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JP-2026514930-A - Ｂ型肝炎ウイルス感染に対する免疫応答の調節に使用するためのオリゴヌクレオチド

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Abstract

対象におけるＢ型肝炎ウイルス感染の予防又は治療に有用な、同じ組成物中又は別個の組成物中のいずれかに存在するオリゴヌクレオチド及びＢ型肝炎ウイルス抗原を含むワクチン組成物が本明細書で提供される。ワクチン組成物は、持続的な免疫調節効果を発揮し、感染対象におけるＨＢＶ抗原レベルの低下をもたらし得る。本明細書では、その作製方法及び使用方法も提供される。

Inventors

  • チェン，グオフォン
  • ヤン，チェン ヨン

Assignees

  • オースパーバイオ・セラピューティクス・インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240422
Priority Date
20230423

Claims (20)

  1. 少なくとも１つのオリゴヌクレオチドと少なくとも１つのＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）抗原とを含むワクチン組成物。
  2. 前記オリゴヌクレオチドがＨＢＶゲノムの核酸配列の１つ以上の部分に相補的である、請求項１に記載のワクチン組成物。
  3. 前記オリゴヌクレオチドがＨＢＶゲノムの核酸配列の一部に相補的ではない、請求項１に記載のワクチン組成物。
  4. 前記ＨＢＶゲノムが、ＨＢＶ ＧＴ－Ａ、ＧＴ－Ｂ、ＧＴ－Ｃ、ＧＴ－Ｄ、ＧＴ－Ｅ、ＧＴ－Ｆ、ＧＴ－Ｇ、ＧＴ－Ｈ、ＧＴ－Ｉ、又はＧＴ－Ｊのゲノムである、請求項２～３のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  5. 前記オリゴヌクレオチドが１０～６０個の核酸塩基を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  6. 前記オリゴヌクレオチドが修飾オリゴヌクレオチドである、請求項１～５のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  7. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾された糖、修飾された塩基、修飾ヌクレオシド間結合、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  8. 少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合である、請求項１～６のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  9. 少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１～８のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  10. 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項９に記載のワクチン組成物。
  11. 前記オリゴヌクレオチドが、連結されたデオキシヌクレオシドを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  12. 前記オリゴヌクレオチドが、Ｃ２’位への修飾を含む少なくとも１つのヌクレオシドを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  13. 前記オリゴヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾、２’－フルオロ糖修飾及び／又は２’－フルオロ－アラビノ核酸（２’－フルオロ－ＡＮＡ）糖修飾を含む少なくとも１つのヌクレオシドを含む、請求項１２に記載のワクチン組成物。
  14. 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの二環式糖修飾ヌクレオシドを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  15. 前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロジアミダートモルホリノ修飾を含む少なくとも１つのヌクレオシドを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  16. 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのロックド核酸（ＬＮＡ）、ペプチド核酸及び／又はグリコール核酸を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  17. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１０～６６６から選択されるか、又はそれに対して少なくとも１つの配列修飾を有するオリゴヌクレオチドである、請求項１～１６のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  18. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１０～６６６から選択されるか、又はそれと少なくとも７０％の配列同一性を有するオリゴヌクレオチドである、請求項１～１７のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  19. 少なくとも２つの異なるオリゴヌクレオチドを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
  20. 前記ＨＢＶ抗原がヒトＨＢＶ抗原である、請求項１～１９のいずれか一項に記載のワクチン組成物。

Description

（関連出願） 本出願は、２０２３年４月２３日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２３／０９００９８の優先権及び利益を主張し、その内容はその全体が本明細書に組み込まれる。 Ｂ型肝炎は、主に肝臓を攻撃するウイルス感染症であり、急性疾患と慢性疾患の両方を引き起こす可能性がある。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、血液及び血液製剤、汚染された針などの汚染物質によって非経口的に、性的に、及び感染又はキャリアの母親からその子孫に垂直に伝播した。世界保健機関は、世界中で２０億人を超える人々が感染しており、２０１９年に約２億９６００万人が慢性Ｂ型肝炎感染で生活していると推定している。２０１９年に、Ｂ型肝炎は、主に肝硬変及び肝細胞癌（原発性肝癌）による推定８２００００人の死亡をもたらした。ＨＢＶは世界的に主要な死因である（世界保健機関のファクトシート、Ｂ型肝炎、２０２２年６月２４日）。 ＨＢＶは、ヒト及び非ヒト霊長類のみに感染する二本鎖肝指向性ウイルスである。ウイルス複製は主に肝臓で起こり、より少ない程度で腎臓、膵臓、骨髄及び脾臓で起こる（Ｂ型肝炎ウイルス生物学）。Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ．６４：２０００；５１－６８．）。予防ワクチンは、疾患を予防するために健康な個体に投与される。Ｂ型肝炎感染を予防するためにいくつかの予防ワクチンが開発されているが、例えばＥｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｈｅｐｌｉｓａｖ－Ｂ（Ｄｙｎａｖａｘ）及びＧｅｎＨｅｖａｃ Ｂ（Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ）は、特定の制限、例えば十分な免疫応答を誘導する能力に直面している。Ｂ型肝炎ウイルス感染症を治療するための治療用ワクチンの開発は更に困難であった。一般に、治療用ワクチンの目標は、特異的ウイルス抗原に対する患者自身の適応免疫系を刺激してそれらを破壊することである。そのような状況における目標は、例えば慢性的に不調であるＢ型肝炎ウイルス感染患者において、Ｂ型肝炎に特異的なＴ細胞の反応性を改善することであろう。現在までのところ、ＨＢＶワクチンは、ＨＢＶ患者において十分な免疫応答を誘発しないため、Ｂ型肝炎ウイルス感染を低減、排除、又は治癒する治療的可能性を有することは示されていない。 ワクチンを使用するＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の効果的な予防及び長期治療は、依然として課題であり、満たされていない必要性がある。本明細書では、この必要性に対処する組成物及び方法が提供される。 一態様では、少なくとも１つのオリゴヌクレオチド及び少なくとも１つのＨＢＶ抗原を含むＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチン組成物が本明細書で提供される。 別の態様では、対象におけるＨＢＶ感染、又はＨＢＶ関連の疾患、障害、若しくは状態をワクチンで治療又は予防する方法であって、少なくとも１つのオリゴヌクレオチド及び少なくとも１つのＨＢＶ抗原を含むワクチン組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。 更に別の態様では、対象におけるＨＢＶ感染、又はＨＢＶ関連の疾患、障害、若しくは状態をワクチン治療で治療又は予防する方法であって、少なくとも１つのオリゴヌクレオチド及び少なくとも１つのＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）抗原を対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。 他の態様では、キット及び医薬組成物が本明細書で提供される。 図２に示される配列の各位置におけるヌクレオシド修飾についての凡例を提供する。「実施例」と題された列は、各タイプのヌクレオシド修飾についての非限定的な例を提供する。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の例示的な修飾オリゴヌクレオチドの表を示す。