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JP-2026514927-A - ＰＮＵ－１５９６８２誘導体を含む抗ＴＲＯＰ２抗体－薬物コンジュゲート

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Abstract

ＴＲＯＰ２低発現性細胞と比較してＴＲＯＰ２高発現性細胞に優先的に結合する抗体にコンジュゲート化されたアントラサイクリン代謝物ＰＮＵ－１５９６８２を含む抗ＴＲＯＰ２抗体－薬物コンジュゲート。 【選択図】図１２

Inventors

  • アンガガウ，ミニリク
  • セガニッシュ，ダブリュー・マイケル
  • ウェイト，アンドリュー・ビー
  • ボウマン，エドワード・ポール
  • チェン，ミン－タン
  • ファヤダット－ディルマン，ローレンス
  • ギル，マルゴルザタ・エー
  • ヒントン，マーリーン・シー
  • フア，ジョン
  • ジョンソン，レベッカ・エリザベス
  • ラング，サイモン・ビー

Assignees

  • メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230424

Claims (20)

  1. リンカー－ＰＮＵ（リンカー－ＰＮＵ）ペイロードにコンジュゲート化された、ヒトＴＲＯＰ２に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、ここで、抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含み、各重鎖は可変ドメインおよび定常ドメインを含み、該可変ドメインはＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含み、各軽鎖は可変ドメインおよび定常ドメインを含み、該可変ドメインはＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含み、ここで、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３は、それぞれ、ＮＹＧＭＮ（配列番号４）、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＴＤＤＦＫＧ（配列番号５）、ＧＧＦＧＳＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号６）、ＫＡＳＱＤＶＳＩＡＶＡ（配列番号７）、ＳＡＳＤＲＹＴ（配列番号１０）およびＱＱＨＹＩＴＰＬＴ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む、前記抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
  2. 抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＴＲＯＰ２高発現性細胞と比較して低減した、ＴＲＯＰ２低発現性細胞への結合を示し、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）による測定で、サシツズマブと比較して低減した疎水性を有する、請求項１記載のＡＤＣ。
  3. 抗体またはその抗原結合性フラグメントがヒト化抗体である、請求項１記載のＡＤＣ。
  4. 抗体の抗原結合性フラグメントがＦａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントまたはＦ（ａｂ’） ２ フラグメントである、請求項１記載のＡＤＣ。
  5. 重鎖可変ドメインが配列番号１または１４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号３または１６のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のＡＤＣ。
  6. 重鎖可変ドメインが配列番号１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号３のアミノ酸配列を含み、または重鎖可変ドメインが配列番号１４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項５記載のＡＤＣ。
  7. 抗体が、配列番号１３または２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、重鎖が、配列番号１１、１７または１８のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のＡＤＣ。
  8. 抗体が、 （ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖、 （ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖、または （ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖 を含む、請求項７記載のＡＤＣ。
  9. 抗体が、配列番号１３または２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、重鎖が配列番号５８、５９または６０のアミノ酸配列を含む、請求項１記載のＡＤＣ。
  10. 抗体が、 （ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖、 （ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖、または （ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖 を含む、請求項９記載のＡＤＣ。
  11. 抗体が、重鎖の定常ドメインの１５２、１５３、１７１、１７２、１７３および３７５位ならびに軽鎖の定常ドメインの１６５および１６８位からなる群から選択される１以上の位置にシステインまたは非標準（ｎｏｎ－ｃａｎｏｎｉｃａｌ）アミノ酸アミノ酸置換を更に含み、ここで、重鎖定常ドメインの位置番号付けがＥｕ番号付けに従っており、軽鎖定常ドメインの位置番号付けが軽鎖配列全体の逐次的番号付けに従っている、請求項１記載のＡＤＣ。
  12. 抗体が重鎖の定常ドメインの３７５位にシステインまたは非標準アミノ酸アミノ酸置換を含む、請求項１記載のＡＤＣ。
  13. 抗体が、配列番号１９、２０、６１または６２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１２記載のＡＤＣ。
  14. リンカー－ＰＮＵペイロードがシステインまたは非標準アミノ酸にコンジュゲート化されている、請求項１１～１３のいずれか１項記載のＡＤＣ。
  15. 抗体がシステイン残基を含み、ここで、そのＳＨ基が、以下の式を含むリンカー－ＰＮＵペイロードにコンジュゲート化されている、請求項１記載のＡＤＣ。
  16. ＡＤＣが以下の式（式中、Ａｂは抗ＴＲＯＰ２抗体であり、ｐは１～８の整数であり、Ｓは抗体のシステイン残基の側鎖に由来する）を含む、請求項１記載のＡＤＣ。
  17. ＰＮＵリンカー－ペイロードが、 （Ａ）（ａ）配列番号６４に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１５２Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｂ）配列番号６５に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１５３Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｃ）配列番号６６に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１７１Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｄ）配列番号６７に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１７２Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｅ）配列番号６８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１７３Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｆ）配列番号６９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｇ）配列番号７１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１５２Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｈ）配列番号７２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１５３Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｉ）配列番号７３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１７１Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｊ）配列番号７４に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１７２Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｋ）配列番号７５に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１７３Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｌ）配列番号７６に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｍ）配列番号５８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６５Ｃ）； （ｎ）配列番号５８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６８Ｃ）； （ｏ）配列番号６３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６５Ｃ）； （ｐ）配列番号６３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６８Ｃ）； （ｑ）配列番号８３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｒ）配列番号７８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１５２Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｓ）配列番号７９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１５３Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｔ）配列番号８０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１７１Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｕ）配列番号８１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１７２Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｖ）配列番号８２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１７３Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｗ）配列番号８３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｘ）配列番号５９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５４に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６５Ｃ）； （ｙ）配列番号５９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５５に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６８Ｃ）； （ｚ）配列番号６０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５４に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６５Ｃ）； （ａａ）配列番号５８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５７に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６８Ｃ）； （ｂｂ）配列番号８５に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１５２Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｃｃ）配列番号８６に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖を含むＣ／．ＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１５３Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｄｄ）配列番号８７に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１７１Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｅｅ）配列番号８８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１７２Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｆｆ）配列番号８９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１７３Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）；および （ｇｇ）配列番号９０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ） からなる群から選択される抗体；あるいは （Ｂ）（ａ）配列番号７０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１５２Ｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｂ）配列番号７７に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１５２Ｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｃ）配列番号８４に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１５２Ｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）；および （ｄ）配列番号９１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１５２Ｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）からなる群から選択される抗体 の改変システイン残基にコンジュゲート化されている、請求項１６記載のＡＤＣ。
  18. ＰＮＵリンカー－ペイロードが、 （Ａ）（ａ）配列番号２４に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１５２Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｂ）配列番号２５に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１５３Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｃ）配列番号２６に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１７１Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｄ）配列番号２７に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１７２Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｅ）配列番号２８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１７３Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｆ）配列番号２９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｇ）配列番号３１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１５２Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｈ）配列番号３２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１５３Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｉ）配列番号３３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１７１Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｊ）配列番号３４に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１７２Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｋ）配列番号３５に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１７３Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｌ）配列番号３６に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｍ）配列番号１１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６５Ｃ）； （ｎ）配列番号１１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６８Ｃ）； （ｏ）配列番号２３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６５Ｃ）； （ｐ）配列番号２３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６８Ｃ）； （ｑ）配列番号１９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｒ）配列番号３８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１５２Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｓ）配列番号３９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１５３Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｔ）配列番号４０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１７１Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｕ）配列番号４１に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１７２Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｖ）配列番号４２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１７３Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｗ）配列番号１９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｘ）配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５５に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６８Ｃ）； （ｙ）配列番号１８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５４に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６５Ｃ）； （ｚ）配列番号１８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号５５に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ－Ｅ１６８Ｃ）； （ａａ）配列番号４４に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１５２Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｂｂ）配列番号４５に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１５３Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｃｃ）配列番号４６に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１７１Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｄｄ）配列番号４７に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１７２Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）； （ｅｅ）配列番号４８に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１７３Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）；および （ｆｆ）配列番号２０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ） からなる群から選択される抗体；あるいは （Ｂ）（ａ）配列番号３０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－Ｅ１５２Ｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｂ）配列番号３７に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：Ｓａｃ－ＹＴＥ－Ｅ１５２Ｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：Ｓａｃ－Ｙ５３Ｄ）； （ｃ）配列番号４３に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－Ｅ１５２Ｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）；および （ｄ）配列番号４９に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含むαＴＲＯＰ２（ＨＣ：ＢＳＭ－ＹＴＥ－Ｅ１５２Ｃ－Ｓ３７５Ｃ）（ＬＣ：ＢＳＭ－Ｙ５３Ｄ）からなる群から選択される抗体 の改変システイン残基にコンジュゲート化されている、請求項１６記載のＡＤＣ。
  19. ＰＮＵリンカー－ペイロードが、配列番号２０に記載されているアミノ酸配列を有する２つの重鎖と、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列を有する２つの軽鎖とを含む抗体の改変システイン残基にコンジュゲート化されている、請求項１６記載のＡＤＣ。
  20. 請求項１～１９のいずれか１項記載のＡＤＣと薬学的に許容される担体とを含む組成物。

Description

関連出願に対する相互参照 本出願は、２０２３年４月２４日付出願の米国仮特許出願第６３／４６１，５７２号（その全内容を参照により本明細書に組み入れることとする）の利益を主張するものである。 電子的に提出された配列表に対する言及 電子的配列表（２５６７８－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｘｍｌ、サイズ：２５１，８９６バイト；作成日：２０２３年７月３１日）の内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。 （１）発明の分野 本発明は、ＴＲＯＰ２低発現性細胞と比較してＴＲＯＰ２高発現性細胞に優先的に結合する抗体にコンジュゲート化（結合）されたアントラサイクリン代謝物のＰＮＵ－１５９６８２誘導体を含む抗ＴＲＯＰ２抗体－薬物コンジュゲートに関する。 （２）関連技術の記載 乳がん（以下、「がん」は「癌」と表記される）の成長、分化、浸潤および／または転移における役割を有するタンパク質は腫瘍の生物学的進行に影響を及ぼす可能性があり、したがって、重要な予後情報を提供しうる。１つのそのような候補はＴＲＯＰ２（ＧＡ７３３－１、ＥＧＰ－１）であり、これは、ＴＡＣＳＴＤ遺伝子ファミリーに属する４５ｋＤａの単量体膜貫通糖タンパク質、特にＴＡＣＳＴＤ２であり、これは分化の種々の段階でヒト上皮細胞において発現される。ＴＲＯＰ２の過剰発現は、腫瘍の成長を刺激するのに必要かつ十分であることが実証されており、全体的な予後不良に関連付けられている。ＴＲＯＰ２の発現は、口腔、膵臓、胃、卵巣、結腸直腸、乳房および肺の腫瘍を含む幾つかのヒトの癌の予後不良に関連している。例えば、研究された膵臓癌患者の５５％においてＴＲＯＰ２の過剰発現が認められ、転移、腫瘍グレード、および治療目的で手術を受けた患者の不良な無増悪生存に対する正の相関性が認められた。同様に、胃癌においては、患者の５６％が彼らの腫瘍上にＴＲＯＰ２過剰発現を示しうる。これは、再び、ＴＲＯＰ２陽性腫瘍細胞のリンパ節転移を有する患者において、より短い無病生存期間およびより不良な予後と相関した。 これらの特徴と、ＴＲＯＰ２が非常に多数の難治性癌に関連していることとを考慮すると、ＴＲＯＰ２は治療介入のための魅力的な標的である。しかし、ＴＲＯＰ２は幾つかの正常組織においても発現される。尤も、それは、腫瘍組織における場合と比較して通常は遥かに低い量であり、しばしば、制限された血管アクセスを伴う組織の領域においてである。 ＴＲＯＰ２に対する幾つかのモノクローナル抗体は確立されている。幾つかの抗ＴＲＯＰ２モノクローナル抗体、例えば７７２２０は、試薬として商業的に入手可能である。これらの確立された抗ＴＲＯＰ２モノクローナル抗体の幾つかは癌の治療のために研究されている。 特許出願ＷＯ９７１４７９６はモノクローナル抗体ＢＲ１１０を記載しており、これは、細胞表面上のＴＲＯＰ２に結合し細胞内にインターナリゼーションされることが公知である。特許出願ＷＯ２００３０７４５６６、ＵＳ２００４００１８２５、ＵＳ２００７２１２３５０およびＵＳ２００８１３１３６３はＲＳ７抗体および腫瘍の治療または診断のためのそれらの用途を教示している。これらの特許出願は更に、ヒト化、ヒトおよびキメラＲＳ７抗原結合性タンパク質（ｈＲＳ７）、ならびに診断および治療におけるそのような結合性タンパク質の用途に関するものである。抗ＴＲＯＰ２モノクローナル抗体ＡＲ４７Ａ６．４．２はＷＯ２００７０９５７４８に開示されており、ＡＲ５２Ａ３０１．５はＷＯ２００７０９５７４９に開示されており、それらは共に、ＴＲＯＰ２発現性癌細胞に特異的に結合する抗体である。 特許出願ＷＯ２００８／１４４８９１は腫瘍の治療のための抗ＴＲＯＰ２モノクローナル抗体としてのＡＲ４７Ａ６．４．２のヒト化形態を教示している。特許出願ＷＯ２０１１１５５５７９は、高いアフィニティでヒトＴＲＯＰ２の細胞外領域に結合し、高いＡＤＣＣ活性および高い抗腫瘍活性を示すモノクローナル抗体またはその抗体フラグメントを開示している。特許出願ＷＯ２０１３０７７４５８は、抗腫瘍活性を有する抗ヒトＴＲＯＰ２抗体、特に、インビボで抗腫瘍活性を有する、Ｈｕｋ５－７０－２を含むヒト化抗体を教示している。特許出願ＷＯ２０１３０６８９４６は、ＴＲＯＰ２に特異的に結合する抗体を教示している。 腫瘍の標的化治療のための、抗体の有望な応用は、多数（２～８個）の高毒性ペイロードを抗体にコンジュゲート化させることによって抗体－薬物コンジュゲート（抗体薬物複合体）（ＡＤＣ）を生成させることを含む。