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JP-2026514952-A - ＳＡＲＭ１モジュレーター、その調製、及び使用

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Abstract

本開示は、式１の化合物、それを含む組成物、及びＳＡＲＭ１の調節並びに様々な疾患及び状態、例えば、軸索変性によって引き起こされるか、又はそれに関連する疾患及び状態の治療における使用を含む、それを使用する方法を提供する。

Inventors

  • サン ジェン
  • リー ボー
  • シュウ ヤンピン
  • ジャン イーミン
  • チョン ミン
  • ヤン シャオフェイ
  • ヤン ボーウェイ
  • ヤン シャオチアン
  • ルアン ハンイン
  • ヤン ルイ
  • リー イン
  • リウ リアンジュウ
  • ホワン ジー
  • ウー フイフイ
  • リー ヨン
  • リウ インタオ
  • サン バオチュアン
  • ジャン ミン
  • ウー ジンバオ
  • ハン ジアンガン
  • チャン ジャオラン
  • サン ウェイドン

Assignees

  • シロナックス リミテッド．

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240426
Priority Date
20230427

Claims (20)

  1. 以下の構造式１： ［式中、 Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、及びＸ ５ は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、 Ｙ １ は、Ｃ又はＮであり、Ｙ ２ は、Ｃ又はＮであり、Ｙ １ 及びＹ ２ は、環Ｂ上の２個の隣接する環原子であり、 環Ｂは、フェニル、５～６員のヘテロアリール、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクリルであり、環Ｂの５～６員のヘテロアリール又は４～７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、 環Ｃは、フェニル、３～１０員のシクロアルキル、４～１０員のヘテロシクリル、５～６員のヘテロアリール、又は９～１０員のヘテロアリールであり、環Ｃの４～１０員のヘテロシクリル、５～６員のヘテロアリール、又は９～１０員のヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、 Ｒ １ は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ８ アルケニル、Ｃ １ －Ｃ ８ アルキニル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、－ＯＲ ｍ －Ｓ（＝Ｏ） ｐ （Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル）、－ＮＲ ｍ Ｒ ｎ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｎ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｍ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｍ Ｒ ｎ 、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ ｍ Ｒ ｎ 、－ＳＦ ５ 、 Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール、 Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～１０員のヘテロシクリル、並びに ３～１０員のシクロアルキルから選択され、 Ｒ １ のＣ １ －Ｃ ８ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ８ アルケニル、若しくはＣ １ －Ｃ ８ アルキニルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ ｍ 、－ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＮＲ ｍ Ｒ ｎ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、フェニル、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、及び３～６員のシクロアルキル（ＯＨ及びハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ １ の５～６員のヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、＝Ｏ、－ＮＨ ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｍ Ｒ ｎ 、５～６員のヘテロアリール、－ＯＲ ｍ 、Ｒ ｍ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル（ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｒ ｍ 、及びＯＲ ｍ から選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ １ の３～１０員のヘテロシクリルは、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、＝Ｏ、－ＮＨ ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｍ Ｒ ｎ 、５～６員のヘテロアリール、－ＯＲ ｍ 、Ｒ ｍ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル（ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｒ ｍ 、及びＯＲ ｍ から選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ １ の３～１０員のシクロアルキルは、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、＝Ｏ、－ＮＨ ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｍ Ｒ ｎ 、５～６員のヘテロアリール、－ＯＲ ｍ 、Ｒ ｍ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル（ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｒ ｍ 、及びＯＲ ｍ から選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ｍ 及びＲ ｎ は、各出現について、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－Ｓ（＝Ｏ） ｐ （Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル）、フェニル、３～８員のシクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、及び５～６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ ｍ のＣ １ －Ｃ ６ アルキルは、Ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、及びハロゲンから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ２ は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ アルケニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ｐ （Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル）、－ＣＮ、３～６員のシクロアルキル、フェニル、５～６員のヘテロアリール、及び４～１０員のヘテロシクリル（Ｓ、Ｏ、及びＮから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）から選択され、 Ｒ ２ のＣ １ －Ｃ ６ アルキル若しくはＣ １ －Ｃ ６ アルケニルは、ハロゲン、ＣＮ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ２ の３～５員のシクロアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、及びハロゲンから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ２ の－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）のＣ １ －Ｃ ６ アルキルは、ハロゲン及びＣＮから選択される１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ２ の３～１０員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ＣＮ、及びハロゲンから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されているか、又は Ｒ １ 及びＲ ２ は、結合して を形成し、 Ｒ ３ 及びＲ ４ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル（ＯＨ及びハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）、及び－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）から選択され、 Ｒ ５ は、不在、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル）、－ＯＲ ｐ 、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクリル、３～８員のシクロアルキル、及びＣ １ －Ｃ ６ アルキルから選択され、 Ｒ ５ のＣ １ －Ｃ ６ アルキルは、ＯＨ、－ＮＨＲ ｐ 、－ＯＲ ｐ 、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ５ の４～６員のヘテロシクリルは、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、ＣＮ、ハロゲン、及び＝Ｏから選択される、１～３個の基で置換されており、 Ｒ ５ の３～８員のシクロアルキルは、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、ＣＮ、及びハロゲンから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ｐ は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、３～６員のシクロアルキル、及び５～６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ ｐ のＣ １ －Ｃ ６ アルキル、３～６員のシクロアルキル、又は５～６員のヘテロアリールは、ＣＮ、ＯＨ、及びハロゲンから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ６ は、各出現について、独立して、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＯＲ ｓ 、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ） ｐ Ｒ ｔ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｔ Ｒ ｏ 、－ＮＲ ｔ Ｒ ｏ 、４～６員のヘテロシクリル、及びＣ １ －Ｃ ６ アルキルから選択され、 Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ アルキルは、ハロゲン、－ＯＲ ｓ 、＝Ｏ、－Ｓ（＝Ｏ） ｐ Ｒ ｔ 、－ＮＨＳ（＝Ｏ） ｐ Ｒ ｔ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ ｔ 、 －ＮＨＳ（＝Ｏ） ｐ （Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル）、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｔ Ｒ ｏ 、－ＮＲ ｔ Ｒ ｏ 、ハロゲン、５～６員のヘテロアリール、３～６員のシクロアルキル（ハロゲン、ＯＨ、及びＲ ｔ から選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）、並びにハロゲン、ＯＨ、及びＲ ｔ から選択される１～３個の基で任意選択で置換されている４～１０員のヘテロシクリルから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ アルキルの４～８員のヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、及び＝Ｏから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ｓ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、４～６員のヘテロシクリル、及び３～６員のシクロアルキルから選択され、 Ｒ ｓ のＣ １ －Ｃ ６ アルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、及びハロゲンから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ｓ の３～６員のシクロアルキルは、－ＯＨ又は－ＯＭｅで任意選択で置換されており、 Ｒ ｔ 及びＲ ｏ は、各出現について、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクリル、及び３～５員のシクロアルキルから選択され、Ｒ ｔ 及びＲ ｏ のＣ １ －Ｃ ６ アルキルは、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル）、及び－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ から選択される１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ７ は、各出現について、独立して、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｂ Ｒ ｃ 、－Ｓ（＝Ｏ） ｐ （Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル）、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ アルケニル、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキニル、３～６員のシクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、及び５～６員のヘテロアリールであり、 Ｒ ７ のＣ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ アルケニル、又はＣ １ －Ｃ ６ アルキニルは、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ） ｐ （Ｃ１－Ｃ ４ アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、及び３～６員のヘテロシクリルから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ７ の４～６員のヘテロシクリルは、＝Ｏ、ハロゲン、及びＲ ｂ から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ａ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、３～６員のシクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、フェニル、及び５～６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ ａ のＣ １ －Ｃ ８ アルキルは、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ） ｐ （Ｃ１－Ｃ ４ アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、３～６員のシクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、及び５～６員のヘテロアリールから選択される、１～４個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ ｂ 及びＲ ｃ は、各出現について、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、４～６員のヘテロシクリル、フェニル、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のシクロアルキルから選択され、Ｒ ｂ 及びＲ ｃ のＣ １ ～Ｃ ８ アルキルは、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、ＣＮ、－ＯＣＨ ３ 、及び－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 ｍは、０、１、及び２から選択される整数であり、 ｎは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり、 ｐは、０、１、及び２から選択される整数である］の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、及びＸ ４ が、Ｃである、請求項１に記載の化合物、互変異性体、溶媒和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、以下の構造式２： ［式中、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、及びＹ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、及びＹ ４ のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｙ ５ は、Ｓ及びＣから選択される］を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、以下の構造式３－１、３－２、又は３－３： ［式中、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ のうちの少なくとも１つは、Ｎである］を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、以下の構造式４： ［式中、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択される］を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、以下の構造式５： ［式中、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、及びＣから選択される］を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、以下の構造式６－１又は６－２： ［式中、Ｙ ３ 及びＹ ４ 及びＹ ５ は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＣから選択され、Ｙ ２ は、Ｎ及びＣから選択され、式６－１のＺ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、式６－２のＺ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、及びＣから選択される］を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物が、以下の構造式７－１又は７－２： ［式中、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、式７－１のＺ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、式７－２のＺ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、及びＣから選択される］を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、以下の構造式８－１、８－２、８－３、８－４、８－５、又は８－６： ［式中、 式８－２、式８－４、及び式８－６のＹ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、 式８－１、式８－３、及び式８－５のＹ ２ 、Ｙ ３ 、及びＹ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、及びＹ ４ のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、式８－１のＹ ５ は、Ｎ、Ｓ、及びＣから選択され、 Ｚ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｃ及びＮから選択される］を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物が、以下の構造式９－１、９－２、９－３、又は９－４： ［式中、 式９－２及び式９－４のＹ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、 式９－１及び式９－３のＹ ２ 、Ｙ ３ 、及びＹ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、及びＹ ４ のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、式９－１のＹ ５ は、Ｓ及びＣから選択され、 Ｚ １ 及びＺ ２ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＳから選択され、Ｚ ３ は、Ｎ及びＣから選択され、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子である］を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物が、以下の構造式１０－１、１０－２、１０－３、１０－４、１０－５、又は１０－６： ［式中、 式１０－１～１０－５のＹ ２ 、Ｙ ３ 、及びＹ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ５ は、Ｎ、Ｓ、及びＣから選択され、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、及びＹ ５ のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子であり、 式１０－６のＹ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子である］を有する、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物が、以下の構造式１１－１、１１－２、１１－３、１１－４、１１－５、１１－６、又は１１－７： ［式中、 式１１－１～１１－５において、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、及びＹ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ５ は、Ｎ、Ｓ、及びＣから選択され、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、及びＹ ５ のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子であり、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、 式１１－６～１１－７において、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子であり、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択される］を有する、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物が、以下の構造式１２－１、１２－２、１２－３、１２－４、１２－５、１２－６、１２－７、又は１２－８： ［式中、 式１２－１～１２－５において、Ｙ ２ 及びＹ ５ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ３ 及びＹ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、及びＣから選択され、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、及びＹ ５ のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子であり、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、 式１２－６～１２－８において、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択され、Ｙ ３ 、Ｙ ４ 、Ｙ ５ 、及びＹ ６ のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子であり、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、及びＺ ３ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択される］を有する、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは前記互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。
  14. が、 から選択され、 が、 から選択され、 が、 から選択される、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、溶媒和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  15. が、 式中、 Ｒ ８ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＳＯ ２ Ｍｅ、ＳＭｅ、ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＳＯ ２ Ｍｅ、 から選択され、及び Ｒ ９ は、Ｍｅ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ ）、ＳＯ ２ Ｍｅ、 から選択される］から選択される、請求項１４に記載の化合物、互変異性体、溶媒和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  16. が、 から選択され、 が、 から選択され、 が、 から選択され、 式中、Ｔ １ 、Ｔ ２ 、及びＴ ３ が、それぞれ独立して、Ｎ及びＣから選択される、請求項１に記載の化合物、互変異性体、溶媒和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  17. 環Ａが、 から選択され、式中、環Ａが、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ５ で置換されている、請求項１に記載の化合物、互変異性体、溶媒和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  18. が、 から選択され、式中、Ｌが、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、ｑが、１、２、又は３であり、Ｒ ｐ が、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、３～６員のシクロアルキル、及び５～７員のヘテロアリールから選択される、請求項１～２、及び１７のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、溶媒和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  19. が、 から選択される、請求項１及び１７のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、溶媒和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  20. 環Ｂが、 から選択され、環Ｂが、ｍ個のＲ ６ 基で置換されている、請求項１～２、５～６、及び１７～１９のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、溶媒和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。

Description

関連出願 本出願は、２０２３年４月２７日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２３／０９１１７６号に対する優先権を主張するものであり、その内容はその全体が参照により組み込まれる。 技術分野 本開示は、ＳＡＲＭ１を調節する化合物、該化合物を含む組成物、該化合物を調製する方法、及び様々な疾患又は状態、例えば、軸索変性によって引き起こされる、又はそれに関連する疾患又は状態を治療するために該化合物を使用する方法に関する。 軸索変性は、多発性硬化症、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ＡＬＳ）などの末梢神経系（peripheral nervous system：ＰＮＳ）及び中枢神経系（central nervous system：ＣＮＳ）の多くの変性疾患における、疾患進行及び能力障害の蓄積、又は外傷性脳損傷などの急性状態を引き起こす。（Ｈｕｇｈｅｓ ２０２１（Ｒ．Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＳＡＲＭ１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ ｔｈｅ ＳＡＲＭ１－／－Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ Ａｌｌｏｗ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｍｅｔａｓｔａｂｌｅ Ｐｏｏｌ ｏｆ Ａｘｏｎ Ｆａｔｅｄ ｔｏ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｅ，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０２１ Ｊａｎ ５；３４（１）：１０８５８８）；Ｂｏｓａｎａｃ ２０２１（Ｔ．Ｂｏｓａｎａｃ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ＳＡＲＭ１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｘｏｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，Ｂｒａｉｎ，Ｖｏｌ．１４４，Ｉｓｓｕｅ １０，２０２１，ｐａｇｅｓ ３２２６－３２３８））。したがって、軸索の保護は、慢性及び急性のＣＮＳ及びＰＮＳの神経変性障害における治療への重要な神経保護アプローチである。（Ｈｕｇｈｅｓ ２０２１；Ｂｏｓａｎａｃ ２０２１）。 ＳＡＲＭ１（Ｓｔｅｒｉｌｅ Ａｌｐｈａ ａｎｄ ＴＩＲ Ｍｏｔｉｆ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １）は、アダプタータンパク質のＭｙｄ８８ファミリーの固有のメンバーであり、また軸索への化学的、炎症性、機械的、又は代謝性傷害の下流の軸索変性の進化的に保存されたプログラムの主要なドライバーであると考えられる。（Ｈｕｇｈｅｓ ２０２１；Ｂｏｓａｎａｃ ２０２１）。ＳＡＲＭ１は、ＡＬＳ、パーキンソン病、多発性硬化症、外傷性脳損傷、及び糖尿病性神経障害、並びに化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を含む数多くの疾患又は状態における軸索変性の中心的メディエータとして認識されており、これは、罹患の主な原因であり、またがん治療における用量減量及び中断の主な原因である。（Ｈｕｇｈｅｓ ２０２１；Ｂｏｓａｎａｃ ２０２１）。ＳＡＲＭ１は、末梢神経系及び中枢神経系の軸索障害を特徴とする神経変性を治療するための有力な標的である。 ＳＡＲＭ１は、ミトコンドリア標的化配列、アルマジロリピート（ＡＲＭ）を有するＮ末端ドメイン、２つのステライルαモチーフ（ＳＡＭ）ドメイン、及びＴｏｌｌ／インターロイキン－１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含有する（Ｇｅｒｄｔｓ ２０１３（Ｊ．Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｒｍ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｘｏｎ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｂｏｔｈ ＳＡＭ ａｎｄ ＴＩＲ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ １４；３３（３３）：１３５６９－８０））。ＳＡＲＭ１のＴＩＲドメインはＮＡＤ＋ヒドロラーゼ（ＮＡＤａｓｅ）であり、これはＮＡＤ＋をＡＤＰＲ又はｃＡＤＰＲとＮＡＭに変換する（Ｓｐｏｒｎｙ ２０１９（Ｍ．Ｓｐｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａｎ Ｏｃｔａｍｅｒｉｃ Ｒｉｎｇ Ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＳＡＲＭ１．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２０１９ Ｓｅｐ ６；４３１（１９）：３５９１－３６０５））。このＮＡＤａｓｅ活性は、その軸索変性機能に必須である。（Ｂｏｓａｎａｃ ２０２１）。ＳＡＲＭ１の活性はまた、ＳＡＭドメインを介して形成されるオリゴマー化に依存し（Ｓｐｏｒｎｙ ２０１９）、ＡＲＭドメインによって自己阻害される（Ｃｈｅｎ（２０２１）（Ｃ．Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ｍｅｄｉａｔｅ ＳＡＲＭ１ ａｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０２１ Ｊａｎ ２６；１１８－４））。 特定のＳＡＲＭ１阻害剤が、Ｂｏｓａｎａｃ ２０２１，Ｈｕｇｈｅｓ ２０２１，Ｓｐｏｒｎｙ ２０２０（Ｍ．Ｓｐｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ＳＡＲＭ１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ．Ｅｌｉｆｅ．２０２０ Ｎｏｖ １３；９：ｅ６２０２１．ｄｏｉ：１０．７５５４／ｅＬｉｆｅ．６２０２１．ＰＭＩＤ：３３１８５１８９；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ７６８８３１２．）、国際公開第２０１８／０５７９８９（Ａ１）号、国際公開第２０２０／０８１９２３（Ａ１）号、国際公開第２０２１／１４２００６（Ａｌ）号、国際公開第２０２１２０７３０２（Ａ１）号、及び国際公開第２０２１２０７３０８（Ａ１）号に開示されている。特定のジペプチジルペプチダーゼ阻害剤（例えば、ビフェニル又はフェニルベンゾイミダゾール誘導体）が、米国特許出願公開第２００５／０２７２７６５（Ａ１）号に開示されている。Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての特定のベンジルベンゾオキサゾール誘導体が、国際公開第２００８／１４８４４９（Ａ１）号に開示されている。特定のジヒドロイソキノリノン誘導体及びそのコンビナトリアルライブラリーが、国際公開第０１／１４８７９号に記載されている。未成熟終止コドンのリードスルーを促進するための特定の組成物、及びそれを使用する方法が、国際公開第２０１７／０４９４０９号に記載されている。殺線虫特性を有する特定の窒素含有ヘテロシクリル環式化合物、その調製及び使用が、ＣＮ１０８２７６３５２に記載されている。 本開示では、末梢及び中枢の軸索障害における軸索変性を予防し、また関連する疾患又は状態に対する革新的な疾患修飾治療を提供するために使用することができる、ＳＡＲＭ１阻害剤を記載する。 本開示の一態様は、本明細書に開示される式１、２、３－１、３－２、３－３、４、５、６－１、６－２、７－１、７－２、８－１、８－２、８－３、８－４、８－５、８－６、９－１、９－２、９－３、９－４、１０－１、１０－２、１０－３、１０－４、１０－５、１０－６、１１－１、１１－２、１１－３、１１－４、１１－５、１１－６、１１－７、１２－１、１２－２、１２－３、１２－４、１２－５、１２－６、１２－７、及び１２－８の化合物（例えば、化合物１～４６８）から選択される化合物、その互変異性体、該化合物若しくは該互変異性体の溶媒和物若しくは立体異性体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を提供し、これらは、軸索変性によって引き起こされる、又はそれに関連する疾患又は状態などの様々な疾患又は状態の治療に用いられ得る。例えば、本明細書では、以下の構造式１： ［式中、 Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、 Ｙ１は、Ｃ又はＮであり、Ｙ２は、Ｃ又はＮであり、Ｙ１及びＹ２は、環Ｂ上の２個の隣接する環原子であり、 環Ｂは、フェニル、５～６員のヘテロアリール、３～６員のシクロアルキル、又は４～６員のヘテロシクリルであり、環Ｂの５～６員のヘテロアリール又は４～７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、 環Ｃは、フェニル、３～１０員のシクロアルキル、４～１０員のヘテロシクリル、５～６員のヘテロアリール、又は９～１０員のヘテロアリールであり、環Ｃの４～１０員のヘテロシクリル、５～６員のヘテロアリール、又は９～１０員のヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、 Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ１－Ｃ８アルキニル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＯＲｍ－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲｍＲｎ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎ、－Ｐ（＝Ｏ）ＲｍＲｎ、－ＳＦ５、 Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール、 Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する３～１０員のヘテロシクリル、並びに ３～１０員のシクロアルキルから選択され、 Ｒ１のＣ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルケニル、若しくは１－Ｃ８アルキニルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲｍ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＲｍＲｎ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、フェニル、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、及び３～６員のシクロアルキル（ＯＨ及びハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ１の５～６員のヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、＝Ｏ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎ、５～６員のヘテロアリール、－ＯＲｍ、Ｒｍ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｒｍ、及びＯＲｍから選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ１の３～１０員のヘテロシクリルは、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、＝Ｏ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎ、５～６員のヘテロアリール、－ＯＲｍ、Ｒｍ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｒｍ、及びＯＲｍから選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ１の３～１０員のシクロアルキルは、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、＝Ｏ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎ、５～６員のヘテロアリール、－ＯＲｍ、Ｒｍ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｒｍ、及びＯＲｍから選択される１～３個の基で任意選択で置換されている）から選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒｍ及びＲｎは、各出現について、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、フェニル、３～８員のシクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、及び５～６員のヘテロアリールから選択され、ＲｍのＣ１－Ｃ６アルキルは、Ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、及びハロゲンから選択される、１～３個の基で任意選択で置換されており、 Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）