Search

JP-2026514946-A - キノロン誘導体およびその抗腫瘍における使用

JP2026514946AJP 2026514946 AJP2026514946 AJP 2026514946AJP-2026514946-A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表されるキノロン類似体、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物、およびそれらの医薬組成物、ならびに、腫瘍、自己免疫疾患、または細菌、真菌もしくはウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用を提供する。 【化１】

Inventors

  • シュー ホン

Assignees

  • ホライゾン オミクス バイオテック リミテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240422
Priority Date
20230423

Claims (14)

  1. 以下の式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して置換または非置換であってもよく、 Ｌは－（ＣＨ ２ ） ｎ －であり、ｎ＝０～６であり、 Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または１つ以上の重水素で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、 前記置換基は、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から独立して選択され、 前記ヘテロアリールは、「ヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳの１つ以上から選択され、ヘテロ原子の数が１～３個である」５～１０員のヘテロアリールである。］ で表される、 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物。
  2. Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して置換もしくは非置換であってもよく、前記置換基は、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、もしくはハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から独立して選択され、前記ヘテロアリールは、「ヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳの１つ以上から選択され、ヘテロ原子の数が１～３個である」５～１０員のヘテロアリールであり、または、 Ｒ１は、メチル、 から選択される、 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物。
  3. Ｌは－（ＣＨ ２ ） ｎ －で、ｎ＝０～３であり、またはＬは－（ＣＨ ２ ） ｎ －で、ｎ＝０～２であり、またはＬは－ＣＨ ２ －もしくは－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －であり、またはＬは－（ＣＨ ２ ） ｎ －であり、ｎ＝０である、 請求項１もしくは２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物。
  4. Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、あるいはＲ２はメチルである、 請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物。
  5. 前記化合物は、以下の構造式： から選択される、 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物。
  6. 有効量の請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物と、薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  7. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物、または請求項６に記載の医薬組成物の、腫瘍、自己免疫疾患、または細菌、真菌もしくはウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための医薬の製造における使用。
  8. 前記腫瘍は、癌であり、前記癌は、ＢＲＣＡ－１もしくはＢＲＣＡ－２変異を有する癌（ホモ接合性変異またはヘテロ接合性変異）、相同組換え修復欠損型癌、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復欠損癌、またはその他のＤＮＡ損傷修復欠損癌、ならびにｃ－Ｍｙｃ、Ｎ－ＭｙｃもしくはＬ－Ｍｙｃの過剰発現を有する癌および染色体の数の異常を有する癌である、請求項７に記載の使用。
  9. 前記腫瘍は、癌であり、前記癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、口腔癌、膵癌、前立腺癌、脳癌、肺癌、肝癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、腹膜癌、大腸癌、膠芽腫、メラノーマ、骨肉腫、子宮頸癌、ユーイング肉腫、リンパ節癌、消化管悪性腫瘍、頭頸部癌、腎癌および心臓癌である、請求項７に記載の使用。
  10. 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である、請求項７に記載の使用。
  11. 前記ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、痘疹ウイルス、脳炎ウイルス、ハンタウイルス、アルボウイルス、ヒトパピローマウイルス、ウエストナイルウイルス、ＨＩＶウイルス（ヒト免疫不全ウイルス）、インフルエンザウイルス、ＥＢウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはコロナウイルスから選択される、請求項７に記載の使用。
  12. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物、または請求項６に記載の医薬組成物の、ＰＡＲＰ阻害剤の使用により改善するか耐性が生じる疾患を治療するための医薬の製造における使用またはＰＡＲＰ阻害剤医薬との併用。前記併用のＰＡＲＰ阻害剤医薬は、Ｏｌａｐａｒｉｂ（オラパニブ）、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ（ニラパリブ）、Ｒｕｃａｐａｒｉｂ（ルカパリブ）、Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ（タラゾパリブ）、Ｆｌｕｚｏｐａｒｉ（フルゾパリブ）またはＰａｍｉｐａｒｉ（パミパリブ）から選択される。
  13. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物、または請求項６に記載の医薬組成物と、トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤、ＣＨＫ２阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤、ＷＥＥ１阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ損傷修復ネットワーク標的薬、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＲＮＡ転写阻害剤、ｍＲＮＡ翻訳阻害剤、ＰＩＭキナーゼまたはｐ５３活性化剤の組み合わせ。
  14. 請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物、または請求項６に記載の医薬組成物の、癌化学療法、放射線療法、標的療法、免疫療法、免疫チェックポイント阻害剤療法、内分泌療法、代謝療法もしくは腫瘍溶解性ウイルス療法と組み合わせのための医薬の製造における使用であって、 前記癌は、好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、口腔癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、肝癌、脳癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、皮膚癌、腹膜癌、骨肉腫、リンパ節癌、消化管悪性腫瘍、頭頸部癌、腎癌、または心臓癌である、 使用。

Description

発明の詳細な説明 （関連出願の相互参照） 本出願は、２０２３年０４月２３日に中国国家知識産権局に提出された第２０２３１０４３８３２７．６号の中国特許出願の優先権および利益を主張するものであり、上記出願に開示された内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。 ［技術分野］ 本出願は、キノロン類似体の一種ならびにその製造方法、およびその使用に関し、医薬化学分野に属する。 ［背景技術］ テトラシクロキノロン化合物は、核酸の四重鎖形成領域と相互作用し、リボソームＲＮＡの転写を調節し、具体的には、テトラシクロキノロン系化合物は癌細胞内のＤＮＡ Ｇ四重鎖構造（Ｇ４ｓ）を安定化させ、それによってＤＮＡ複製と翻訳を抑制し、さらにはＤＮＡ切断を引き起こし、癌細胞に合成致死性を誘導する。さらに、テトラシクロキノロン化合物は、核小体におけるＰｏｌ ＩによるｒＲＮＡ合成を選択的に抑制し、核小体の分解を引き起こし、それによってｒＲＮＡの過剰発現に依存する癌細胞を殺す。 テトラシクロキノロン化合物ＣＸ－５４６１は、かつてｒＤＮＡの翻訳を阻害するＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｉ阻害剤と考えられたが、ＣＸ－５４６１にはトポイソメラーゼ阻害効果があることを示す文献もある。 ＣＸ－５４６１はＨＲ欠損固形腫瘍で予備的な有効性を示しているが、ＣＸ－５４６１は臨床試験で大量に使用されており、固形腫瘍の治療のためのＮＣＴ０２７１９９７７臨床試験では、推奨用量は４７５ｍｇ／ｍ２であり、光毒性、好中球減少、肢端紅腫、悪心などの副作用が観察された。 ＣＸ－５４６１は既存の臨床試験において複数回の静脈内滴注が行われており、病院での実施が必要で、多くの医療資源を消費し、経口投与に比べて不便で経済的ではなく、さらに静脈内滴注に関連する感染、静脈炎、血栓形成などのリスクをもたらす。ＣＸ－５４６１治療を受けるがん患者の基礎健康状態と、近年における新型コロナウイルス感染症やＳＡＲＳなどの流行性感染症の発生を考慮した上で、貴重な医療資源を消費しない経口薬の開発が極めて必要である。 現在、臨床現場では、上記のような化合物を患者にとってより使いやすい経口製剤へと改良することが可能となるように、腫瘍に対する化合物の殺傷活性を高め、代謝安定性を向上させ、毒性副作用を軽減し、生物学的利用能を向上させることが急務である。 ［発明の概要］ 一様態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して置換または非置換であってもよく、前記置換基は、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から独立して選択され、前記ヘテロアリールは、「ヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳの１つ以上から選択され、ヘテロ原子の数が１～３個である」５～１０員のヘテロアリールであり、 Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎ＝０～６であり、 Ｒ２は、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または１つ以上の重水素で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルから選択される。］ で表される、 キノロン類似体、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物を提供する。 いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリールおよびＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールは置換または非置換であり、前記置換基はＣ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から独立して選択され、前記ヘテロアリールは、「ヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳの１つ以上から選択され、ヘテロ原子の数が１～３個である」５～１０員のヘテロアリールである。 いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して置換または非置換であってもよく、前記置換基は、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から独立して選択され、前記ヘテロアリールは、「ヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳの１つ以上から選択され、ヘテロ原子の数が１～３個である」５～１０員のヘテロアリールである。 いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、 から選択される。 いくつかの実施形態において、Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎ＝０～３である。いくつかの実施形態において、Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎ＝０～２である。いくつかの実施形態において、Ｌは－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎ＝０である（すなわち、Ｌは存在せず、ＮＨとＲ１が直接結合している）。 いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、重水素、または１つ以上の重水素で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。 本発明に係るキノロン系化合物は、以下の化合物Ｃ～化合物Ｇ－１、Ｇ－２： を含む。 さらに、前記化合物は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物をさらに含む。 さらに、前記化合物Ｃの合成経路を以下に示す。 ここで、化合物１と２，６－ジクロロピリジン－３－カルボニルクロリドを反応させて化合物３を生成させ、これを塩基性条件下でＮ－メチルホモピペラジンと反応させて化合物５を生成させた後、水酸化リチウムを用いて加水分解して化合物６を得、化合物６と化合物Ｃ１をＨＵＴＵ作用下で縮合反応させて化合物Ｃ２を生成させ、Ｏ／Ｎは一晩調製することを意味し、化合物Ｃ２をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解させて保護基を脱離して化合物Ｃ３を得、これを１，３－ジブロモプロパン（Ｃ４）と反応させて目的化合物Ｃを得る。 前記化合物Ｄの合成経路を以下に示す。 ここで、化合物６は上記の方法に従って調製され、化合物６と１－ピロリジンエチルアミン（Ｄ１）は、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の作用下で縮合反応して化合物Ｄを生成する。 前記化合物Ｅの合成経路を以下に示す。 ここで、化合物６は上記の方法に従って調製され、化合物６と塩酸メチルアミン（Ｅ１）は、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の作用下で縮合反応して化合物Ｅを生成する。 前記化合物Ｆの合成経路を以下に示す。 ここで、化合物６は上記の方法に従って調製され、化合物６とシクロプロピルアミン（Ｆ１）は、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の作用下で縮合反応して化合物Ｆを生成する。 化合物Ｇ－１の合成経路を以下に示す。 ここで、化合物６は上記の方法に従って調製され、化合物６とＧ１は、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の作用下で縮合反応して化合物Ｇ－１を生成する。 化合物Ｇ－２の合成経路を以下に示す。 本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物「薬学的に許容される塩」は、通常、遊離酸の形で存在する。本発明に係る遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該技術分野で公知の方法で製造することができる。適切な酸には、リン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、塩基性窒素原子を含む基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、ブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、硫酸ジペンチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ドデシル、テトラデシル、オクタデシルの塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルブロミド、フェニルエチルブロミド）などの試薬を用いて四級化することができる。これにより、水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物が得られる。したがって、「薬学的に許容される塩」には、すべての許容される塩形態が含まれるべきである。 本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物の「立体異性体」および「ラセミ体」は、通常、式（Ｉ）の化合物がキラル中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができるものを指し、それらの混合物を含むすべての異性体形態が本発明に含まれる。 さらに、式（Ｉ）で表されるいくつかの化合物は、水または他の有機溶媒と、水和物やｔｅｒｔ－ブタノール溶媒和物などの溶媒和物を形成することもある。このような溶媒和物も同様に、本発明の範囲に含まれる。 当業者は、あらゆる化合物が、その化合物を構成する１つ以上の原子において、非天然の割合の原子同位体を含む場合があることを理解するであろう。本明細書の文脈において、用語「重水素化」とは、化合物の関連部位における原子が天然の割合を超える（すなわち、重水素の天然存在比を超える）重水素原子を含むことを指す。したがって、関連位置に重水素原子が重水素の天然存在比を超える割合で含む式（Ｉ）で表される化合物は、すべて本出願に係る保護範囲に含まれる。例えば、本出願に係る実施例に示されたものと同一または類似の化学合成手段により、市販の重水素化試薬を用いて重水素原子を導入して得られる、対応する重水素化率または重水素含有量を有する式（Ｉ）で表される化合物は、本出願に係る保護範囲に含まれることを理解すべきである。ここでの化学合成手段および重水素化試薬は、実施例に例示されたものに限定されるものではなく、本発明に係る化合物を取得するために当分野で利用可能な全ての合成方法または合成経路、および前記合成方法または合成経路と組み合わせて対象分子に重水素原子を導入するために使用可能な全ての重水素化試薬を含むものと理解されるべきである。 他の一様態によれば、本発明は、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。 その他の一様態によれば、本発明は、治療有効量の本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体、重水素化化合物もしくは溶媒化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