ＡＤＣは当技術分野で周知であり、例えば、Ｃｈａｒｉら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５３：３７９６（２０１４））およびＢｅｃｋら（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１６：３１５－３７（２０１７）によって記載されている。仕組みとしては、抗体は、健常組織と比較して過剰発現される腫瘍関連受容体に高い特異性で結合するように設計される。ＡＤＣは、受容体への結合の後に腫瘍細胞内にインターナリゼーションされ、ついでリソソームにおける抗体および／またはリンカーの分解に際して毒性ペイロードを放出すると考えられている。 ＴＲＯＰ２を標的化するＡＤＣは当技術分野で公知であり、臨床開発の種々の段階にある。ＤＳ－１０６２ａは、特許出願ＷＯ２０１５０９８０９９に開示されているプロテアーゼ感受性切断可能リンカーを介してカンプトテシン類似体エキサテカンにコンジュゲート化されたヒト化抗体ｈＴＩＮＡに由来するＡＤＣであり、固形腫瘍の治療に関して臨床評価中である。ＰＦ－０６６６４１７８は、微生物トランスグルタミナーゼの作用下でアウリスタチン類似体ＰＦ－０６３８０１０１に部位特異的にコンジュゲート化されたモノクローナル抗体ＲＮ９２６に由来するＡＤＣである。ＰＦ－０６６６４１７８は、進行性または転移性固形腫瘍を有する患者において第Ｉ相臨床試験で評価されたが、該ＡＤＣは高用量レベルで毒性を示し、高くない抗腫瘍活性を示したに過ぎなかったため、開発は中止された。 サシツズマブ・ゴビテカン－ｈｚｉｙ（ＴＲＯＤＥＬＶＹ，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）（ＳＧ）は、転移性トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有する患者であって転移性疾患に対して少なくとも２つの以前の治療を受けている患者に関して、２０２０年４月に承認された（Ｂａｒｄｉａら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８０：７４１－５１（２０１９））。ＳＧは、イリノテカンの活性代謝物でありトポイソメラーゼ１の強力なインヒビターであるＳＮ－３８の約８個の分子に連結されたヒト化抗ＴＲＯＰ２モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ｈＲＳ７からなる抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である（Ｔｈｏｍａｓら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２５：６５８１－９（２０１９））。注目すべきことに、ＳＧ以前には、転移性トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）においてトポイソメラーゼＩインヒビターは使用されておらず、ＳＧは、化学療法に尚も大きく依存している疾患を治療するための新規細胞毒性薬を有効に構成する。しかし、ＳＧの有効性はその毒性によって妨げられている。 ＴＲＯＰ２におけるＳＧ標的化エピトープはその有効性を更に制限しうる。ｈＲＳ７ ｍＡｂは、Ｔ１６、１６２－４６．２（Ａｌｂｅｒｔｉら，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ；１１：５３９－４５（１９９２）；Ｉｋｅｄａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．４５８：８７７－８２（２０１５））およびＥ１ ｍＡｂ（Ｔｒｅｒｏｔｏｌａら，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２３：４１５－２８（２０２１））と同じエピトープに結合することが示されている。したがって、ＲＳ７は、ＭＯｖｌ６（Ａｌｂｅｒｔｉら，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ；１１：５３９－４５（１９９２））、ｃＡＲ４７Ａ６．４．２（Ｔｒｕｏｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６：３３３４（２００７））、７７２２０、ＭＭ０５８８およびＹＹ－０１（Ｉｋｅｄａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．