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JP-2026514991-A - 尿酸トランスポータアゴニスト化合物、医薬組成物、ならびにその調製方法および使用

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Abstract

式（Ｉ）で示される尿酸トランスポータアゴニスト化合物、医薬組成物、ならびにその調製方法および使用を提供する。前記化合物は、薬物として体内の循環系にほとんど吸収されず、かつ良好な尿酸トランスポータ作動活性を有する。

Inventors

  • 徐 愿堅

Assignees

  • 杭州亦堅生物医薬科技有限公司

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240424
Priority Date
20230425

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 （ここで、 Ｒ １ は、Ｈ、重水素、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲ ａ によって任意に置換された、Ｃ １～１２ アルキル、Ｃ ３～１２ シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１４ アリール、５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １１ から選択され、 Ｒ ２ は、Ｈ、重水素、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲ ｂ によって任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ２１ から選択され、 Ｒ ３ は、Ｈ、重水素、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲ ｃ によって任意に置換されたＣ １～１２ アルキル、Ｃ ６～１４ アリール、５～１４員ヘテロアリールから選択され、 Ｒ １１ およびＲ ２１ は、同一であるか、または異なり、それぞれ独立して、Ｃ １～１２ アルキル、Ｃ ２～１２ アルケニル、Ｃ ２～１２ アルキニル、Ｃ ３～１２ シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１４ アリール、５～１４員ヘテロアリールから選択され、 各Ｒ ａ 、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は、同一であるか、または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ １～１２ アルキル、Ｃ １～１２ アルキルオキシから選択される。）
  2. Ｒ １ は、Ｈ、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲ ａ によって任意に置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １１ から選択され、 好ましくは、Ｒ １ は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、メチルピロリル、メチルイミダゾリル、チオフェニル、ナフチル、キノリル、メチルピリジニル、トリル、フルオロフェニル、 から選択され、 好ましくは、Ｒ １ は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、 から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ ２ は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ２１ から選択され、 好ましくは、Ｒ ２ は、Ｈから選択される、ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ ３ は、Ｈ、重水素、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲ ｃ によって置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ ６～１０ アリールから選択される、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ １１ は、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲ ａ によって任意に置換された、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ６～１０ アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、 好ましくは、Ｒ １１ は、 から選択され、 好ましくは、Ｒ ２１ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ６～１０ アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、 好ましくは、各Ｒ ａ 、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は、同一であるか、または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ １～６ アルキル（例えば、メチル）から選択される、ことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  6. 式（Ｉ）化合物は、式（Ｉ’）で示される構造を有する、ことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 （ここで、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ は、互いに独立して、請求項１～５のいずれか一項に記載の定義を有する。）
  7. 式（Ｉ）化合物は、式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）で示される構造を有し、 （ここで、Ｒ １ 、Ｒ ２ は、互いに独立して、請求項１～６のいずれか一項に記載の定義を有する。） 好ましくは、式（Ｉ）化合物は、式（ＩＩ）で示される構造を有し、 （ここで、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ａ は、互いに独立して、請求項１～６のいずれか一項に記載の定義を有する。） 好ましくは、式（Ｉ）化合物は、式（ＩＩ－１）で示される構造を有する、 （ここで、Ｒ ａ は、請求項１～６のいずれか一項に記載の定義を有する。） ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  8. 式（Ｉ）化合物は、以下の構造から選択される、ことを特徴とする請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  10. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩または請求項９に記載の医薬組成物の薬物の調製における使用であって、 好ましくは、前記薬物は、尿酸レベルの異常により引き起こされる疾患または病症を診断、予防および／または治療する薬物であり、 好ましくは、前記薬物は、尿酸トランスポータアゴニストであり、 好ましくは、前記疾患または病症は、高尿酸血症、痛風から選択される、使用。

Description

本願は、出願人が２０２３年４月２５日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が２０２３１０４６７２３３１、名称が「尿酸トランスポータアゴニスト化合物、医薬組成物、ならびにその調製方法および使用」の先行出願の優先権を主張している。当該先行出願の全文は、引用により本明細書に組み込まれている。 技術分野 本発明は、医薬分野に属し、具体的には、尿酸トランスポータアゴニスト化合物、医薬組成物、ならびにその調製方法および使用に関する。 尿酸は、ヒトやサル類におけるプリン代謝の最終産物であり、主に腎臓や腸管などの経路を通じて排泄される。人体内での尿酸の産生が増加したり、尿酸がスムーズに排泄されなかったりすると、血中尿酸濃度が上昇し、すなわち、高尿酸血症（ＨＵＡ：Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ）となる。中華医学会が２０１７年に発表した『高尿酸血症関連疾患の診断と治療に関する中国多分野にわたる専門家のコンセンサス」によると、ＨＵＡは、通常のプリン食の下で、異なる日の２回の空腹時血中尿酸レベルが男性で４２０μｍｏｌ／Ｌ（７ｍｇ／ｄＬ）を超え、女性で３６０μｍｏｌ／Ｌ（６ｍｇ／ｄＬ）を超えた場合と定義されている。この限界値の根拠は、血中尿酸塩の飽和濃度が４２０μｍｏｌ／Ｌであることであり、この値を超えると、尿酸塩は、関節の滑膜、滑液包、軟骨およびその他の組織に沈着し、さらに痛風を引き起こし、関節損傷や腎臓機能損傷などの深刻な結果につながる可能性があることである。 海鮮、肉製品、およびビールなどの食品にはプリン系化合物が豊富に含まれているため、物質的に乏しかった時代には痛風は「金持ちの関節炎」とも呼ばれていた。しかし、近年、中国全体の生活水準が大幅に向上したことで、高尿酸血症の患者数が急増し、糖尿病に次ぐ代謝性疾患となっている。 尿酸は、主に腎臓を通じて排泄されるが、腸管も、尿酸排泄にとって重要な臓器である。通常の人では、尿酸排泄量の約３分の１が腸管を通じて排泄されるが、腎臓機能が損傷していた患者の場合、腸管が尿酸排泄の主な経路となることがある。腸管細胞には尿酸輸送機能を持つトランスポータが多数発現しており、その中でもアデノシン三リン酸結合カセットトランスポーターＧ２（ＡＢＣＧ２：Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｇ２）は、主に腸管および腎臓上皮細胞に発現しており、尿酸を一方向に排泄できるトランスポータである。ＡＢＣＧ２の尿酸排泄機能が低下すると、高尿酸血症が発生する。また、ＭＲＰ２（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＭＲＰ４、ＧＬＵＴ９（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ９）、ＯＡＴ１０（ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）などは、すべて尿酸を輸送することができ、かつすべて腸管細胞に発現する。尿酸の輸送排泄機能を持つ腸管トランスポータを活性化、強化することで、血中尿酸濃度を効果的に低下させることができる。本発明にかかる化合物は、腸管において腸管上皮細胞における尿酸輸送機能を活性化、強化し、血中の尿酸を消化管へ排泄させ、それによって血中尿酸濃度を低下させることができる。さらに、腎臓を通じて排出される尿酸の量を減らすことができるため、腎臓への負担が軽減され、腎臓機能が改善される。 現在、尿酸を低減させる薬物治療には、主に２つの種類がある。１つは、キサンチンオキシダーゼの活性を阻害して尿酸の合成を減らす、アロプリノールやフェブキソスタットに代表される薬物である。もう１つは、ＵＲＡＴ１（腎尿細管尿酸トランスポーター１）を阻害することで腎尿細管での尿酸の再吸収を抑制し、尿酸の排泄を促進する、ベンズブロマロンに代表される薬物である。しかし、これら２種類の薬物は、尿酸を低減させる効果は優れているものの、肝機能や腎臓機能に一定の損傷を引き起こし、さらに、高尿酸血症患者自身が腎臓機能障害を罹患している可能性があるため、毒性や副作用の少ない新たな尿酸低減薬の開発が急務となっている。 上記の技術的課題を改善するために、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。 （ここで、 Ｒ１は、Ｈ、重水素、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲａによって任意に置換された、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１から選択され、 Ｒ２は、Ｈ、重水素、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲｂによって任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２１から選択され、 Ｒ３は、Ｈ、重水素、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲｃによって任意に置換されたＣ１～１２アルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリールから選択され、 Ｒ１１およびＲ２１は、同一であるか、または異なり、それぞれ独立して、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、Ｃ３～１２シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリールから選択され、 各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、同一であるか、または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２アルキルオキシから選択される。） 本発明の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲａによって任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１から選択され、 本発明の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、メチルピロリル、メチルイミダゾリル、チオフェニル、ナフチル、キノリル、メチルピリジニル、トリル、フルオロフェニル、 から選択される。 