施例に具体的な条件が明記されていない場合、一般的な条件の実験方法に従って実行した。挙げられている実施例は、本発明の内容をよりよく説明するためのものであり、本発明の内容が挙げられた実例に限らないことが理解されるべきである。当業者が上記発明内容に基づいて実施形態に対して行った非本質的な改良と調整は、依然として本発明の保護範囲に属する。 Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン ＮＭＰ、Ｎ－メチルピロリジン ＴＢＤＭＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン ＤＭＡＰ：４－ジメチルＮＨ２ピリジン ＨＡＴＵ：２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート Ｔ３Ｐ：プロピルリン酸トリシクロ無水物 中間体１：２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－（４Ｈ）－ピラン－４－オン（中間体１） コウジ酸（２０．０ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの塩化チオニルに溶解させ、室温で２ｈ反応させた。反応終了後に、反応液を濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬの石油エーテルで叩解し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて中間体１（２９．８ｇ、９０％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６１．２［Ｍ＋Ｈ］ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．１２ （ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．６６ （ｓ，２Ｈ）． 中間体２：１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（中間体２） ４－ヒドロキシメチルピペリジン（２０．０ｇ、１７５．４ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、炭酸カリウム（５３．６ｇ、３８６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６ｈ機械撹拌し反応させた。反応終了後に、反応液を濾過し、濾液を濃縮した後に１００ｍＬの酢酸エチル：石油エーテル＝１：１混合溶媒で叩解し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した後に、乾燥させて中間体２（４７ｇ、４０％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋Ｈ］ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．１０ （ｄ，２Ｈ），３．９５ ‐ ３．７８ （ｍ，２Ｈ），３．０３ （ｓ，３Ｈ），２．７９ （ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６７ （ｍ，２Ｈ），１．９５ ‐ １．８０ （ｍ，３Ｈ），１．５１ ‐ １．３４ （ｍ，２Ｈ）． 中間体３：５－ヒドロキシ－２－（イソインドール－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（中間体３） 中間体１（９．８ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）及びイソインドール塩酸塩（１９．０ｇ、１２２．１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３０．８ｇ、２４４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６ｈ機械撹拌し反応させた。反応終了後に、反応液を濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬの水、５０ｍＬの酢酸エチルで順に叩解し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて中間体３（４７ｇ、４０％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．０６ （ｓ，１Ｈ），８．０６ （ｓ，１Ｈ），７．３９ ‐ ７．０４ （ｍ，４Ｈ），６．４１ （ｓ，１Ｈ），３．９５ （ｓ，４Ｈ），３．７８ （ｓ，２Ｈ）． 中間体４：６－（イソインドール－２－イルメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル ステップ１：室温で原料基質中間体３（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を超脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で０℃に冷却させ、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の超脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴加し、滴加完了後に室温まで自然に昇温させ、１ｈ反応させた。３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後に水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）により中間体４（１．０ｇ、６５％）を得た。 ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋． 実施例１： ステップ１：コウジ酸（１０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（１３．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を８５ｍｌのメタノールに溶解させ、８５ｍＬの水酸化ナトリウムの水溶液（３．３８ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、約１Ｍ溶液）を加え、８０℃で１６ｈ反応させた。反応終了後に、反応液を１００ｍＬの氷水に滴加し、ジクロロメタンで抽出し（２００ｍＬｘ３）、有機相を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して目的化合物１Ｂ（７．２ｇ、４１％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．３［Ｍ＋Ｈ］ ステップ２：化合物１Ｂ（７．２０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメチルアミン水溶液に懸濁させ、１００℃で一晩撹拌し還流し、１６ｈ反応させ、濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、０．５ｈ撹拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させた後に目的化合物１Ｃ（５．１２ｇ、６７％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］ ステップ３：化合物１Ｃ（５．１２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、ＩＢＸ（１７．５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６ｈ反応させた。反応が終了した後、濾過した。濾液を濃縮し、室温で０．５ｈ撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により分離して目的化合物１Ｄ（３．４１ｇ、５１％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］ ステップ４：化合物１Ｄ（２．７１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びイソインドール（１．４６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、酢酸（１．０２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３ｈ反応させた。反応後に室温まで冷却させ、撹拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．７０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応終了後に、反応液を２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機相を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離して目的化合物１Ｅ（１．３６ｇ、３５％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．５［Ｍ＋Ｈ］ ステップ５：化合物１Ｅ（１．３６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、６８０ｍｇのパラジウム炭素を加え、水素ガスで三回置換し、常圧室温で１６ｈ反応させた。反応終了後に、濾過し、濾液を濃縮し乾燥させた後に目的化合物１Ｆ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）（７６５ｍｇ、７６％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．２［Ｍ＋Ｈ］ ステップ６：化合物１Ｆ（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び中間体２（４６６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２ｈ反応させた。ＴＬＣにより反応の終了をモニタリングした後に、反応液を氷水に滴加し、濾過した。濾過ケーキをＨＰＬＣにより精製して目的化合物１（１５２ｍｇ、２２％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．５３ （ｓ，１Ｈ），７．２８ ‐ ７．１４ （ｍ，４Ｈ），６．２５ （ｓ，１Ｈ），３．８８ （ｓ，４Ｈ），３．７８ （ｓ，２Ｈ），３．７７－３．７５ （ｍ，２Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５６ （ｍ，２Ｈ），２．８６ （ｓ，３Ｈ），２．７７－２．６８ （ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８０ （ｍ，３Ｈ），１．３５ ‐ １．２２ （ｍ，２Ｈ）． 実施例２： ステップ１：２Ａ（７．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）（特許ＣＮ１１４６８５４１５に従って合成された）とトリエチルアミン（３．４２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、室温でメタンスルホン酸無水物（４．６８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液［トリフルオロメタンスルホン酸無水物がジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した］を滴加し、滴加完了後に室温で２ｈ撹拌し反応させ、ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応終了後に反応液に水（２０ｍＬ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、そして静置し、層状化し、有機相を分離させ、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に、濾過し、濃縮して粗製物を得、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグ