JP-2026514917-A - 肝臓のみに転移したぶどう膜黒色腫を処置する方法

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Abstract

本明細書で提供されるのは、肝腫瘍を有し、肝外腫瘍が本質的に存在しない患者における転移性ぶどう膜黒色腫（ＭＵＭ）を、ＰＫＣ阻害剤及びｃ－ＭＥＴ阻害剤で処置する方法である。

Inventors

マシュー・アンソニー・マウラー
畑 ▲裕▼次郎
マイケル・ガブリエル・オキグリー

Assignees

アイディアヤバイオサイエンシーズ，インコーポレイティド
ファイザー・インク

Dates

Publication Date: 20260513
Application Date: 20240419
Priority Date: 20230421

Claims (20)

肝腫瘍を有し、肝外腫瘍が本質的に存在しない患者における転移性ぶどう膜黒色腫（ＭＵＭ）を処置する方法であって、前記患者に治療有効量のＰＫＣ阻害剤を投与し、治療有効量のｃＭｅｔ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
患者における転移性ぶどう膜黒色腫（ＭＵＭ）を処置する方法であって、ａ）肝腫瘍を有し、肝外腫瘍が本質的に存在しない患者を選択することと、ｂ）前記患者に、治療有効量のＰＫＣ阻害剤を投与し、治療有効量のｃＭｅｔ阻害剤を投与することと、を含む、前記方法。
スクリーニング試験を評価することによって前記患者が選択される、請求項１又は２に記載の方法。
患者における転移性ぶどう膜黒色腫（ＭＵＭ）を処置する方法であって、ａ）肝腫瘍を有し、肝外腫瘍が本質的に存在しない患者を選択することであって、前記患者の選択が、スクリーニング試験を評価することによって決定される、前記選択することと、ｂ）前記患者に、治療有効量のＰＫＣ阻害剤及び治療有効量のｃＭｅｔ阻害剤を投与することと、を含む、前記方法。
前記ＰＫＣ阻害剤が、化合物１：又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
前記ｃＭｅｔ阻害剤が、化合物２：又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記患者が肝外腫瘍を有さない、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
前記処置が前記肝腫瘍のサイズを少なくとも１０％減少させる、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
前記患者の無増悪生存期間が、３、４、５、６、７、８、又は９ヶ月以上である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
前記患者の無増悪生存期間が、１０又は１１ヶ月以上である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
前記処置が、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、又は９５％の疾患制御率を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記処置が、少なくとも９８％の疾患制御率を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
前記処置が、少なくとも９９％の疾患制御率を有する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
化合物１、又は等価用量のその薬学的に許容される塩が、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの総１日投与量で投与される、請求項５～１３のいずれか１項に記載の方法。
化合物１、又は等価用量のその薬学的に許容される塩が、約３００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項５～１４のいずれか１項に記載の方法。
化合物１、又は等価用量のその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項５～１４のいずれか１項に記載の方法。
化合物１、又は等価用量のその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項５～１６のいずれか１項に記載の方法。
化合物２、又は等価用量のその薬学的に許容される塩が、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの総１日投与量で投与される、請求項６～１７のいずれか１項に記載の方法。
化合物２、又は等価用量のその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項６～１８のいずれか１項に記載の方法。
化合物１、又は等価用量のその薬学的に許容される塩が、約３００ｍｇの用量にて毎日ＢＩＤで少なくとも１回の７日間の投与サイクルで投与され、化合物２、又は等価用量のその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇの用量にて毎日ＢＩＤで少なくとも１回の７日間の投与サイクルで投与される、請求項６～１５及び１７～１９のいずれか１項に記載の方法。

Description

関連出願の相互参照本出願は、２０２３年４月２１日に出願された米国仮出願第６３／４９７，５９０号（その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）の利益を主張するものである。ぶどう膜黒色腫は、成人における最も一般的な原発性眼内悪性腫瘍である。特定のタンパク質キナーゼ阻害剤は、国際公開第ＷＯ０２／３８５６１号及びＷＯ２００８／１０６６９２号に記載されている。タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤の１つであるソトラスタウリンは、いくつかのＰＫＣアイソタイプに対して活性を有することが示されており、最近では、ＰＫＣ／ＥＲＫ１／２経路及びＰＫＣ／ＮＦ－ｘＢ経路を標的とすることによって、ＧＮＡＱ変異を有するぶどう膜黒色腫細胞の成長を選択的に阻害することが示されたばかりである（Ｘ．Ｗｕ，ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．，Ｖｏｌ．１１，ｐａｇｅｓ１９０５－１９１４，２０１２参照）。しかしながら、より低い投与量で腫瘍退縮を達成するような有効性の改善、改善された効力、ｈＥＲＧ活性、吸収、消化管耐性及びキナーゼ選択性を有する、ぶどう膜黒色腫を処置するための次世代のＰＫＣ阻害剤を提供するというアンメットニーズが依然として存在している。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５５９５１号（ＷＯ２０１６／０２０８６４として公開）は、強力かつ選択的なＰＫＣ阻害剤を多数開示している。ｃ－ＭＥＴ受容体は、多数のヒトがんで発現していることが示されている。ｃ－ＭＥＴ及びそのリガンドであるＨＧＦも、様々なヒトがん（特に、肉腫）で高レベルで共発現していることが示されている。しかしながら、受容体及びリガンドは、通常、異なる細胞型で発現されるため、ｃ－ＭＥＴシグナル伝達は腫瘍と間質（腫瘍と宿主）の相互作用によって制御されるのが最も一般的である。さらに、ヒトがんの一部では、ｃ－ＭＥＴ遺伝子の増幅、変異、及び再構成が観察されている。ｃ－ＭＥＴキナーゼを活性化する生殖細胞系列変異を持つファミリーは、多発性腎臓腫瘍だけでなく、他の組織の腫瘍も発生しやすくなる。多くの研究により、ｃ－ＭＥＴ及び／又はＨＧＦ／ＳＦの発現と、様々な種類のがん（肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、及び骨癌を含む）の病勢進行との相関が示されている。さらに、ｃ－ＭＥＴ又はＨＧＦの過剰発現は、肺癌、肝臓癌、胃癌、及び乳癌を含む多数の主要なヒトがんの予後不良及び疾患転帰と相関することが示されている。ｃ－ＭＥＴはまた、膵臓癌、神経膠腫、及び肝細胞癌などの有効な処置レジメンがないがんにも直接関係している。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２８３７号（ＷＯ２００６／０２１８８４として公開）は、強力かつ選択的なｃ－ＭＥＴ阻害剤を多数開示している。ぶどう膜黒色腫は、原発腫瘍の診断から１０年以内に肝臓へ転移する関連リスクがおよそ４０％である。肝転移は、転移性ぶどう膜黒色腫患者の９５％で発生し、ほぼ全ての症例で死につながる。したがって、合理的な処置プロトコルを開発するために肝臓への転移性ぶどう膜黒色腫（ＭＵＭ）の病理を理解することは、重要である。本明細書では、肝腫瘍を有し、肝外腫瘍が本質的に存在しない患者における転移性ぶどう膜黒色腫（ＭＵＭ）を処置する方法が提供され、当該方法は、患者に治療有効量のＰＫＣ阻害剤を投与することと、治療有効量のｃＭｅｔ阻害剤を投与することと、を含む。また、本明細書では、患者における転移性ぶどう膜黒色腫（ＭＵＭ）を処置する方法も提供され、当該方法は、ａ）肝腫瘍を有し、肝外腫瘍が本質的に存在しない患者を選択することと、ｂ）当該患者に、治療有効量のＰＫＣ阻害剤を投与し、治療有効量のｃＭｅｔ阻害剤を投与することと、を含む。最後に、本明細書では、患者における転移性ぶどう膜黒色腫（ＭＵＭ）を処置する方法が提供され、当該方法は、ａ）肝腫瘍を有し、肝外腫瘍が本質的に存在しない患者を選択することであって、当該患者の選択が、スクリーニング試験を評価することによって決定される、当該選択することと、ｂ）当該患者に、治療有効量のＰＫＣ阻害剤及び治療有効量のｃＭｅｔ阻害剤を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、化合物１（ダロバセルチブ）である。いくつかの実施形態では、ｃＭＥＴ阻害剤は、化合物２（クリゾチニブ）である。本明細書では、肝腫瘍を有し、肝外腫瘍が本質的に存在しない患者における転移性ぶどう膜黒色腫（ＭＵＭ）を処置する方法が提供され、当該方法は、患者に治療有効量のＰＫＣ阻害剤を投与することと、治療有効量のｃＭｅｔ阻害剤を投与することと、を含む。定義本明細書で使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用する場合、特定の例において別途限定されていない限り、個々に又はより大きな群の一部として用語に適用する。別途定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術的用語及び科学的用語は通常、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。通常、本明細書で使用する用語体系、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野でよく知られており、一般的に用いられているものである。本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、文法上の目的語の１つ又は１つ超（すなわち少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は１つ超の要素を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、並びに他の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者が理解するであろうし、「約」が使用されている文脈で、ある程度変動するであろう。