本発明の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、 から選択される。 本発明の実施形態によれば、Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２１から選択され、 本発明の実施形態によれば、Ｒ２は、Ｈから選択される。 本発明の実施形態によれば、Ｒ３は、Ｈ、重水素、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲｃによって任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリールから選択される。 本発明の実施形態によれば、Ｒ１１は、無置換または１つ、２つ若しくはそれ以上のＲａによって任意に置換された、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択される。 本発明の実施形態によれば、Ｒ１１は、 から選択される。 本発明の実施形態によれば、Ｒ２１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択される。 本発明の実施形態によれば、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、同一であるか、または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）から選択される。 本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）化合物は、式（Ｉ’）で示される構造を有する。 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、上記の定義を有する。） 本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）化合物は、式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）で示される構造を有する。 （ここで、Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、上記の定義を有する。） 本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）化合物は、式（ＩＩ）で示される構造を有する。 （ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａは、互いに独立して、上記の定義を有する。） 本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）化合物は、式（ＩＩ－１）で示される構造を有する。 （ここで、Ｒａは、上記の定義を有する。） 本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）化合物は、下記構造から選択される。 本発明はまた、本発明に記載の式（Ｉ）化合物およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。 いくつかの実施形態では、本発明に記載の医薬組成物は、また、治療有効量の本発明に記載の式Ｉ化合物およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。 前記医薬組成物中の担体は、「許容される」ものであり、組成物の有効成分と適合性があり（好ましくは、有効成分を安定化させることができる）、かつ治療対象の被験者に有害ではない。活性化合物の送達には、１種または複数種の医薬賦形剤が使用されてもよい。 本発明はまた、前記式Ｉ化合物およびそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体標識物、窒素酸化物、溶剤和物、結晶多形、代謝産物、エステル、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩または前記医薬組成物の薬物の調製における使用を提供する。 いくつかの実施形態では、前記薬物は、尿酸レベルの異常により引き起こされる疾患または病症を診断、予防および／または治療する薬物である。 いくつかの実施形態では、前記薬物は、尿酸トランスポータアゴニストである。 いくつかの実施形態では、前記疾患または病症は、高尿酸血症、痛風から選択される。 本発明はまた、尿酸レベルの異常により引き起こされる疾患または病症を診断、予防および／または治療するための方法を提供し、該方法は、この治療を必要とする患者に少なくとも１種の本発明の化合物の治療有効量を単独に投与する、または任意に、それと本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他のタイプの治療剤との組み合わせの治療有効量を投与することを含む。 本発明によれば、前記疾患または病症は、高尿酸血症または痛風から選択される。 本発明の化合物は、別の治療剤と組み合わせて使用することができる。 化合物ＥＪＭ－００１の結晶構造図である。 化合物ＥＪＭ－００１の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）スペクトルである。 化合物ＥＪＭ－００２の結晶構造図である。 化合物ＥＪＭ－００２の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）スペクトルである。 化合物ＥＪＭ－００３の結晶構造図である。 化合物ＥＪＭ－００３の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）スペクトルである。 化合物ＥＪＭ－００１のラット腸吸収フィッティング曲線である。 化合物ＥＪＭ－００２のラット腸吸収フィッティング曲線である。 高尿酸血症モデルマウスにおける血中尿酸濃度に対する本発明の化合物の試験の比較図である。 各濃度のＥＪＭ００１を１２／２４／４８時間インキュベートした後のＣａｃｏ２細胞におけるＡＢＣＧ２の発現の変化である。（＄は、ＤＭＳＯ－１２時間と比較して有意差があり、Ｐ＜０．０５であることを示し、＄＄は、ＤＭＳＯ－１２時間と比較して有意差があり、Ｐ＜０．０１であることを示し、＄＄＄は、ＤＭＳＯ－１２時間と比較して有意差があり、Ｐ＜０．００１であることを示す。＊は、ＤＭＳＯ－２４時間と比較して有意差があり、Ｐ＜０．０５であることを示し、＊＊は、ＤＭＳＯ－２４時間と比較して有意差があり、Ｐ＜０．０１であることを示し、＊＊＊は、ＤＭＳＯ－２４時間と比較して有意差があり、Ｐ＜０．００１であることを示し、＃は、ＤＭＳＯ－４８時間と