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JP-2026514947-A - 賦形剤を選択するため、ならびに高濃度モノクローナル抗体製剤およびタンパク質を含む他の製剤を調製するための方法

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Abstract

本発明は、高度に濃縮されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）製剤を調製する方法であって、ｍＡｂ製剤に含める賦形剤のスクリーニングおよび選択を含む、方法に関する。賦形剤は、アミノ酸、塩、およびポリオールを含む。 【選択図】図１

Inventors

  • タン、 シャオリン
  • ブレイド、 レオニード

Assignees

  • リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240425
Priority Date
20230425

Claims (14)

  1. 高濃度Ｆｃ含有タンパク質製剤に包含するための賦形剤を選択するための方法であって、前記方法が、 （ａ）少なくとも１つの賦形剤を、Ｆｃ含有タンパク質を含む調製物と組み合わせるステップと、 （ｂ）ステップ（ａ）からの前記調製物上で制御された核生成サイクルを行うステップと、 （ｃ）ステップ（ｂ）からの前記調製物を真空下で乾燥させるステップと、 （ｄ）真空の有無にかかわらずストッパリングするステップと、 （ｅ）Ｆｃ含有タンパク質製剤における使用のための賦形剤性能を評価するステップと、を含む、方法。
  2. 二次乾燥が用いられない、請求項１に記載の方法。
  3. 前記賦形剤が、アミノ酸、塩、ポリオール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記賦形剤が、スクロース、トレハロース二水和物、ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリオールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記賦形剤が、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、過塩素酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記賦形剤が、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸塩、アラニン、プロリン、グリシン、リジン、フェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、スレオニン、バリン、セリン、アスパラギン、ヒスチジンアルギニン塩酸塩、グルタミン酸アルギニン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記Ｆｃ含有タンパク質が、モノクローナル抗体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記Ｆｃ含有タンパク質製剤が、 （ｉ）スクロース、トレハロース二水和物、ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール、 （ｉｉ）塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、過塩素酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの塩、ならびに （ｉｉｉ）グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸塩、アラニン、プロリン、グリシン、リジン、フェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、スレオニン、バリン、セリン、アスパラギン、ヒスチジンアルギニン塩酸塩、グルタミン酸アルギニン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸、からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記Ｆｃ含有タンパク質製剤が、塩およびアミノ酸を賦形剤として含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記Ｆｃ含有タンパク質製剤が、塩およびポリオールを賦形剤として含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記Ｆｃ含有タンパク質製剤が、アミノ酸およびポリオールを賦形剤として含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記Ｆｃ含有タンパク質製剤が、アミノ酸、塩、およびポリオールを賦形剤として含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法に従って選択された１つ以上の賦形剤を含む、Ｆｃ含有タンパク質製剤。
