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JP-2026514950-A - 自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）を治療するための方法及び組成物

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Abstract

本発明は、ヒトＣＤ１９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を使用して、ＡＩＨＡの症状を治療及び改善する組成物及び方法を提供する。特に、本開示は、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）を有するヒト患者の治療及び再発の予防のためのオベキセリマブの方法、組成物、及び使用を提供する。一態様では、本発明は、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）を治療する方法を提供し、方法は、オベキセリマブを２５０ｍｇの用量で週に１回、ヒト患者に皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、オベキセリマブなどのＣＤ１９抗体を使用して、温式ＡＩＨＡ（ｗＡＩＨＡ）を治療する方法を対象とする。

Inventors

  • ポマ， アレン
  • ワン， シャオドン
  • クイン， ショーナ

Assignees

  • ゼナス バイオファーマ， インコーポレイテッド

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240423
Priority Date
20230424

Claims (20)

  1. 自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）を治療する方法であって、オベキセリマブを２５０ｍｇの用量で週に１回、ヒト患者に皮下投与することを含む、方法。
  2. 前記患者が、≧７～＜１０ｇ／ｄＬのＨｇｂレベルを有する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記患者が、温式自己免疫性溶血性貧血（ｗＡＩＨＡ）と診断されている、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記患者が、貧血の少なくとも１つの徴候又は症状を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記患者がまた、少なくとも１つの以前のｗＡＩＨＡ治療レジメンに不成功であった、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記以前のｗＡＩＨＡ治療レジメンが、ＧＣ又は 免疫抑制療法である、請求項５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記以前のｗＡＩＨＡ治療レジメンの前記不成功が、≧１ｇ／ｄＬのＨｇｂの低減を含む、請求項５に記載の方法。
  8. 前記以前のｗＡＩＨＡ治療レジメンの前記不成功が、≧１．５×正常上限値（ＵＬＮ）のＬＤＨの増加を含む、請求項５に記載の方法。
  9. オベキセリマブがＧＣ療法と同時に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記ＧＣ療法が、１～１．５ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾン又はそれと同等の用量で投与される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記患者が、オベキセリマブの投与後に≧７ｇ／ｄＬのＨｇｂレベルを維持する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記患者が、≧７ｇ／ｄＬ、≧８ｇ／ｄＬ、≧９ｇ／ｄＬ、又は≧１０ｇ／ｄＬのＨｇｂレベルを維持する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記患者が、≧１０ｇ／ｄＬのＨｇｂを達成する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記患者が、オベキセリマブを用いた治療前のＨｇｂレベルと比較して、≧２ｇ／ｄＬ増加したＨｇｂを達成する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  15. オベキセリマブが、対照と比較してｗＡＩＨＡの１つ以上の症状を改善、安定化、又は低減するのに十分な期間投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記患者が、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間のオベキセリマブ投与後にＨｇｂの改善を達成する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記患者が、治療前のＦＡＣＩＴ－Ｆスコアと比較して、前記ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの改善を達成する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記患者が、治療前のＥＱ－５Ｄ－５Ｌインデックススコアと比較して、前記ＥＱ－５Ｄ－５Ｌインデックススコアの改善を達成する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記患者が、オベキセリマブ投与後に、以下： ａ） 循環絶対Ｔ細胞数、Ｂ細胞数、及びＮＫ細胞数の減少、 ｂ） Ｉｇレベル及び比率の減少（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）、 ｃ） ＣＤ１９標的受容体占有率の増加、 ｄ） 網状赤血球数の減少、 ｅ） ＬＤＨの減少、 ｆ） ハプトグロビンの増加、 ｇ） 間接ビリルビン（非抱合型ビリルビン）の減少 のうちの１つ以上を達成する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ヒト患者が、リツキシマブに対して再発性又は難治性である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