本明細書で使用される場合、測定可能な値、例えば、量、時間的長さなどに言及する時には、「約」という用語は、指定された値から±２０％又は±１０％（例えば、±５％、±１％及び±０．１％）の変動を含むように意図されており、実際、そのような変動は、開示されている方法を実施するのに適切である。例えば、約３００ｍｇの用量は、当該用量が２７０ｍｇ～３３０ｍｇの間で変化し得ることを意味するものと理解され得る。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」実施形態を含み得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「～し得る／してもよい（ｍａｙ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語及びその変化形は、本明細書で使用される場合、オープンエンドの移行句、用語、又は文言を意図するものであり、指定される成分／ステップの存在を必要とし、かつ他の成分／ステップの存在を許容するものである。しかしながら、そのような記述は、列挙される化合物「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」及び列挙される化合物「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」組成物又はプロセスを記載するものとしても解釈され、これは、任意の薬学的に許容される担体とともに、指定される化合物のみが存在することを認め、他の化合物を除外するものである。比率、濃度、量、及び他の数値データは、本明細書中、範囲形式で表現されることがあることに留意されたい。そのような範囲形式は、便宜上かつ簡潔さのために使用されるものであり、したがって、範囲の限界値として明示される数値だけでなく、各数値及び部分範囲が明示されているかのように、その範囲内に包含される全ての個々の数値又は部分範囲を含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例示すると、「約２００ｍｇ～約６００ｍｇ」の用量範囲は、明示されている約２００ｍｇ～約６００ｍｇの濃度だけでなく、指定範囲内の個々の用量（例えば、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ）及び部分範囲（例えば、２５０ｍｇ～４５０ｍｇ）も含むものと解釈されるべきである。さらに例示すると、「３０％～５０％」の腫瘍サイズの縮小は、明示されている約３０％～約５０％の濃度だけでなく、指定範囲内の個々のパーセンテージ（例えば、３５％、４０％、５０％）及び部分範囲（例えば、３５％～４５％）も含むものと解釈されるべきである。「約」という用語は、修飾される数値の±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％、又は±１０％を含み得る。加えて、「約ｘ～ｙ」という文言は、「約ｘ～約ｙ」を含む。本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、「医薬組み合わせ」、又は「組み合わせ製品」という用語は、１つの投与単位剤形の固定的組み合わせ、又は別個の剤形での非固定的組み合わせ、又は２つ以上治療剤が同時に又は時間間隔をおいて別々に独立して投与され得る組み合わせ投与用のパーツのキットのいずれかを指す。本明細書で使用される場合、「非固定的組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、化合物１及び化合物２がいずれも別個の実体として、並行、同時又は逐次のいずれかで患者に投与されることを意味し、そのような投与により、治療上有効なレベルの２つの化合物が患者の体内に提供される。「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療状態又は障害を治療するために、２つ以上治療剤を投与することを指す。そのような投与は、一定の比率の活性成分を有する単一製剤又は各活性成分の別個の製剤（すなわち、別個の投与単位、例えば、別個の錠剤、カプセル剤及び／又は静脈内製剤）などの治療剤を実質的に同時に共投与することを包含する。加えて、そのような投与はまた、各種の治療剤をほぼ同時に又は異なる時間に逐次的に又は別個に使用することも包含する。活性成分が単一製剤として投与されるか、別個の製剤として投与されるかにかかわらず、薬剤は、同じ治療クールの一部として同じ患者に投与される。薬剤は、互いに同じ時点で投与されてもよいし、続けて投与されてもよい。薬剤は、任意の順序で投与されてもよい。薬剤は、併用療法ががんの治療に有効であるような時間間隔で、治療クール中の異なる時点で別個に投与されてもよい。いずれの場合においても、処置レジメンは、本明細書に記載される状態又は障害の治療に有益な効果をもたらす。本明細書で使用される場合、「遊離塩基当量」という用語は、活性剤又はその薬学的に許容される塩中に存在する活性剤（例えば、化合物１又は化合物２）の量を指す。言い換えると、「遊離塩基当量」という用語は、化合物１若しくは化合物２の遊離塩基の量、又は当該化合物の塩によって提供される化合物１若しくは化合物２の遊離塩基の当量のいずれかを意味する。本明細書で使用される場合、「転移」又は「転移性」は、がんが原発部位から体内の他の場所に広がることを意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離れ、リンパ管及び血管に入り、血流に乗って循環し、体内の他の正常組織内の遠位病巣で成長する（転移）することがある。転移は、局所転移又は遠隔転移であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離れ、血流に乗って移動し、遠隔部位で留まることを条件とする逐次的プロセスである。新しい部位において、細胞は、血液供給を確立し、生命を脅かす腫瘤を形成するまで成長し得る。腫瘍細胞内の刺激性分子経路及び抑制性分子経路の両方がこの挙動を制御しており、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用も重要である。本明細書で使用される場合、「本質的に存在しない」という語句は、がん療