JP-2026514934-A - 局所組織アブレーションのための放射性核種装填ナノ粒子

Abstract

本開示は、ナノ粒子内に封入されたか、ナノ粒子に埋め込まれたか、又はナノ粒子にコンジュゲートされた（例えば、キレート剤などの錯化部分を介して）放射性核種及びイメージング剤を含む、放射性医薬組成物、並びにその使用方法を特徴とする。放射性医薬品は、対象内の非標的部位への放射性医薬品のウォッシュアウトを最小限に抑えるか、又は全くない状態で、疾患組織に直接投与するために製剤化され得る。本開示の放射性医薬品は、周囲組織への損傷を最小限に抑えるか、又は全くない状態で、投与部位に近位にある疾患組織の効率的な処置を可能にする。 【選択図】図１Ａ

Inventors

• バシール アクハヴァン タフティ

Assignees

• トランスレーショナル アンド ファンダメンタル テクノロジーズ インスティテュート リミテッド ライアビリティ カンパニー

Dates

Publication Date

20260513

Application Date

20240319

Priority Date

20230423

Claims (20)

1. 放射性医薬品であって、 （ａ）外側表面を有するマトリックスを含むナノ粒子と、 （ｂ）イメージング剤と、 （ｃ）キレート剤に結合した放射性核種と、 （ｄ）細胞透過性リガンドと、を含み、 前記イメージング剤及び前記放射性核種が、前記ナノ粒子内に封入され、前記細胞透過性リガンドが、前記ナノ粒子の前記外側表面にコンジュゲートされている、放射性医薬品。
2. 前記ナノ粒子マトリックスが、ポリマーマトリックスを含む、請求項１に記載の放射性医薬品。
3. 前記ポリマーマトリックスが、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、多糖、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、コラーゲン、ゼラチン、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリスチレン、カルボキシメチルキトサン（ＣＣＮ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、リン脂質、若しくはそれらの組み合わせであるか、又はそれらを含む、請求項２に記載の放射性医薬品。
4. 前記ナノ粒子が、球形、楕円形、棒状、円筒形、プリズム形、又は不規則である、請求項１～３のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
5. 前記ナノ粒子が、約１ｎｍ～約９００ｎｍの直径である、請求項１～４のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
6. 前記ナノ粒子が、約３０ｎｍ～約２００ｎｍの直径である、請求項１～５のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
7. 前記イメージング剤が、イメージングモダリティで視覚化することができる、請求項１～６のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
8. 前記イメージングモダリティが、超音波、蛍光透視、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴画像、単一光子放出コンピュータ断層撮影、陽電子放出断層撮影、又はそれらの組み合わせである、請求項７に記載の放射性医薬品。
9. 前記イメージング剤が、リン脂質、フェラヘム、ガドリニウム、ホルミウム、ユウロピウム、ツリウム、Ｃｕ－６４、Ｔｃ－９９ｍ、Ｉｎ－１１１、ビジパーク、イオヘキソール若しくはその誘導体、イオヘキソール関連化合物Ｂ若しくはその誘導体、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
10. 前記放射性核種が、治療用放射性核種である、請求項１～９のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
11. 前記放射性核種が、α線放出放射性核種、β線放出放射性核種、又はオージェ電子放出放射性核種である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
12. 前記放射性核種が、α線放出放射性核種である、請求項１１に記載の放射性医薬品。
13. 前記放射性核種が、放射性崩壊を受けて娘核を生成し、前記娘核が、放射性核種である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
14. 前記娘核が、治療用放射性核種である、請求項１３に記載の放射性医薬品。
15. 前記娘核が、α線放出放射性核種、β線放出放射性核種、又はオージェ電子放出放射性核種である、請求項１３又は１４に記載の放射性医薬品。
16. 前記娘核が、α線放出放射性核種である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
17. 前記放射性核種が、テルビウム－１４９、アスタチン－２１１、ビスマス－２１２、鉛－２１２、ビスマス－２１３、ラジウム－２２３、ラジウム－２２４、アクチニウム－２２５、トリウム－２２７、イットリウム－９０、ヨウ素－１３１、ホルミウム－１６６、ルテチウム－１７７、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
18. 前記ナノ粒子が、錯化部分を更に含み、前記錯化部分が、前記細胞透過性リガンドに結合し、前記細胞透過性リガンドを前記ナノ粒子の前記外側表面にコンジュゲートする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
19. 前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子の前記外側表面に結合し、第２の放射性核種を前記ナノ粒子の前記外側表面にコンジュゲートする、錯化部分を更に含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の放射性医薬品。
20. 前記錯化部分が、キレート剤である、請求項１８又は１９に記載の放射性医薬品。

Description

放射性核種、具体的には、α線放出放射性核種は、悪性腫瘍などの腫瘍性組織の処置について明確な利点を有する。第一に、軟組織中のα粒子の非常に短い飛程（通常、少数のヒト細胞の直径に相当する４０ミクロン未満）は、周囲の健康な組織を温存しながら、標的細胞の選択的排除を可能にする。第二に、α粒子は、他の電離粒子と比較して、単位距離当たりの著しく高いエネルギー量を堆積させるため、より高い殺細胞有効性を有する（高い線形エネルギー伝達）。最後に、他の電離放射線源とは対照的に、α粒子の致死効果は、細胞周期及び酸素化状態には大きく依存しないプロセスである、二本鎖及びクラスターＤＮＡの切断を引き起こすことに基づいている。結果として、α放射線は、他の形態の電離放射線又は化学療法薬に耐性のある細胞においてアポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）を誘導することができる。この後者の特徴は、従来の治療に耐性のある腫瘍を有する患者に治療選択肢を提供する。 α線放出粒子に基づく現在入手可能な放射性医薬品のほとんど全てが、静脈内投与のために製剤化されている。このアプローチでは、α線放出放射性核種は、標的細胞（例えば、抗体、抗体断片、又はがん細胞結合ペプチド）に優先的に結合する標的部分に結合されている。次いで、これらの放射性医薬品は、末梢静脈又は中心静脈を通して全身循環に注射される。そのような医薬品の問題は、注射された用量の大部分が腎臓及び肝臓を含む他の臓器によって取り込まれ、これらの非標的臓器に大量の放射線を引き起こすことである。 非標的取り込み及び放射線の上記の問題を克服するために、α線放出放射性医薬品の腫瘍内直接注射が、代替投与経路として示唆されている。このアプローチは、それ自体の制限を伴う。例えば、放射性核種が標的組織実質に直接注射されるとき、注射された材料の急速なウォッシュアウトが標的細胞への最適以下用量の送達を引き起こし、注射された用量の全身分布が非標的放射線を引き起こす。現在提案されているα線放出放射性医薬品（全身製剤及び直接注射製剤の両方）には、以下を含むいくつかの問題がある：（１）超音波（ＵＳ）、蛍光透視、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及び磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を含む従来の医用イメージングモダリティを使用した術中及び術後の視覚化の欠如；並びに（２）最適以下の処置後線量測定。従来の医用イメージングモダリティによる術中及び術後の視覚化は、処置計画、並びに投与時及びフォローアップ来院時の注射化合物の組織分布の決定に非常に重要である。処置後の線量測定（すなわち、標的組織の単位体積当たりに堆積する実際の放射線エネルギーを決定すること）は、投与された用量の安全性及び有効性を評価するために非常に重要である。しかしながら、α線放出放射性核種は、α粒子の短い飛程のために直接画像化することができず、現在の線量測定技術は、娘放射性核種の複雑な崩壊連鎖中に生成されたガンマ線の半定量的イメージングに基づいている。 したがって、当該技術分野において、新しい放射線放出型放射性医薬品に対する必要性がある。 本開示は、ナノ粒子内に封入された、ナノ粒子に埋め込まれた、又はナノ粒子にコンジュゲートされた（例えば、錯化部分によって）放射性核種及びイメージング剤を含む、放射性医薬組成物、並びにその使用方法を特徴とする。放射性医薬品は、対象内の非標的部位への放射性医薬品のウォッシュアウトを最小限に抑えるか、又は全くない状態で、疾患組織に直接投与するために製剤化される。本開示の放射性医薬品は、周囲組織への損傷を最小限に抑えるか、又は全くない状態で、投与部位に近位にある疾患組織の効率的な処置を可能にする。 第１の態様では、本開示は、放射性医薬品であって、（ａ）外側表面を有するマトリックスを含むか、又はそれから形成されたナノ粒子と、（ｂ）イメージング剤と、（ｃ）キレート剤に結合した放射性核種と、を含み、イメージング剤及び放射性核種が、ナノ粒子内に封入されている、放射性医薬品を特徴とする。放射性医薬品はまた、（ｄ）細胞透過性リガンドを含み得、細胞透過性リガンドは、放射性医薬品のナノ粒子マトリックスの外側表面にコンジュゲートされている。 いくつかの実施形態では、ナノ粒子マトリックスは、ポリマーマトリックスを含むか、又はそれから形成されている。