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JP-2026514945-A - ＡＭＬ及び関連障害の治療のためのＣＤ１２３ ＮＫ細胞エンゲージャの使用

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Abstract

白血病及び骨髄異形成障害を治療又は予防するための、第１及び第２の抗原結合ドメイン並びに免疫グロブリンＦｃ領域又はその変異体の全部又は一部を含む多機能結合タンパク質を含む方法が本明細書で提供され、ここで、第１の抗原結合ドメインはＣＤ１２３に特異的に結合し、第２の抗原結合ドメインはヒトＮＫｐ４６に特異的に結合し、免疫グロブリンＦｃ領域又はその変異体の全部又は一部はヒトＦｃ－γ受容体に結合する。

Inventors

  • ピーター・アダムソン
  • サミラ・ズィティ－ヤイチ
  • セリーヌ・アマラ
  • アレクソンドラ・バセ
  • ブリジット・デュメー
  • ドブリン・ドラガノフ
  • ポーラ・フレンケル
  • カイル・ジェンセン
  • チョイ・シアク－レン
  • デルフィン・ヴァレンテ

Assignees

  • サノフイ

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240424
Priority Date
20230424

Claims (20)

  1. 白血病又は骨髄異形成症候群の治療又は予防を必要とする対象における白血病又は骨髄異形成症候群を治療又は予防する方法であって、ＣＤ１２３に対する結合特異性を有する第１の抗原結合ドメインと、ＮＫｐ４６に対する結合特異性を有する第２の抗原結合ドメインと、を含む結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記結合タンパク質が、少なくとも３μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、白血病又は骨髄異形成症候群の治療又は予防を必要とする対象における白血病又は骨髄異形成症候群を治療又は予防する方法。
  2. 白血病又は骨髄異形成症候群の治療又は予防を必要とする対象において白血病又は骨髄異形成症候群を治療又は予防する方法であって、ＣＤ１２３に対する結合特異性を有する第１の抗原結合ドメインと、ＮＫｐ４６に対する結合特異性を有する第２の抗原結合ドメインとを含む結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記第１の抗原結合ドメインが、 配列番号１、２及び３のアミノ酸配列にそれぞれ対応する、又は配列番号４、５及び５のアミノ酸配列にそれぞれ対応するＣＤＲ－Ｈ１、Ｈ２及びＨ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）と、 配列番号７、８及び９のアミノ酸配列にそれぞれ対応する、又は配列番号１０、１１及び１２のアミノ酸配列にそれぞれ対応するＣＤＲ－Ｌ１、Ｌ２及びＬ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）と、 を含み、 前記結合タンパク質が、少なくとも３μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、白血病又は骨髄異形成症候群の治療又は予防を必要とする対象において白血病又は骨髄異形成症候群を治療又は予防する方法。
  3. 前記用量が約３μｇ／ｋｇ～約６０００μｇ／ｋｇである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記用量が約３μｇ／ｋｇ～約３０μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記用量が約１０μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記用量が約３０μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記用量が約１３μｇ／ｋｇ～約１３０μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記用量が約１５μｇ／ｋｇ～約１５０μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記用量が約２０μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