  14. 前記Ｆｃ含有タンパク質が、モノクローナル抗体である、請求項１３に記載のＦｃ含有製剤。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年９月２９日に出願された米国仮出願第６３／５４１，４５５号および２０２３年４月２５日に出願された米国仮出願第６３／４６１，６８３号の利益および優先権を主張する。上記で参照された出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。 本発明は、Ｆｃ含有タンパク質（モノクローナル抗体（ｍＡｂ）など）を含む、目的のタンパク質の高度に濃縮された製剤を調製する方法に関する。方法は、そのような製剤に含める賦形剤のスクリーニングおよび選択を含む。 抗体などのＦｃ含有タンパク質は、今日の医療における重要な治療製品である。モノクローナル抗体療法の広範な使用は、高度に濃縮された製剤を最終剤形への後の希釈のために望ましいものにした。 高濃度モノクローナル抗体製剤は、製造、貯蔵および投与のための品質課題を提示する。高濃度は、高粘度を引き起こし、タンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）を介して抗体凝集を増加させる。 賦形剤および製造方法は、高濃度モノクローナル抗体調製物の特徴において重要な役割を果たす。賦形剤は、アミノ酸、塩、およびポリオールを含む。 本発明は、高濃度Ｆｃ含有タンパク質製剤に包含するための賦形剤を選択するための方法を提供し、モノクローナル抗体は、Ｆｃ含有タンパク質の一種であり、例として機能する。 モノクローナル抗体製剤は、（ａ）少なくとも１つの賦形剤をモノクローナル抗体調製物と組み合わせるステップと、（ｂ）ステップ（ａ）からのモノクローナル抗体調製物に対して制御された核生成サイクルを行うステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）からのモノクローナル抗体調製物を真空下で乾燥させるステップと、（ｄ）真空の有無にかかわらずストッパリングするステップと、（ｅ）賦形剤性能を評価するステップと、を含む方法によって製造することができる。方法は、二次乾燥を使用することを避けることができる。アニーリングは、必要に応じて省略することもできる。 方法は、アミノ酸、塩、ポリオール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤をスクリーニングおよび選択することができる。賦形剤は、スクロース、トレハロース二水和物、ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリオールであることができる。賦形剤は、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、過塩素酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される塩であることができる。賦形剤は、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸塩、アラニン、プロリン、グリシン、リジン、フェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、スレオニン、バリン、セリン、アスパラギン、ヒスチジンアルギニン塩酸塩、グルタミン酸アルギニン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸であることができる。モノクローナル抗体調製物は、本発明の方法に従って、（ｉ）スクロース、トレハロース二水和物、ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール、（ｉｉ）塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、過塩素酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの塩、ならびに（ｉｉｉ）グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸塩、アラニン、プロリン、グリシン、リジン、フェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、スレオニン、バリン、セリン、アスパラギン、ヒスチジンアルギニン塩酸塩、グルタミン酸アルギニン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸からなる少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。モノクローナル抗体調製物は、本発明の方法に従って、塩およびアミノ酸のうちの１つ以上を賦形剤として、塩およびポリオールのうちの１つ以上を賦形剤として、アミノ酸およびポリオールのうちの１つ以上を賦形剤として、またはアミノ酸、塩、およびポリオールのうちの１つ以上を賦形剤として含むことができる。本発明の方法に従って選択された１つ以上の賦形剤を含むモノクローナル抗体調製物も提供される。 再構成時間および粘度（ｃＰ）を示す棒グラフ。試験賦形剤（アミノ酸、塩、およびポリオール）は、１５０ｍＭの濃度であり、１９０ｍｇ／ｍｌのモノクローナル抗体を使用して評価される。 凝集に対する再構成賦形剤の効果（Δ％ＨＭＷ）を示すデータを示す。 ２２０ｍｇ／ｍｌのｍＡｂ調製物の賦形剤スクリーニング（アミノ酸および塩）からのデータを示す。再構成時間および粘度（ｃＰ）が示される。 １：１の比での単一の賦形剤対賦形剤の組み合わせの粘度スクリーニングからのデータを示す。モノクローナル抗体は、２２０ｍｇ／ｍｌで存在した。 ２２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在するモノクローナル抗体を使用した、粘度（ｃＰ）に対するｐＨの効果を示す。 ７５ｍＭおよび１５０ｍＭの潜在的な粘度低減賦形剤を有する２５０ｍｇ／ｍｌの濃度のモノクローナル抗体の再構成された溶液の粘度を示す棒グラフ。ＷＦＩは、注入用水（賦形剤なし）を表す。 ７５ｍＭおよび１５０ｍＭの潜在的な粘度低減賦形剤を有する２００ｍｇ／ｍｌの濃度のモノクローナル抗体の再構成された溶液の粘度を示す棒グラフ。ＷＦＩは、注入用水（賦形剤なし）を表す。 別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。 定義 数値および範囲の文脈における「約」という用語は、本明細書に含まれる教示から明らかであるように、本発明が、例えば、所望の速度、量、密度、程度、増加、減少、パーセンテージ、形態の値もしくは存在、バリアント、温度または時間の量を有して意図されたとおり実施することができるように、列挙された値もしくは範囲に近似するか、またはそれらに近い値もしくは範囲を指す。