Description

関連出願への相互参照 本出願は、２０２３年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／４９７，９３６号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 配列表 本出願は、ＸＭＬファイル形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２４年４月２２日に作成された当該ＸＭＬコピーは、「ＺＥＮ－０１０ＷＯ１＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ」と名付けられ、１３，１９４バイトである。 自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）は、稀な後天性自己免疫障害であり、自己赤血球（ＲＢＣ）膜抗原に指向する自己抗体が、ＲＢＣの破壊の加速をもたらす。免疫細胞によるＲＢＣの破壊は、新しい細胞の産生速度よりも早く起こり、患者は貧血、全身疲労感、めまい、失神、倦怠感、胸圧／疼痛、認知機能障害、脱力感、青白い皮膚色（顔面蒼白）、動悸、息切れ（呼吸困難）、黄疸の出現、及び通常は溶血を示唆する異常に暗色な尿（血尿）を発症する。ＡＩＨＡのマウスモデルは、網状赤血球が抗ＲＢＣ自己抗体によって優先的に標的化され、酸化ストレスの増加が自己抗体産生を誘発し得ることを示す。通常は致死的ではないが、ほとんどの患者は健康関連の生活の質が低下する。ＡＩＨＡの治療に使用される現在の治療法には、ステロイド、免疫抑制剤、脾臓摘出術が含まれる。ステロイドの長期使用は、感染、糖尿病、骨折の重大なリスクを伴う。ＡＩＨＡ（例えば、ｗＡＩＨＡ）に対する治療を利用し、リスクに適合した療法を定義することは、新たな満たされていないニーズである。 図１は、ｗＡＩＨＡの治療について記載した例示的な臨床試験デザインを示す概略図である。同上。 本発明は、特に、対照（例えば、治療開始）と比較してｗＡＩＨＡ関連疾患の１つ以上の症状を改善、安定化、又は低減するのに十分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で、治療を必要とする１８歳以上のヒト患者に抗ＣＤ１９抗体を投与することによって、ｗＡＩＨＡ関連疾患を治療する方法を提供する。 本発明の様々な態様を、以下のセクションで詳細に説明する。セクションの使用は、本発明を限定することを意図しない。各セクションは、本発明の任意の態様に適用することができる。本出願では、別段の記載がない限り、「又は」の使用は「及び／又は」を意味する。 定義 いくつかの定義が本明細書に記載される。こうした定義は、文法上の等価物を包含することを意味する。 抗体：本明細書の「抗体」という用語は、認識された免疫グロブリン遺伝子の全て又は一部によって実質的にコードされる１つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を意味する。認識された免疫グロブリン遺伝子は、例えばヒトにおいて、カッパ（Ｋ）、ラムダ（ｌ）、及び重鎖遺伝子座を含み、これらは一緒に、無数の可変領域遺伝子を含み、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ（ｌｇＧ１、ｌｇＧ２、ｌｇＧ３、及びｌｇＧ４）、ＩｇＥ、及びＩｇＡ（ｌｇＡ１及びｌｇＡ２）アイソタイプをそれぞれコードする定常領域遺伝子ミュー（ｕ）、デルタ（ｄ）、ガンマ（ｙ）、シグマ（ｓ）、及びアルファ（ａ）を含む。本明細書の抗体は、全長抗体及び抗体断片を含むことを意図しており、任意の生物由来の天然抗体、操作された抗体、又は実験的、治療的、若しくは他の目的のために組換え的に生成された抗体を指し得る。 ベースライン：ベースラインという用語は、治療剤を用いた治療開始前のパラメータの値として定義される。いくつかの実施形態では、ベースラインは、早期の時点で取得され、変化を探すための経時的な比較に使用される状態の初期測定である。いくつかの実施形態では、ベースラインは、試験参加者が実験薬剤若しくは介入、又は陰性対照を受ける前の、時間「ゼロ」であり、薬物の安全性及び有効性は、ベースライン値の変化を監視することによって判定され得る。 ＣＤ３２ｂ＋細胞又はＦｃγＲＩＩｂ＋細胞：本明細書で使用される場合、「ＣＤ３２ｂ＋細胞」又は「ＦｃγＲＩＩｂ＋細胞」という用語は、ＣＤ３２ｂ（ＦｃγＲＩＩｂ）を発現する任意の細胞又は細胞型を意味する。ＣＤ３２ｂ＋細胞としては、Ｂ細胞、形質細胞、樹状細胞、マクロファージ、好中球、肥満細胞、好塩基球、又は好酸球が挙げられるが、これらに限定されない。 ＣＤＣ又は補体依存性細胞傷害：本明細書で使用される場合、「ＣＤＣ」又は「補体依存性細胞傷害」という用語は、１つ以上の補体タンパク質成分が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす反応を意味する。 エフェクター機能：本明細書で使用される場合、「エフェクター機能」という用語は、抗体Ｆｃ領域のＦｃ受容体又はリガンドとの相互作用から生じる生化学的事象を意味する。エフェクター機能としては、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰなどのＦｃγＲ介在性エフェクター機能、並びにＣＤＣなどの補体介在性エフェクター機能が挙げられる。更に、エフェクター機能は、阻害機能（例えば、Ｂ細胞応答、例えば液性免疫応答を下方制御、低減、阻害することなど、）などのＦｃγＲＩＩｂ介在性エフェクター機能を含む。 エフェクター細胞：本明細書で使用される場合、「エフェクター細胞」という用語は、１つ以上のＦｃ受容体及び／又は補体受容体を発現し、１つ以上のエフェクター機能を媒介する免疫系の細胞を意味する。エフェクター細胞としては、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球、肥満細胞、血小板、Ｂ細胞、大顆粒リンパ球、ランゲルハンス細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びｇｄ Ｔ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含むが、これらに限定されない任意の生物由来であってもよい。 Ｆｃ又はＦｃ領域：本明細書で使用される場合、「Ｆｃ」又は「Ｆｃ領域」という用語は、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン、及び場合によってはヒンジの一部を除く抗体の定常領域を含むポリペプチドを意味する。したがって、Ｆｃは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、並びにＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、並びにこれらのドメインに対する可撓性ヒンジＮ末端を指す。