記用量が約３０μｇ／ｋｇ～約３００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記用量が約４０μｇ／ｋｇ～約４００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記用量が約４５μｇ／ｋｇ～約４５０μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記用量が約６０μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記用量が約１００μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記用量が約３００μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記用量が４００μｇ／ｋｇ～約１３００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記用量が約４５０μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記用量が約６００μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記用量が約６００μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記用量が約６００μｇ／ｋｇ～約２０００μｇ／ｋｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月２４日出願の米国仮特許出願第６３／４６１，４８０号；２０２３年５月５日出願の同第６３／４６４，４０４号；２０２３年５月９日出願の同第６３／４６５，２１８号；２０２３年５月２４日出願の同第６３／４６８，６３４号；２０２３年７月１３日出願の同第６３／５２６，６６１号；２０２３年７月２４日出願の同第６３／５２８，５０９号；２０２３年７月３１日出願の同第６３／５２９，９１９号；２０２３年９月１３日出願の同第６３／５３８，２１０号；２０２３年１１月９日出願の同第６３／５９７，６２２号；２０２４年２月２９日出願の同第６３／５５９，４９１号明細書の優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、異種クローン性新生物性疾患であり、白血病幹細胞の亜集団から生じると考えられており、慣習的な化学療法に抵抗性である傾向があり、更に疾患再発の原因となり得る。再発性又は難治性ＨＲ－ＭＤＳと診断された患者は、低メチル化剤（ＨＭＡ）による治療が不成功に終わった後、全生存期間（ＯＳ）の中央値の悪化に直面する。 芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）は、形質細胞様樹状細胞前駆体から生じる稀な侵襲性血液悪性腫瘍である。過去には、世界保健機関（ＷＨＯ）分類がＢＰＤＣＮを急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び関連新生物のファミリの実体として記載した２００８年まで、いくつかの異なる命名法がＢＰＤＣＮを記載するために使用されてきた。それは後に、その固有の病理生物学を反映して、ＷＨＯ再分類における骨髄性新生物の下でそれ自体の別個のカテゴリを与えられた。ＢＰＤＣＮは、一般に、骨髄浸潤を伴う又は伴わない皮膚病変、リンパ節症、脾腫、血球減少を呈し、時には髄外浸潤を伴う。 ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、非従来型免疫に関与するリンパ球の亜集団である。ＮＫ細胞は、腫瘍又はウイルス感染細胞等の望ましくない細胞を排除することができる効率的な免疫監視機構を提供する。ＮＫ細胞の特徴及び生物学的特性は、ＣＤ１６、ＣＤ５６及び／又はＣＤ５７を含む表面抗原の発現、細胞表面上のα／β又はγ／δ ＴＣＲ複合体の非存在、ＭＨＣ非拘束的に細胞に結合して死滅させる能力、特に特定の細胞溶解酵素の活性化によってＭＨＣ／ＨＬＡ抗原を発現しない「自己」細胞、腫瘍細胞又はＮＫ活性化受容体に対するリガンドを発現する他の疾患細胞を死滅させる能力、及び免疫応答を刺激するサイトカインと呼ばれるタンパク質分子を放出する能力を含む。 １つのヒトＮＫｐ４６結合部位及び１つのヒトＣＤ１２３結合部位を含む、二重特異性Ｆ５フォーマットの変異体であるＦ２５フォーマットの三次元概略図を示す図である。図１に示すように、ポリペプチドのＣ末端は左側にあり、Ｎ末端は右側にある。