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JP-2026514929-A - 脊髄性筋萎縮症の治療

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Abstract

対象の脊髄性筋萎縮症を治療する方法が本明細書に開示される。特定の方法は、治療有効量の電気刺激を、脊髄性筋萎縮症に起因する運動障害を伴う対象の身体領域を神経支配する感覚ニューロンに適用することを含み、電気刺激の適用は、ＳＭＡ療法の投与と併せて対象における脊髄性筋萎縮症に起因する運動障害を治療する。 【選択図】なし

Inventors

  • カポグロッソ， マルコ
  • エリアソン， ミカエル ジョン ラース
  • プラット オルテガ， ジェニス

Assignees

  • ユニバーシティ オブ ピッツバーグ － オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション
  • ジェネンテック， インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240419
Priority Date
20230424

Claims (20)

  1. 対象の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するための方法であって、 治療有効量の電気刺激を、ＳＭＡに起因する運動障害を有する前記対象の身体領域を神経支配する１つ以上の感覚ニューロンに適用すること、を含み、 前記対象が、前記電気刺激と併せてＳＭＡ療法を受けている、方法。
  2. ＳＭＡによって損なわれた１つ以上の運動ニューロンを刺激する方法であって、前記方法が、 前記運動ニューロンの少なくとも１つに対して電気刺激を適用することであって、前記運動ニューロンは、ＳＭＡに起因する運動障害を伴う対象の身体領域を神経支配する、適用すること、を含み、 前記対象が、前記電気刺激と併せてＳＭＡ療法を受けている、方法。
  3. 対象においてＳＭＡによって損なわれた１つ以上の運動ニューロンの発火率を増加させる方法であって、 前記対象の身体領域を神経支配する１つ以上の感覚ニューロンに電気刺激を適用すること、 前記対象が、前記電気刺激と併せてＳＭＡ療法を受け、 それによって、前記対象におけるＳＭＡによって損なわれた前記１つ以上の運動ニューロンの発火率を増加させることを含む、方法。
  4. 前記ＳＭＡ療法が、前記ＳＭＮ１遺伝子のコピーを送達するベクターに基づく遺伝子療法、ＳＭＮ２遺伝子を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）療法、または小分子ＳＭＮ２－スプライシング修飾因子からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＳＭＡ療法が、オナセムノゲンアベパルボベク、ヌシネルセン、またはリスジプラムである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記対象の前記身体領域が、腰、股関節、脚、足首、および足のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. １つ以上の電極が脊髄の後外側面に埋め込まれ、Ｔ１１～Ｓ１神経根の１つ以上にまたがり、前記電気刺激は、前記１つ以上の電極のうちの１つ以上によって提供される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記対象の前記身体領域が、上腕、肩、腕、手、および呼吸筋のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  9. １つ以上の電極が脊髄の後外側面に埋め込まれ、Ｃ３～Ｔ２神経根の１つ以上にまたがり、前記電気刺激は、前記１つ以上の電極のうちの１つ以上によって提供される、請求項１から５または８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象の前記身体領域が、胸部、胸壁、腹部、上背部、および中背部のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  11. １つ以上の電極が脊髄の後外側面に埋め込まれ、Ｔ３～Ｔ１０神経根の１つ以上にまたがり、前記電気刺激は、前記１つ以上の電極のうちの１つ以上によって提供される、請求項１から５または１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記ＳＭＡに起因する運動障害を伴う前記対象の前記身体領域を神経支配する脊髄運動ニューロンの前記発火率の確率を増大させる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記身体領域内の前記対象の関節トルクおよび筋力が増加する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記電気刺激は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって少なくとも１時間／日にわたり適用される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記刺激は、前記刺激がＳＭＡに起因する運動障害を伴う前記対象の前記身体領域の動きおよび／または筋活動を直接誘発しないように運動閾値以下で適用される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記電気刺激は、約１０μＡ～約１００ｍＡの振幅、約４０μｓ～約２ｍｓの幅、および約１０Ｈｚ～約２０００Ｈｚの周波数を有する電気パルスを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記運動障害は、部分的もしくは完全な麻痺、器用さの喪失、筋力の喪失、および／または制御不能な筋緊張を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記対象が１型ＳＭＡを有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記対象が２型ＳＭＡを有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記対象が３型ＳＭＡを有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月２４日に出願された米国仮出願第６３／４６１，５４５号、２０２３年６月２８日に出願された米国仮出願第６３／５１０，８８０号、２０２３年１２月１２日に出願された米国仮出願第６３／６０９，２３５号、および２０２４年２月７日に出願された米国仮出願第６３／５５０，９３９号の利益を主張し、この全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。 分野 本開示は、対象における感覚求心性神経の刺激によって対象における脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療する方法に関する。本開示はまた、ＳＭＡ療法と組み合わせた脊髄の電気刺激によって対象のＳＭＡを治療する方法に関する。 背景 ＳＭＡは、生存運動ニューロン１（ＳＭＮ１）遺伝子における遺伝子変異によって引き起こされる神経変性疾患である（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、１９９５．Ｃｅｌｌ ８０（１）：１５５－１６５）．ＳＭＡ患者の罹患した運動ニューロン（ＭＮ：「運動ニューロン」とも呼ばれる）は、持続的な発火を生じる能力が低く、経時的に分解し、ＭＮ死をもたらす可能性がある。驚くべきことに、ＳＭＮ１遺伝子がすべてのＭＮにおいて遍在的に発現されるにもかかわらず、すべての筋肉が影響を受けるわけではない。ＳＭＡは、下肢、より重篤な場合には呼吸機能に特に影響を及ぼす。マウスモデルにおける実験は、ＳＭＮタンパク質の不十分な発現が最初に機能不全をもたらし、疾患の後期段階ではＭＮの死をもたらすことを示している（Ｌｅら、２００５．Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １４（６）：８４５－５７；Ａｖｉｌａら、２００７．Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．１１７（３）：６５９－６７１）。換言すれば、すべてではないにしても多くのＭＮが、特にＳＭＡ患者が疾患の進行期にある場合、ＳＭＡ患者において機能していない、または死んでいる。さらに、ＳＭＡによって影響を受けるそれらの筋肉においてさえ、すべてのニューロンが機能不全であるわけではなく（Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、２０１７．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０（７）：９０５－１６；Ｍｅｎｔｉｓら、２０１１．Ｎｅｕｒｏｎ ６９（３）：４５３－６７）、筋力低下が、その死によってではなく、ある割合のＭＮの機能不全によって引き起こされることを示唆している。したがって、ＳＭＡ患者におけるＭＮ機能不全およびＭＮの死は、２つの独立した過程である。 ＳＭＮ遺伝子は、連鎖分析によって染色体５ｑの複合体領域にマッピングされている。ヒトでは、この領域は、約５００，０００塩基対（ｋｂ）の逆位重複を含み、ＳＭＮ遺伝子の２つのほぼ同一のコピーをもたらす。ＳＭＡは、両方の染色体における遺伝子（ＳＭＮ１）の不活性化突然変異またはテロメアコピーの欠失によって引き起こされ、ＳＭＮ１遺伝子機能の喪失をもたらす。しかしながら、患者は遺伝子（ＳＭＮ２）のセントロメアコピーを保持しており、ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は、一般に、疾患重症度と逆相関する。すなわち、より重症度の低いＳＭＡを有する患者では、ＳＭＮ２コピー数が多い。それにもかかわらず、ＳＭＮ２は、エクソン７における翻訳的にサイレントなＣからＴへの突然変異によって引き起こされるエクソン７の選択的スプライシングのために、ＳＭＮ１機能の喪失を完全に補償し得ない。結果として、ＳＭＮ２から産生された転写物の大部分は、エクソン７を欠損しており（４７ ＳＭＮ２）、機能障害を有するとともに急速に分解される切断型ＳＭＮタンパク質をコードする。 ＳＭＮタンパク質は、ＲＮＡプロセシングおよび代謝において役割を果たすと考えられており、ｓｎＲＮＰと呼ばれる特定のクラスのＲＮＡ－タンパク質複合体の集合を媒介する機能は十分に特徴付けられている。ＳＭＮは、ＭＮにおいて他の機能を有し得るが、ＭＮの選択的変性を予防することにおけるその役割は十分に確立されていない。 ほとんどの場合、ＳＭＡは、臨床症状に基づいて、およびＳＭＮ１遺伝子試験の少なくとも１つのコピーの存在によって診断される。しかしながら、症例の約５％において、ＳＭＡは、ＳＭＮ１の不活性化以外の遺伝子における変異によって引き起こされ、いくつかは公知のものもあり、他はまだ定義されていない。場合によっては、ＳＭＮ１遺伝子試験が実行不可能であるか、または異常を示さない場合、筋電図検査（ＥＭＧ）または筋生検などの他の試験が適応となる場合がある。 いくつかのＳＭＡのマウスモデルが開発されている。特に、ＳＭＮデルタエクソン７（Δ７ ＳＭＮ）モデル（Ｌｅら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，２００５，１４：８４５）は、ＳＭＮ２遺伝子および数コピーのΔ７ ＳＭＮ２ ｃＤＮＡの両方を保有し、１型ＳＭＡの表現型特徴の多くを再現している。Δ７ ＳＭＮモデルは、ＳＭＮ２の発現研究ならびに運動機能および生存の評価の両方に使用し得る。Ｃ／Ｃ対立遺伝子マウスモデル（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓｔｒａｉｎ ＃００８７１４，Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）は、ＳＭＮ２完全長（ＦＬ ＳＭＮ２）ｍＲＮＡおよびＳＭＮタンパク質の両方のレベルが低下している、それほど重症でないＳＭＡ疾患モデルを提供する。Ｃ／Ｃ対立遺伝子マウス表現型は、ＳＭＮ２遺伝子、および選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳＭＮ１－ＳＭＮ２遺伝子を有するが、明白な筋力低下を示さない。Ｃ／Ｃ対立遺伝子マウスモデルをＳＭＮ２発現研究に使用する。 ＳＭＡの重症度は、新生児期の呼吸不全（１－２型）から成人期に認められる軽度の筋力低下（４型）までの範囲である。乳児ＳＭＡは、この神経変性障害の最も重篤な形態である。症状としては、筋力低下、弱い筋緊張、弱い泣き声、弛緩または転倒傾向、吸啜または嚥下困難、肺または咽頭における分泌物の蓄積、哺乳困難、および呼吸器感染症の易罹患性の増加が挙げられる。脚が腕より弱い傾向があり、頭の持ち上げまたは座位といった発育の目標を達成できない。一般に、症状が早く現れるほど、寿命は短くなる。ＭＮ細胞が劣化すると、その後すぐに症状が現れる。疾患の重篤な形態は致死的であり、すべての形態の治療法が知られているわけではない。ＳＭＡの経過は、ＭＮ細胞の劣化の速度および結果として生じる筋力低下の重症度に直接関係する。重症型のＳＭＡを有する乳児は、呼吸を補助する筋力の低下のために呼吸器疾患で死亡することが頻繁にある。より軽度のＳＭＡを持つ小児はそれよりもかなり長く生存するが、特にそのスペクトル内で重症側の場合は、広範な医学的支援を必要とする場合がある。ＳＭＡ障害の臨床スペクトルは以下の５つのグループに分割されている。 ・０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、疾患の最も重篤な形態であり、出生前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０～３６週で最初に観察され得る、胎児の運動減少である。出生後、これらの新生児はほとんど運動せず、嚥下および呼吸が困難である。 ・１型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡまたはウェルドニッヒ・ホフマン病）は、０～６ヶ月の間で症状を呈する。この形態のＳＭＡも非常に重症である。患者は座る能力を達成することはなく、通常、人工呼吸なしでは、最初の２年以内に死亡する。 ・２型ＳＭＡ（中間型ＳＭＡ）の発症年齢は、７～１８ヶ月である。患者は、支えなしに座る能力を達成するが、ひとりで立ったり歩いたりすることはない。このグループの予後は、呼吸器系合併症の程度に大きく依存する。 ・３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡまたはクーゲルベルグ・ウェランダー病）は、一般に、１８ヶ月後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、この疾患の経過中のある時点ではひとりで歩くことができるが、若年期または成人期の間に車椅子生活になる場合が多い。 ・４型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。筋力低下は通常、青年期後期に、舌、手、または足で始まり、次に身体の他の領域に進行する。成人ＳＭＡの経過ははるかに遅く、平均余命にはほとんどまたは全く影響しない。 ＳＭＡは、非機能性ＭＮがＳＭＡに起因する障害の根本原因であるという点で、脊髄損傷または脳卒中によって引き起こされる障害などの他のタイプの運動障害とは異なる。脊髄損傷または脳卒中患者のＭＮは、基礎となる細胞病態生理学を有さない。したがって、これらの患者のＭＮが適切な興奮入力を受ける場合、それらは応答をもたらすと予想される。脊髄損傷または脳卒中患者のＭＮとは対照的に、ＳＭＮ１遺伝子の遺伝子変異の結果として細胞病態生理学を有するＳＭＡ患者のＭＮは、ＭＮ自体が機能不全または死亡しているため、興奮入力に応答しない。したがって、脊髄ＭＮへの興奮性入力を増大させることを目的とするＳＣＳは、ＭＮが依然として機能している脊髄損傷、脳卒中、および疼痛などのＳＣＳで治療された他の症状で観察される効果と同様の効果をＳＭＡ患者にもたらすと予想されない。 運動または理学療法などの運動障害を治療するための従来の方法は、運動も理学療法も筋細胞を動員するためにＭＮの発火率を増大させることができないため、単独ではＳＭＡの治療に有効でない場合がある。ＳＭＡ患者におけるＭＮの発火率の低下は、筋細胞の完全な関与を妨げ、中枢神経系からの感覚入力の減少を引き起こす。したがって、ＭＮの発火および機能を改善し、それによってより多くの筋細胞を動員するための治療方法が、ＳＭＡ患者の生活の質を改善するために必要である。神経修復剤、例えば、オナセムノゲンアベパルボベク（Ｚｏｌｇｅｎｓｍａ（登録商標））、ＳＭＮ１遺伝子のコピーを送達するＩＶ投与アデノ随伴ウイルスベクターに基づく遺伝子治療；ヌシネルセン（Ｓｐｉｎｒａｚａ（登録商標））、ＳＭＮ２遺伝子を標的とする髄腔内送達アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）療法；およびＳＭＡに起因するＭＮ死を遅延または防止する経口ＳＭＮ２スプライシング修飾因子であるリスジプラム（Ｅｖｒｙｓｄｉ（登録商標））が利用可能である。オナセムノゲンアベパルボベク、ヌシネルセンおよびリスジプラムは、ＳＭＮタンパク質の産生を増加させることによってＳＭＡを治療するように設計された遺伝子療法である。本明細書で提供されるように、ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子の欠失または変異によって引き起こされ、ＳＭＮ欠損ＭＮの選択的変性をもたらす。ヒト対象はＳＭＮ２遺伝子のいくつかのコピーを保持しているが、ＳＭＮ２から発現される少量の機能性ＳＭＮタンパク質は、ＳＭＮ１遺伝子から発現されたであろうＳＭＮの喪失を完全には補わない。 オナセムノゲンアベパルボベクは、神経修復剤、より具体的には遺伝子療法であり、より具体的には、サイトメガロウイルスエンハンサー／ニワトリ－β－アクチンハイブリッドプロモータの制御下でヒト生存運動ニューロン（ＳＭＮ）タンパク質をコードする導入遺伝子を含む組換え自己相補的ＡＡＶ９である。オナセムノゲンアベパルボベクの静脈内投与は、ＳＭＮタンパク質の細胞形質導入および発現をもたらす。 ヌシネルセンは、神経修復剤であり、より具体的には遺伝子療法であり、より具体的には、スプライシング因子を阻害することによってＳＭＮ２プレＲＮＡスプライシング過程を変化させるアンチセンス療法である。特に、ヌシネルセンは、ＳＭＮ２転写物のエクソン７の下流のイントロンの特定の配列に結合する。これは、エクソン７のｍＲＮＡへの組み込みを促進し、それによって全長ＳＭＡタンパク質レベルを増強する。 リスジプラムは神経修復剤であり、より具体的には遺伝子療法であり、より具体的には、ＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の包含およびＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の包含を増加させる小分子スプライシング調節剤である。ミニ遺伝子は、ＳＭＮ２およびＳＭＮ１のエク