修飾オリゴヌクレオチド配列の各位置における修飾は、図１の凡例を使用して読み取られる。ＡＵＳ１０１０～ＡＵＳ１７１４（配列番号１１～配列番号６６６）は修飾オリゴヌクレオチド配列を表す。ＡＵＳ１１３８とも呼ばれるＡＵＳ１２３３（配列番号１０）は、参照修飾オリゴヌクレオチド配列である。本開示の選択されたオリゴヌクロエチドの免疫捕捉効果を示す。図は、本開示の選択されたオリゴヌクレオチドを投与した後の、ＨＤＩ－ＨＢＶマウス（ＨＢＶ動物モデル）におけるＢ型肝炎表面抗原タンパク質（ＨＢｓＡｇ）レベルを示す。本開示の選択されたオリゴヌクロエチドの免疫捕捉効果を示す。この図は、本開示の選択されたオリゴヌクレオチドを投与した後の、ＨＤＩ－ＨＢＶマウスにおける血清Ｂ型肝炎表面抗原タンパク質抗体（ＨＢｓＡｂ）レベルを示す。本開示の選択されたオリゴヌクロエチドの免疫捕捉効果を示す。図は、ディルコキュアの選択されたオリゴヌクレオチドを投与した後のＨＤＩ－ＨＢＶマウスにおける血清ＨＢｓＡｇレベルを示す。本開示の選択されたオリゴヌクロエチドの免疫捕捉効果を示す。図は、本開示の選択されたオリゴヌクレオチドを投与した後のＨＤＩ－ＨＢＶマウスにおける血清ＨＢｓＡｂレベルを示す。本開示の選択されたオリゴヌクロエチドの免疫捕捉効果を示す。この図は、正常動物が、本開示の選択されたオリゴヌクレオチドを投与した後、血清ＨＢｓＡｂレベルの増加を示したことを示す。結果は、試験したオリゴヌクレオチドの免疫増強活性が、正常マウスにおける他の既知のアジュバントの免疫増強活性と同様又はそれよりも良好であることを示した。本開示のオリゴヌクレオチドとＨＢｓＡｇとの組み合わせを投与すると、ＨＢｓＡｇ抗原単独と比較して、血清ＨＢｓＡｇレベルが有意に強く持続的に低下し、はるかに高いレベルのＨＢｓＡｂが誘導されたことを示す。事前治療用量を受けておらず、ワクチン用量のみを受けたＨＤＩ－ＨＢＶマウスにおける血清ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｂレベルに対する本開示のオリゴヌクレオチドの効果を示す図である。データは、前治療用量の包含が任意であることを示している。肝臓における血清ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｂレベル、Ｔ細胞応答、並びにＨＢＶ ｍＲＮＡ及びＨＢＶ ＤＮＡ発現レベルに対する本開示のオリゴヌクレオチドの有益な効果を示す。肝臓における血清ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｂレベル、Ｔ細胞応答、並びにＨＢＶ ｍＲＮＡ及びＨＢＶ ＤＮＡ発現レベルに対する本開示のオリゴヌクレオチドの有益な効果を示す。サルにおいて抗ＨＢｓＡｇ抗体応答を誘導するための霊長類モデルにおける本開示のオリゴヌクレオチドの免疫増強効果を示す図である。結果は、皮下投与経路が免疫応答をより速く活性化し、より高いレベルのＨＢｓＡｂを産生することができることを示している。本開示のオリゴヌクレオチドによる投与後のマウスにおける血清ＨＢｓＡｂ誘導動態が、既知のアジュバントであるＣｐＧ１０１８とは異なることを示す。本開示のオリゴヌクレオチドとＨＢｓＡｇとの予備混合対ＨＢｓＡｂレベルでの別個の隣接する投与の効果を示す。結果は、両方の方法が最終的に同等のレベルのＨＢｓＡｂを産生することを示している。オリゴヌクレオチドの免疫増強活性が、ＨＢＶゲノムの核酸配列の一部に対する相補性に依存しないことを示す。ＡＡＶ－ＨＢＶトランスジェニックマウスにおけるＨＢｓＡｇレベルに対するオリゴヌクレオチドＡＵＳ１４７６及び／又はアラムアジュバント添加組換え小型ＨＢｓＡｇ投与の効果を示すグラフを示す。図１５では、アラムアジュバント化組換え小型ＨＢｓＡｇを「ワクチン」と呼ぶ。生理食塩水を対照として投与した。データを平均±標準偏差として示す。ｘ軸に沿った矢印は、マウスにＡＵＳ１４７６又はアラムアジュバント添加組換え小型ＨＢｓＡｇを投与した日を示す。１ＩＵ／ｍＬの定量限界（ＬＯＱ）を点線で示す。ＡＡＶ－ＨＢＶトランスジェニックマウスにおけるＨＢｓＡｂレベルに対するオリゴヌクレオチドＡＵＳ１４７６及び／又はアラムアジュバント添加組換え小型ＨＢｓＡｇ投与の効果を示すグラフを示す。図１６では、アラムアジュバント化組換え小型ＨＢｓＡｇを「ワクチン」と呼ぶ。生理食塩水を対照として投与した。バーは、各サ