ＩｇＡ及びＩｇＭの場合、ＦｃはＪ鎖を含み得る。ＩｇＧの場合、Ｆｃは、免疫グロブリンドメインＣｇａｍｍａ２及びＣｇａｍｍａ３（Ｏｇ２及びＣ３）、並びにＣｇａｍｍａｌ とＣｇａｍｍａ２（Ｃｙ２）との間のヒンジを含む。Ｆｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、そのカルボキシル末端に残基Ｃ２２６又はＰ２３０を含むように定義され、ナンバリングは、ＫａｂａｔのようにＥＵインデックスに従う。Ｆｃは、以下に記載されるように、この領域を単独で、又はＦｃポリペプチドとの関連でこの領域を指し得る。 Ｆｃガンマ受容体、又はＦｃγＲ：本明細書で使用される場合、「Ｆｃガンマ受容体」又は「ＦｃγＲ」という用語は、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、ＦｃγＲ遺伝子によって実質的にコードされるタンパク質ファミリーの任意のメンバーを意味する。ヒトでは、このファミリーには、アイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩｂ、及びＦｃγＲＩｃを含むＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）；アイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１及びＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ－１及びＦｃγＲＩＩｂ－２を含む）、及びＦｃγＲＩＩｃを含むＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）；並びにアイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１ ５８及びＦ１５８を含む）及びＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩＩｂ－ＮＡ１及びＦｃγＲＩＩＩｂ－ＮＡ２を含む）を含むＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ８２：５７－６５、参照により全体が組み込まれる）、並びに任意の未発見のヒトＦｃγＲ又はＦｃγＲアイソフォーム又はアロタイプを含むがこれに限定されない。ＦｃγＲは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含むがこれらに限定されない、任意の生物由来であってもよい。マウスＦｃγＲには、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、及びＦｃγＲＩＩＩ－２（ＣＤ１６－２）、並びに任意の未発見のマウスＦｃγＲ又はＦｃγＲアイソフォーム又はアロタイプが含まれるが、これらに限定されない。 修飾：本明細書の「修飾」という用語は、タンパク質、ポリペプチド、抗体、又は免疫グロブリンの物理的、化学的、又は配列特性の変化を意味する。本明細書に記載される修飾は、アミノ酸修飾（アミノ酸置換を含む）及びグリコフォーム修飾を含む。 標的抗原：本明細書で使用される場合、「標的抗原」という用語は、所与の抗体の可変領域によって結合される分子、又はＦｃ融合の融合パートナーを意味する。標的抗原は、タンパク質、炭水化物、脂質、又は他の化学物質であってもよい。抗体又はＦｃ融合は、標的抗原に対する親和性を有することに基づいて、所与の標的抗原に対して「特異的」であると言われる。いくつかの実施形態では、オベキセリマブの標的抗原は、ＣＤ１９である。 標的細胞：本明細書で使用される場合、「標的細胞」という用語は、標的抗原を発現する細胞を意味する。 オベキセリマブ：本明細書で使用される場合、「オベキセリマブ」という用語は、ヒトＢ細胞制限表面抗原ＣＤ１９に結合し、Ｆｃγ受容体ＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ）への強化されたＦｃ結合を有するＦｃ操作ヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。分子は、カッパ軽鎖及び重鎖の定常部分に２個のアミノ酸置換を有するＩｇＧ１免疫グロブリンである。オベキセリマブは、アミノ酸配列に基づいて、およそ１４７，４２６Ｄａの予測質量を有するモノクローナル抗体である。オベキセリマブの重鎖及び軽鎖は、それぞれ配列番号１０及び配列番号９によって与えられる。 レスキュー療法：本明細書で使用される場合、「レスキュー療法」という用語は、疾患の再発又は疾患症状の悪化の疑いを治療するための療法の使用を指す。いくつかの実施形態では、レスキュー療法は、異なる承認された療法である。いくつかの実施形態では、レスキュー療法は、ｗＡＩＨＡに関連する症状を軽減するために使用され得る任意の療法である。いくつかの実施形態では、ｗＡＩＨＡに対するレスキュー療法は、グルココルチコイド（ＧＣ）レスキュー療法である。いくつかの実施形態では、ｗＡＩＨＡに対するレスキュー療法は、輸血である。レスキュー療法の非限定的な例としては、脾臓摘出術、輸血、リツキシマブ、及び他の抗ＣＤ１９抗体療法を挙げることができる。 オベキセリマブ及びそのバリアント 本発明によれば、オベキセリマブ又はそのバリアントは、ｗＡＩＨＡに罹患しているヒト患者を治療するために使用される。オベキセリマブは、ＣＤ１９に特異的なモノクローナル抗体であり、以下を有する可変領域を含む軽鎖： ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号２）を含むＣＤＲ１、 ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号３）を含むＣＤＲ２、及び ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号４）を含むＣＤＲ３、並びに 以下を有する可変領域を含む重鎖 ＳＹＶＭＨ（配列番号５）を含むＣＤＲ１、 ＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹ（配列番号６）を含むＣＤＲ２、及び ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号７）を含むＣＤＲ３、を含み、 重鎖は、以下の配列番号８と比較して、Ｆｃ領域Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆにアミノ酸置換を含み： ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