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、多糖、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、コラーゲン、ゼラチン、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリスチレン、カルボキシメチルキトサン（ＣＣＮ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、リン脂質、若しくはそれらの組み合わせであるか、又はそれらを含む。 いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、球形、楕円形、棒状、円筒形、プリズム形、又は不規則である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約１ｎｍ～約９００ｎｍの直径である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約３０ｎｍ～約２００ｎｍの直径である。 いくつかの実施形態では、イメージング剤は、例えば、超音波、蛍光透視、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴画像、単一光子放出コンピュータ断層撮影、陽電子放出断層撮影、又はそれらの組み合わせなどによるイメージングモダリティを使用して視覚化することができる。いくつかの実施形態では、イメージング剤は、リン脂質、フェラヘム、ガドリニウム、ホルミウム、ユウロピウム、ツリウム、Ｃｕ－６４、Ｔｃ－９９ｍ、Ｉｎ－１１１、ビジパーク、イオヘキソール若しくはその誘導体、イオヘキソール関連化合物Ｂ若しくはその誘導体、又はそれらの組み合わせを含む。 いくつかの実施形態では、放射性核種は、治療用放射性核種である。いくつかの実施形態では、放射性核種は、α線放出放射性核種、β線放出放射性核種、又はオージェ電子放出放射性核種、特にα線放出放射性核種である。いくつかの実施形態では、放射性核種は、放射性崩壊を受けて娘核を生成し、娘核は、放射性核種（例えば、治療用放射性核種）である。いくつかの実施形態では、娘核は、α線放出放射性核種、β線放出放射性核種、又はオージェ電子放出放射性核種である。いくつかの実施形態では、放射性核種は、テルビウム－１４９、アスタチン－２１１、ビスマス－２１２、鉛－２１２、ビスマス－２１３、ラジウム－２２３、ラジウム－２２４、アクチニウム－２２５、トリウム－２２７、イットリウム－９０、ヨウ素－１３１、ホルミウム－１６６、ルテチウム－１７７、又はそれらの組み合わせを含む。好ましい実施形態では、放射性核種及び／又はその娘核は、α線放出放射性核種である。 いくつかの実施形態では、放射性医薬品は、錯化部分を更に含み得、錯化部分は、近位端及び遠位端を含み、錯化部分は、遠位端でナノ粒子の表面に結合し、近位端で細胞透過性リガンド又は第２の放射性核種のいずれかに結合している。いくつかの実施形態では、錯化部分は、キレート剤である。いくつかの実施形態では、錯化部分は、ジエチレントリアミンペンタアセテート（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラアセテート（ＤＯＴＡ）、エチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）、シス－１，３，５－シクロヘキサントリアミン（ＣＨＴＡ）、トリエチレングリコールジアミンテトラアセテート（ＥＧＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－テトラアセテート（ＴＥＴＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリアセテート（ＤＯ３Ａ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリアセテート（ＮＯＴＡ）、１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロオクタデカン－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアセテート（ＨＥＨＡ）、Ｎ，Ｎ’－［（６－カルボキシ－２－ピリジル（メチル）］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（ＭＡＣＲＯＰＡ）、それらの反応性誘導体、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、錯化部分は、共有結合を通してナノ粒子と化学的にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、錯化部分は、イオン結合を通してナノ粒子に化学的にコンジュゲートされている。 放射性医薬組成物の対象の血管系へのウォッシュアウトを遅らせるために、放射性医薬品は、細胞膜を通過する材料の移動を容易にする細胞透過性リガンドを含む。いくつかの実施形態では、細胞透過性リガンドは、ナノ粒子の外側表面に共有結合されている。いくつかの実施形態では、細胞透過性リガンドは、ＴＡＴ、ＨＳＶ、ｇＨ６２５、ペネトラチン、ＶＰ２２、トランスポータン、又はそれらの組み合わせである。 いくつかの実施形態では、放射性医薬品は、サブナノ粒子を更に含む。いくつかの実施形態では、サブナノ粒子は、ナノ粒子内に封入されている。いくつかの実施形態では、サブナノ粒子は、金属マトリックスを含む。いくつかの実施形態では、金属は、鉄、金、白金、タンタル、それらの酸化物、又はそれらの合金を含む。いくつかの実施形態では、金属は、酸化鉄を含み、酸化鉄は、マグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）、マグヘマイト（γ－Ｆｅ２Ｏ３）、又はヘマタイト（α－Ｆｅ２Ｏ３）である。いくつかの実施形態では、サブナノ粒子は、ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、多糖、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、コラーゲン、ゼラチン、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリスチレン、カルボキシメチルキトサン（ＣＣＮ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、リン脂質、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、サブナノ粒子は、約１ｎｍ～約１０ｎｍの直径である。 いくつかの実施形態では、サブナノ粒子は、イメージング剤を更に含む。いくつかの実施形態では、イメージング剤は、例えば、超音波、蛍光透視、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴画像、単一光子放出コンピュータ断層撮影、陽電子放出断層撮影、又はそれらの組み合わせなどによるイメージングモダリティによって視覚化することができる。いくつかの実施形態では、イメージング剤は、リン脂質、フェラヘム、ガドリニウム、ホルミウム、ユウロピウム、ツリウム、Ｃｕ－６４、Ｔｃ－９９ｍ、Ｉｎ－１１１、ビジパーク、イオヘキソール、イオヘキソール関連化合物Ｂ若しくはその誘導体、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、サブナノ粒子のイメージング剤及び／又はイメージングモダリティは、ナノ粒子のイメージング剤及び／又はイメージングモダリティとは異なる。 いくつかの実施形態では、ナノ粒子の放射性核種は、サブナノ粒子内に局在している。いくつかの実施形態では、サブナノ粒子は、近位端及び遠位端を含む錯化部分を更に含み、錯化部分は、遠位端でサブナノ粒子の表面に結合し、近位端で第２の放射性核種に結合している。いくつかの実施形態では、サブナノ粒子の錯化部分は、キレート剤である。いくつかの実施形態では、サブナノ粒子の錯化部分は、ジエチレントリアミンペンタアセテート（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラアセテート（ＤＯＴＡ）、エチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）、シス－１，３，５－シクロヘキサントリアミン（ＣＨＴＡ）、トリエチレングリコールジアミンテトラアセテート（ＥＧＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－テトラアセテート（ＴＥＴＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリアセテー