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JP-2026514961-A - 改善された透過のための治療剤の製剤

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Abstract

本開示は、対象への治療剤の増強された送達のための組成物および方法であって、組成物は、治療剤と、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、任意選択で１つ以上の共賦形剤と、を含む、組成物および方法を提供する。 【選択図】図１

Inventors

  • トーマス フォン エルラッハ
  • ジェイムズ エル．ライト
  • エドガルド リベラ－デルガド

Assignees

  • ビブテックス コーポレイション

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240425
Priority Date
20230426

Claims (20)

  1. 組成物であって、 （ｉ）約１ｋＤａ～約２５０ｋＤａの分子量を有するポリペプチドを含む化合物と、 （ｉｉ）胆汁塩のＣＭＣよりも高い有効濃度でのある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、を含む、組成物。
  2. 前記少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の前記量が、前記ポリペプチド単独の胃腸（ＧＩ）透過性と比べて、前記ポリペプチドのＧＩ透過性を増加させるのに有効である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ポリペプチドが、約１ｋＤａ、約２ｋＤａ、約３ｋＤａ、約４ｋＤａ、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約２５ｋＤａ、または約３０ｋＤａ超の分子量を有する、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記ポリペプチドが、約１ｋＤａ～約５ｋＤａ、約２ｋＤａ～約５ｋＤａ、約３ｋＤａ～約５ｋＤａ、約１ｋＤａ～約１０ｋＤａ、約２ｋＤａ～約１０ｋＤａ、約５ｋＤａ～約１０ｋＤａ、約５ｋＤａ～約２０ｋＤａ、約５ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約１００ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約１５０ｋＤａ、約５０ｋＤａ～約１５０ｋＤａ、約１００ｋＤａ～約１５０ｋＤａ、約５０ｋＤａ～約２００ｋＤａ、約１００ｋＤａ～約２００ｋＤａ、約１００ｋＤａ～約２５０ｋＤａ、約１５０ｋＤａ～約２５０ｋＤａ、または約２００ｋＤａ～約２５０ｋＤａの分子量を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記ポリペプチドが、酵素、抗体またはその抗原結合断片、抗菌剤、ホルモン、成長因子、ケモカイン、細胞シグナル伝達因子、およびサイトカインから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記ポリペプチドが、抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記ポリペプチドが、ペプチド治療剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記ポリペプチドが、組換えタンパク質である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 組成物であって、 （ｉ）核酸を含む化合物と、 （ｉｉ）胆汁塩の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）よりも高い有効濃度でのある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、を含む、組成物。
  10. 前記少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の前記量が、前記核酸単独のＧＩ透過性と比べて、前記核酸のＧＩ透過性を増加させるのに有効である、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記核酸が、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９または１０に記載の組成物。
  12. 前記核酸が、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ｍＲＮＡ、プラスミドＤＮＡ、およびＲＮＡ干渉オリゴヌクレオチドから選択される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記ＲＮＡ干渉オリゴヌクレオチドが、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記核酸が、１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む、請求項９～１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記修飾が、修飾糖部分、修飾ヌクレオシド間結合、修飾核酸塩基、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記核酸を含むウイルスベクターを含む、請求項９～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 組成物であって、 （ｉ）生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）によるクラスＩＩＩまたはクラスＩＶ化合物と、 （ｉｉ）胆汁酸またはその塩の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）よりも高い有効濃度での、ある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、 を含む、組成物。
  19. 前記少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の前記量が、前記化合物単独のＧＩ透過性と比べて、前記クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ化合物のＧＩ透過性を増加させるのに有効である、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記ＢＣＳによるクラスＩＩＩ化合物を含む、請求項１８または１９に記載の組成物。

Description

関連出願の相互参照 本出願は、２０２３年４月２６日に出願された米国仮出願第６３／４９８，４１０号の利益を主張し、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。 注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下注射）を必要としない薬物投与の経路は、薬物投与の利便性、費用対効果、および非注射剤形（例えば、経口剤形）の大規模製造の容易さのために好ましいことが多い。更に、少なくとも経口製剤の場合、患者のコンプライアンスは概して高い（例えば、Ｋｈａｎ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．３１（３），２１３－２２４を参照されたい）。しかしながら、生理学的障壁（例えば、腸障壁）を横断することを必要とする経路を介して投与される治療剤の効果は、そのバイオアベイラビリティによって制限されることができる（例えば、Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｍ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，４２，６２０－６４３；Ｗａｒｉｎｇ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５，１４，４７５－４８６；Ｗａｒｄ，Ｋ．Ｗ．Ｉｎ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ａｔｔｒｉｔｉｏｎ；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ：Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０１２を参照されたい）。例えば、経口バイオアベイラビリティは、溶解性および腸透過性などの治療剤の物理化学的特性に少なくとも部分的に依存する。実際、小腸における不良な薬物吸収は、経口薬物製剤の開発において大きな課題を提示する（例えばＧｏｌｄｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２：２８９；Ｅｎｓｉｇｎａ，ｅｔ ａｌ（２０１２）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ６４：５５７を参照されたい）。したがって、治療剤の胃腸（ＧＩ）透過およびバイオアベイラビリティを改善する製剤の必要性が存在する。 いくつかの態様では、本開示は、組成物であって、ｉ）約１ｋＤａ～約２５０ｋＤａの分子量を有するポリペプチドを含む化合物と、（ｉｉ）胆汁塩の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）よりも高い有効濃度でのある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、を含む、組成物を提供する。 いくつかの態様では、本開示は、組成物であって、（ｉ）核酸を含む化合物と、（ｉｉ）胆汁塩のＣＭＣよりも高い有効濃度でのある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、を含む、組成物を提供する。 いくつかの態様では、本開示は、組成物であって、（ｉ）生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）によるクラスＩＩＩまたはクラスＩＶ化合物と、（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩であって、胆汁酸またはその塩のＣＭＣよりも高い有効濃度での、ある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、を含む、組成物を提供する。 前述のまたは関連する態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、胆汁酸の薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、胆汁酸またはその塩は、３つ、４つ、または５つの環構造を含む。いくつかの実施形態では、胆汁酸またはその塩は、ステロイド核を含む。いくつかの実施形態では、ステロイド核は、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ基を含む。いくつかの実施形態では、ステロイド核の３位は、ヒドロキシ基を含む。いくつかの実施形態では、ステロイド核の７位、１２位、または両方は、ヒドロキシ基を含む。いくつかの実施形態では、ステロイド核の１７位は、カルボン酸塩側鎖を含む。いくつかの実施形態では、ステロイド核の１７位は、エステルまたはアミノ側鎖を含む。いくつかの実施形態では、アミノ側鎖は、タウリンおよびグリシンから選択される。いくつかの実施形態では、胆汁酸またはその塩は、タウロコール酸ナトリウム（ＳＴＣ）、グリココール酸ナトリウム（ＧＣＡ）、コール酸ナトリウム（ＣＨＡ）、３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（ＴＤＣＡ）、グリコデオキシコール酸ナトリウム（ＧＤＣＡ）、デオキシコール酸ナトリウム（ＤＣＡ）、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム（ＴＣＤＣＡ）、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム（ＧＣＤＣＡ）、およびケノデオキシコール酸ナトリウム（ＣＤＣＡ）から選択される。いくつかの実施形態では、胆汁酸またはその塩は、約３０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、または約５ｍｇ／ｍＬ未満のＣＭＣを有する。いくつかの実施形態では、ＣＭＣは、電位差測定法、分光測定法、および光散乱法から選択される方法によって測定される。 いくつかの態様では、本開示は、組成物であって、ｉ）約１ｋＤａ～約２５０ｋＤａの分子量を有するポリペプチドを含む化合物と、（ｉｉ）胆汁塩のＣＭＣよりも高い有効濃度でのある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩であって、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩が、グリココール酸、タウロコール酸、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、ある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、を含む、組成物を提供する。 いくつかの態様では、本開示は、組成物であって、（ｉ）核酸を含む化合物と、（ｉｉ）胆汁塩の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）よりも高い有効濃度でのある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩であって、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩が、グリココール酸、タウロコール酸、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、ある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、を含む、組成物を提供する。 いくつかの態様では、本開示は、（ｉ）生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）によるクラスＩＩＩまたはクラスＩＶ化合物と、（ｉｉ）胆汁塩のＣＭＣよりも高い有効濃度でのある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩であって、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩が、グリココール酸、タウロコール酸、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、ある量の少なくとも１つの胆汁酸またはその塩と、を含む、組成物を提供する。 前述のまたは関連する態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、グリココール酸またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、タウロコール酸またはその薬学的に許容される塩を含む。 前述のまたは関連する態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の量は、ポリペプチド単独のＧＩ透過性と比べて、ポリペプチドのＧＩ透過性を増加させるのに有効である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の量は、ポリペプチド単独の腸透過と比較して、ポリペプチドの腸透過を増加させるのに有効である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、約１ｋＤａ、約２ｋＤａ、約３ｋＤａ、約４ｋＤａ、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約２５ｋＤａ、または約３０ｋＤａ超の分子量を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、約１ｋＤａ～約５ｋＤａ、約２ｋＤａ～約５ｋＤａ、約３ｋＤａ～約５ｋＤａ、約１ｋＤａ～約１０ｋＤａ、約２ｋＤａ～約１０ｋＤａ、約５ｋＤａ～約１０ｋＤａ、約５ｋＤａ～約２０ｋＤａ、約５ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約１００ｋＤａ、約１０ｋＤａ～約１５０ｋＤａ、約５０ｋＤａ～約１５０ｋＤａ、約１００ｋＤａ～約１５０ｋＤａ、約５０ｋＤａ～約２００ｋＤａ、約１００ｋＤａ～約２００ｋＤａ、約１００ｋＤａ～約２５０ｋＤａ、約１５０ｋＤａ～約２５０ｋＤａ、または約２００ｋＤａ～約２５０ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、酵素、抗体またはその抗原結合断片、抗菌剤、ホルモン、成長因子、ケモカイン、細胞シグナル伝達因子、およびサイトカインから選択される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、酵素である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホルモンである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、成長因子である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ケモカインである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、サイトカインである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、細胞シグナル伝達因子である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、組換えタンパク質である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、治療用ペプチドである。 前述のまたは関連する態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の量は、核酸単独のＧＩ透過性と比べて、核酸のＧＩ透過性を増加させるのに有効である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の量は、核酸単独の腸透過と比べて、核酸の腸透過を増加させるのに有効である。いくつかの実施形態では、核酸は、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ｍＲＮＡ、プラスミドＤＮＡ、およびＲＮＡ干渉オリゴヌクレオチドから選択される。いくつかの実施形態では、核酸は、免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、核酸は、ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、核酸は、プラスミドＤＮＡである。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡ干渉オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ干渉オリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾は、修飾糖部分、修飾ヌクレオシド間結合、修飾核酸塩基、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、核酸を含むウイルスベクターを含む。 前述のまたは関連する態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の量は、化合物単独のＧＩ透過性と比べて、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ化合物のＧＩ透過性を増加させるのに有効である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の量は、化合物単独の腸透過と比べて、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ化合物の腸透過を増加させるのに有効である。いくつかの実施形態では、組成物は、ＢＣＳによるクラスＩＩＩ化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＢＣＳによるクラスＩＶ化合物を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、約１ｋＤａ、約２ｋＤａ、約３ｋＤａ、約４ｋＤａ、約５ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約１５ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約２５ｋＤａ、または約３０ｋＤａ超の分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．１～約１ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ポリペプチド、核酸、オリゴ糖、小分子、脂質、およびそれらの組み合わせから選択される。 前述のまたは関連する態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の有効濃度は、ＣＭＣよりも約２倍～約２００倍大きい。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの胆汁酸またはその塩の有効濃度は、ＣＭＣよりも少なくとも約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍大きい。いくつかの実施形態では、有効濃度は、ＣＭＣよりも約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３０倍、約３５倍、約４０倍、約４５倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約１１０倍、約１２０倍、約１３０倍、約１４０倍、約１５０倍、約１６０倍、約１７０倍、約１８０倍、約１９０倍、または約２