４５８：８７７－８２（２０１５））［これらは、ＴＲＯＰ２のステムドメイン（Ｄ１４６～Ｔ２７４）のＮ末端領域に位置する免疫優性エピトープ（Ａｌｂｅｒｔｉら，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ；１１：５３９－４５（１９９２）；Ｉｋｅｄａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．４５８：８７７－８２（２０１５））に結合することが示されている（Ｉｋｅｄａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．４５８：８７７－８２（２０１５））］を含むほとんどの抗ＴＲＯＰ２抗体を含むリストに追加される。このエピトープは癌細胞と正常組織とにおいて同等に接近可能であることが示されており（Ｔｒｅｒｏｔｏｌａら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２：２２２－３３（２０１３）；Ａｌｂｅｒｔｉら，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １１：５３９－４５（１９９２）；Ｓｔｅｐａｎら，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．５９：７０１－１０（２０１１）；Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２８６：６－１１（１９９４））、癌特異性の欠如という問題が生じている（Ｔｒｅｒｏｔｏｌａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １８０５：１１９－２０（２０１０））。ＰＦ－０６６６４１７８／Ａｕｒ０１０１ ＡＤＣにおいて開発されたＲｉｎａｔ－Ｐｆｉｚｅｒ ＲＮ９２６抗Ｔｒｏｐ－２ ｍＡｂもＴＲＯＰ２のこの免疫優性領域（ドメイン３，残基１５２～２０６、およびドメイン４，残基２０９～２７４；ＷＯ ２０１３／０６８９４６）に結合することが示された。ＰＦ－０６６６４１７８は初期には有望性を示していた（Ｓｔｒｏｐら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．；１５：２６９８－７０８（２０１６））。進行性固形腫瘍を有する患者において、ＰＦ－０６６６４１７８の第Ｉ相非盲検用量漸増試験が行われた。３．６０、４．２および４．８ｍｇ／ｋｇの用量は皮膚発疹、粘膜病変および好中球減少症ゆえに不忍容性であることが判明した。ＰＦ－０６６６４１７８は、高くない抗腫瘍活性を示したに過ぎず、最終的に開発中止された（Ｋｉｎｇら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３６：８３６－４７（２０１８））。したがって、高い効力のペイロードを含有する抗ＴＲＯＰ２ ＡＤＣへの正常組織の曝露は、制御不能な毒性を招きうる。 更に、ＳＧは患者において短い半減期を有し（Ｏｃｅａｎら，Ｃａｎｃｅｒ １２３：３８４３－５４（２０１７））、頻繁な投与が要求され、これは好中球減少症および下痢のような副作用の誘発につながり、これらは、ＳＮ３８が遊離薬物として循環内に放出されることに起因すると示唆されている（Ｓａｎｔｉら，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．９：１１１３（２０２１））。前記を考慮すると、抗ＴＲＯＰ２ ＡＤＣが、ＴＲＯＰ２の高発現に関連する癌を治療するために、それらの完全な潜在性を発揮するためには、細胞標的化およびＡＤＣ半減期の改善が必要とされている。 発明の簡潔な概括 本発明は、アントラサイクリン代謝物ＰＮＵ－１５９６８２の誘導体（以下、「ＰＮＵ」）にコンジュゲート化されたＴＲＯＰ２バインダー（ＴＲＯＰ２結合性物質）を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、該ＴＲＯＰ２バインダーは、（ｉ）ＴＲＯＰ２低発現性細胞（ＴＲＯＰ２低細胞）よりもＴＲＯＰ２高発現性細胞（ＴＲＯＰ２高細胞）に優先的に結合し、ｈＲＳ７と比較して低減した疎水性を示す一方で、前臨床腫瘍モデルにおいてｈＲＳ７と同等の抗腫瘍の利点を保持している、抗体ｈＲＳ７（サシツズマブ）に由来する、アビディティが調整された抗ＴＲＯＰ２抗体；（ｉｉ）ｈＲＳ７と比較して低減した疎水性およびｈＲＳ７と比較して低減した免疫原性を示す、抗体ｈＲＳ７の再ヒト化誘導体である抗ＴＲＯＰ２抗体；ならびに（ｉｉｉ）アビデ