各ポリペプチド鎖の関連ドメインをそれぞれ含むＦ２５、Ｆ５、Ｆ２６及びＦ６フォーマットの二次元概略図を示す図である。図２Ａ～図２Ｄにおいて、ポリペプチドのＣ末端は左側であり、Ｎ末端は右側である。ヒトＮＫｐ４６結合ドメインは、左側のＶＨ／ＶＬ対によって形成される。ヒトＣＤ１２３結合ドメインは、右側のＶＨ／ＶＬ対によって形成される。図２Ａは、Ｆ２５フォーマットの二次元概略図を示す。この表示は、特許請求される「ＮＫｐ４６－ＣＤ１２３＿Ｆ２５」結合タンパク質を表す。図２Ｂは、Ｆ５フォーマットの二次元概略図を示す。Ｆ２５と比較した場合、Ｆ５は、ＮＫｐ４６結合ドメインのＣＬ及びＣＨ対が、ＣＨ１ドメイン及びＶＬドメインを含む第３のポリペプチド鎖と交換されているという点で異なる。図２Ｃは、Ｆ２６フォーマットの二次元概略図を示す。このＦ２６は、各ＣＨ２ドメイン上にＦｃサイレントＮ２９７Ｓ突然変異を含むという点で、図２ＡのＦ２５とは異なる。図２Ｄは、Ｆ６フォーマットの二次元概略図を示す。このＦ６は、各ＣＨ２ドメインにＦｃサイレントＮ２９７Ｓ突然変異を含むという点で、図２ＢのＦ５とは異なる。Ｆ２５フォーマットの変形例の二次元詳細図を示す。このＦ２５フォーマット表現は、図２Ａのものに対応する。ＣＤ１２３を発現する腫瘍細胞（すなわち、ＡＭＬ細胞株；すなわち、ＭＯＬＭ－１３）と、ＮＫｐ４６及びＦｃγ受容体（ＣＤ１６ａ）を発現するＮＫ細胞との共同結合後の、殺滅のためのＮＫ細胞エンゲージャ（ＮＫＣＥ）の提案された作用機序を示す図である。Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（“Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＮＫｐ４６ ｔｒｉｇｇｅｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ”．Ｃｅｌｌ １７７，１７０１－１７１３（２０１９））からの再産生及び適合ＭＯＬＭ－１３細胞におけるシナプス駆動ＰＫ／ＰＤインビトロモデル（図４Ａ）、シナプス駆動ＰＫ／ＰＤインビボＮＨＰモデル（図４Ｂ）及び翻訳ＡＭＬシナプス駆動ＰＫ／ＰＤモデル（図４Ｃ）を例示する概略図のセットを示す図である。ＭＯＬＭ－１３細胞におけるシナプス駆動ＰＫ／ＰＤインビトロモデル（図４Ａ）、シナプス駆動ＰＫ／ＰＤインビボＮＨＰモデル（図４Ｂ）及び翻訳ＡＭＬシナプス駆動ＰＫ／ＰＤモデル（図４Ｃ）を例示する概略図のセットを示す図である。ＭＯＬＭ－１３細胞におけるシナプス駆動ＰＫ／ＰＤインビトロモデル（図４Ａ）、シナプス駆動ＰＫ／ＰＤインビボＮＨＰモデル（図４Ｂ）及び翻訳ＡＭＬシナプス駆動ＰＫ／ＰＤモデル（図４Ｃ）を例示する概略図のセットを示す図である。インビトロモードでのＭＯＬＭ－１３のインキュベーション時間及びＥ：Ｔ比によって層別化されたインビトロシステムにおけるＣＤ１２３ ＮＫＣＥ濃度の細胞毒性（％）プロフィールを示す図である。実線は典型的なモデルシミュレーションを表す；黒丸は、インビトロ細胞毒性の個々の観測値である。３０００μｇ／ｋｇ ＳＤ、１００及び３０００μｇ／ｋｇ ＱＷのＩＶ投与、並びに３．６μｇ／ｋｇ ＳＤのＳＣ投与についてのＰＫ（図６Ａ）、総ＣＤ１２３＋細胞（図６Ｂ）及びＮＫｐ４６＋ＮＫ細胞（図６Ｃ）についてのインビボＮＨＰ ＰＫ／ＰＤモデルの視覚的予測チェック、並びに１００μｇ／ｋｇ及び３０００μｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｗ．のＩＶ投与からのＰＫデータを実証しており、３０００μｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｗ．のＳＣ投与も含めた。３０００μｇ／ｋｇ ＳＤ、１００及び３０００μｇ／ｋｇ ＱＷのＩＶ投与、並びに３．６μｇ／ｋｇ ＳＤのＳＣ投与についてのＰＫ（図６Ａ）、総ＣＤ１２３＋細胞（図６Ｂ）及びＮＫｐ４６＋ＮＫ細胞（図６Ｃ）についてのインビボＮＨＰ ＰＫ／ＰＤモデルの視覚的予測チェック、並びに１００μｇ／ｋｇ及び３０００μｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｗ．のＩＶ投与からのＰＫデータを実証しており、３０００μｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｗ．のＳＣ投与も含めた。ｂ．ｉ．ｗ．レジメンを用いた患者内用量漸増スキーム後のＣＤ１２３ ＮＫＣＥの予測であり、１０μｇ／ｋｇ及び３０μｇ／ｋｇを第１週の第１及び第２の用量とし、続いて１００μｇ／ｋｇ（１０／３０／１００）、及び１００μｇ／ｋｇ（固定１００）ｂ．ｉ．ｗ．レジメンの固定用量とした。図７Ａは、半対数スケールでの経時プロットのＰＫ予測である。破線の水平線は、全血サイトカイン放出アッセイ（１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）における軽度のサイトカイン放出を示す最小濃度を表す。図７Ｂは、ＣＤ１２３＋細胞数予測における％ＣＦＢである。水平の破線は、０及び－９５％（有効性について定義された目標レベル）でのベースラインからの変化を表す。代表的な個体からのＮＨＰ ＰＫ／ＰＤモデルの個々のモデル適合を示す図である。ドットは観測値を表し、線は個々の予測を表す。同上。ｂ．ｉ．ｗ．投与後の総ＣＤ１２３＋及びＮＫｐ４６＋ＮＫ細胞数の観測値と比較することによるインビボＮＨＰ ＰＫ／ＰＤモデルシミュレーションの外部検証を実証する一連のプロットであり、一方、この投与レジメンからのＰＫデータを、ＰＫパラメータを推定するために適合させた。実線は典型的なモデルシミュレーションを表し、網掛け領域は９０％予測区間（Ｎ＝１００）を表す。黒丸は、標準偏差をエラーバーとして観測値の平均を表す。観察されたＰＫデータ（赤丸）を使用してＰＫパラメータを推定し、一方、観察された総ＣＤ１２３＋及びＮＫｐ４６＋ＮＫ細胞数（青丸）をモデルシミュレーションプロファイルと比較した。注：ＣＤ１２３＋細胞数データ＞２００細胞／μＬを除外した。全体的（ＧＳＡ）及び局所的感度分析（ＬＳＡ）を示す図である。図１０Ａは、選択されたＦＩＨ開始用量（１０／３０／１００μｇ／ｋｇ）でのＣＤ１２３＋細胞の予測されたＡＵＣを用いて、並進ＡＭＬ ＰＫ／ＰＤモデルにおけるパラメータ（ｋｇ、α［α］、ｋｉｎＴＰ、ガンマ［γ］、ｋｍａｘ、ベータ［β］、ｋｉｎｔ、ＥＣ５０、ＴＣｍａｘ、ＲＴｄＥ、ＥＦ０、ＴＡ０、ｋｏｕｔ、ＳｌｐＮＫ、ＲＴｄＴ、ＫＤ１、ＫＤ２、ｋｏｆｆ１及びｋｏｆｆ２）の感受性を評価するために拡張フーリエ振幅感受性試験（ｅＦＡＳＴ）を使用する。図１０Ｂ（ＬＳＡ）は、ＦＩＨ開始用量でのＣＤ１２３＋細胞数プロファイルのベースラインからのパーセント変化を用いて、ＧＳＡで同定された感受性パラメータを評価する。ＣＤ１２３ ＮＫＣＥで治療したマウスと抗ＣＤ１２３抗体－薬物コンジュゲートで治療したマウスとの間のカプラン・マイヤー曲線及び生存率の差を示す図である。ｍｕＮＫｐ４６－ｈｕＣＤ１２３、Ｘ－ｈｕＣＤ１２３アイソタイプ対照、及びｍｕＮＫｐ４６－Ｘアイソタイプ対照治療ＮＫ枯渇ＳＣＩＤマウスのカプラン・マイヤー曲線を示す図である。治療後の様々な時点におけるレスポンダーの結果を示す図である。上のチャートは、ＤＬ３及びＤＬ４でＣＤ１２３ ＮＫＣＥを投与された患者を示す。２人のレスポンダーは、８．８ヶ月及び１２．２ヶ月の治療後も寛解（ＣＲ）のままである。下のチャートは、他の用量レベルの患者を示す。治療後の様々な時点におけるレスポンダーの結果を示す図である。上のチャートは、ＤＬ３及びＤＬ４でＣＤ１２３ ＮＫＣＥを投与された患者を示す。２人のレスポンダーは、８．８ヶ月及び１２．２ヶ月の治療後も寛解（ＣＲ）のままである。下のチャートは、他の用量レベルの患者を示す。治療後の様々な時点におけるレスポンダーの結果を示す図である。上のチャートは、ＤＬ３及びＤＬ４でＣＤ１２３ ＮＫＣＥを投与された患者を示す。２人のレスポンダーは、８．８ヶ月及び１２．２ヶ月の治療後も寛解（ＣＲ）のままである。下のチャートは、他の用量レベルの患者を示す。ＣＤ１２３ ＮＫＣＥによる治療の前後の全血（図１４Ａ及び図１４Ｄ）及び骨髄（図１４Ｂ及び図１４Ｃ）における白血病性芽球数を示す図である。ＣＤ１２３ ＮＫＣＥによる治療の前後の全血（図１４Ａ及び図１４Ｄ）及び骨髄（図１４Ｂ及び図１４Ｃ）における白血病性芽球数を示す図である。ＣＤ１２３ ＮＫＣＥによる治療の前後の全血（図１４Ａ及び図１４Ｄ）及び骨髄（図１４Ｂ及び図１４Ｃ）における白血病性芽球数を示す図である。サイクル１全体にわたる患者（ｎｇ／ｍＬとして測定）におけるＤＬ１－ＤＬ６でのＣＤ１２３ ＮＫＣＥのＣｍａｘ（図１５Ａ）及びＣｔｒｏｕｇｈ（図１５Ｂ）を示す図である。用量レベルＤＬ１～ＤＬ６でのサイクル１中の平均血漿濃度を示す図である。直線性は、３０００μｇ／ｋｇ（ＤＬ５及びＤＬ６）の毎週の用量で達成された。用量レベルＤＬ１～ＤＬ６におけるサイクル１中の血漿サイトカインレベルを示す図である。重要な炎症促進性サイトカインレベルは、最初の投与後１時間～３時間でピークに達し、２４時間までにベースラインに戻った。同上