例えば、「約」は、行う能力に応じて、記載された値をおよそ＋／－１０％以上またはそれ以下の範囲で上回るかまた下回るいずれかの値を示すことができる。したがって、この用語は、単に系統エラーから生じる値以外の値を包含する。 「ストッパリング」という用語は、凍結乾燥プロセスで使用される機能を指す。凍結乾燥バイアルは、それらの上に制御のためのストッパーを有する。凍結乾燥ストッパーがバイアルに完全に挿入されていない場合、ストッパーとバイアルの口との間に隙間があり、凍結乾燥が起こるのを可能にする。自動凍結乾燥機は、プレートが全てのストッパーを押し込むことができる「ストッパリング」機能を有する。このストッパリングプロセスの後、ストッパーとバイアルの口との間に隙間がなく、バイアルは大気から密閉される。ストッパリングは、凍結乾燥機がまだ真空下にある間（真空ストッパリング）、またはチャンバが窒素ガスで満たされた後のいずれかで実施することができる。 「目的のタンパク質」または「目的のポリペプチド」（ＰＯＩ）は、任意のアミノ酸配列を有することができ、発現することが望まれる任意のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを含む。ウイルスタンパク質、細菌タンパク質、真菌タンパク質、植物タンパク質、および動物（ヒトを含む）タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。タンパク質タイプは、抗体、受容体、Ｆｃ含有タンパク質、トラップタンパク質（ミニトラップタンパク質を含む）、融合タンパク質、アンタゴニスト、阻害剤、酵素（酵素置換療法で使用されるものなど）、因子、抑制因子、活性化因子、リガンド、レポータータンパク質、選択タンパク質、タンパク質ホルモン、タンパク質毒素、構造タンパク質、貯蔵タンパク質、輸送タンパク質、神経伝達物質、および収縮タンパク質を含むが、これらに限定されない。上記の誘導体、成分、ドメイン、鎖、および断片もまた含まれる。配列は、天然配列、半合成配列、または合成配列であることができる。目的のタンパク質は、「目的の遺伝子」（ＧＯＩ）によってコードされる。 「抗体」（「免疫グロブリン」とも称される）は、複数のポリペプチド鎖および広範な翻訳後修飾を有するタンパク質の例である。正準免疫グロブリンタンパク質（例えば、ＩｇＧ）は、４つのポリペプチド鎖－２つの軽鎖および２つの重鎖を含む。各軽鎖は、システインジスルフィド結合を介して１つの重鎖に連結し、２つの重鎖は、２つのシステインジスルフィド結合を介して互いに結合している。哺乳動物系において産生される免疫グロブリンはまた、様々な多糖によって様々な残基（例えば、アスパラギン残基）においてグリコシル化され、種によって異なることができ、これは治療用抗体の抗原性に影響を及ぼし得る。Ｂｕｔｌｅｒ ａｎｄ Ｓｐｅａｒｍａｎ，“Ｔｈｅ ｃｈｏｉｃｅ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ ｈｏｓｔ ａｎｄ ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ”，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３０：１０７－１１２（２０１４）。抗体は、しばしば、治療用生体分子として使用される。 抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖で構成される免疫グロブリン分子を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域に更に細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置される３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４（重鎖ＣＤＲはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３と略され得、軽鎖ＣＤＲはＬＣＤＲｌ、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３と略され得る。「高親和性」抗体という用語は、表面プラズモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）または溶液親和性ＥＬＩＳＡによって測定されるとき、少なくとも１０－９Ｍ、少なくとも１０－１０Ｍ、少なくとも１０－１１Ｍ、または少なくとも１０－１２Ｍのそれらの標的に対する結合親和性を有する抗体を指す。 抗体は、全ての主要な抗体クラス、すなわちＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥに基づくことができる。ＩｇＧは、好ましいクラスであり、サブクラスＩｇＧ１（ＩｇＧ１λおよびＩｇＧ１κを含む）、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む。抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディもしくはテトラボディ、Ｆａｂ断片もしくはＦ（ａｂ’）２断片、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＧ抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体を含む。 抗体は、ＩｇＧ１抗体であることができる。抗体は、ＩｇＧ２抗体であることができる。抗体は、ＩｇＧ３抗体であることができる。抗体は、ＩｇＧ４抗体である。抗体は、キメラＩｇＧ２／ＩｇＧ４抗体であることができる。抗体は、キメラＩｇＧ２／ＩｇＧ１抗体であることができる。抗体は、キメラＩｇＧ２／ＩｇＧ１／ＩｇＧ４抗体であることができる。上記の誘導体、成分、ドメイン、鎖、および断片もまた含まれる。 「二重特異性抗体」という語句は、２つ以上のエピトープに選択的に結合することができる抗体を含む。二重特