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JP-2026515004-A - スペルミン誘導体および疾患に対するその治療的使用

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Abstract

本発明は、スペルミン誘導体およびその疾患に対する治療的使用に関する。具体的には、本発明は、式Ｉで表されるスペルミン誘導体、それを含む医薬組成物、および炎症性疾患および自己免疫疾患の治療におけるその使用に関する。 【化１】

Inventors

  • 曹 雪涛
  • 徐 賀楠

Assignees

  • 中国医学科学院基礎医学研究所

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20221223

Claims (10)

  1. スペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩であって、 前記スペルミン誘導体が式Ｉ： の構造を有する、スペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 薬学的に許容可能な塩が、酢酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載のスペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 請求項１または２に記載のスペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、および１以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  4. 経口または非経口投与に適するように製剤化されている、請求項３に記載の医薬組成物であって、 好ましくは、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口液剤、経口液剤用顆粒剤、経口投与用のドロップピルまたはマイクロペレットとして製剤化される、または、前記医薬組成物は、皮内、皮下、腫瘍内または筋肉内注射による投与用の溶液または凍結乾燥製剤として製剤化される、医薬組成物。
  5. 疾患が炎症性疾患または自己免疫疾患から選択される、疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１もしくは２に記載のスペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩または請求項３もしくは４に記載の医薬組成物の使用。
  6. 前記疾患が、急性炎症、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症に関連する神経変性疾患からなる群より選択される、請求項５に記載の使用。
  7. 前記薬剤が、炎症性サイトカインを阻害することによって抗炎症効果を発揮し、好ましくは、前記炎症性サイトカインが、Ｉ型インターフェロン、ＩＦＮ‐β、およびＩＬ‐２からなる群から選択される、請求項５または６に記載の使用。
  8. ２，２‐フェニルプロピオン酸をスペルミンと反応させる工程を含む式Ｉ： のスペルミン誘導体の製造方法であって、 任意に、方法は、 １）２，２‐フェニルプロピオン酸と、ＣＤＩと、ＤＣＭとの反応、並びに、 ２）スペルミンの添加、および、室温での一晩の反応、 を含む、方法。
  9. 疾患を治療するための方法であって、 請求項１もしくは２に記載のスペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩または請求項３もしくは４に記載の医薬組成物の治療有効量を、その必要がある対象に投与する工程を含み、 前記疾患は、炎症性疾患または自己免疫疾患から選択される、方法。
  10. 全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、 全身性エリテマトーデスに罹患しているもしくは罹患している疑いのあるまたは全身性エリテマトーデスを発症するリスクのある対象に、請求項１もしくは２に記載のスペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩または請求項３もしくは４に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含み、好ましくは、スペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩がＩ型インターフェロンを阻害することにより治療効果を発揮する、方法。

Description

本発明は、炎症性疾患および腫瘍を治療する技術分野に関する。特に、本発明は、炎症性疾患および自己免疫疾患におけるスペルミン誘導体およびその治療的使用に関する。 スペルミンは２つのアミノ基と２つのイミン基を含むポリアミン物質であり、種々の酵素によって触媒されるプトレシン（ブタンジアミン）とＳ‐アデノシルメチオニンによってｉｎ ｖｉｖｏで生成される。スペルミンとスペルミジンはともにバクテリアとほとんどの動物細胞に存在し、細胞増殖を促進する重要な物質である。酸性条件下では、ポリカチオン性ポリアミンの特性を示し、ウイルスやバクテリアのＤＮＡに結合し、ＤＮＡ分子の安定性と柔軟性を高めることができる。また、細胞培養液中の必須成分の一つである。 スペルミンは、細胞の増殖、分割、分化、動物組織の増殖などを調節する上で極めて重要な役割をしており、細胞の成長・増殖に重要な要素である。薬理学的研究は、スペルミンとスペルミジンが抗酸化、抗加齢、抗炎症および免疫調節作用なども有することを示した。 さらに、食事からの摂取や腸内細菌叢による製造も、人体におけるスペルミジンの重要な供給源である。乳、大豆製品、チーズなど様々な食品にスペルミジンが豊富に含まれている。食事を通して摂取されたスペルミジンは、分解されることなく速やかに吸収され、小腸に分布する。スペルミジンの１日当たりの平均栄養摂取量は約７～２５ｍｇまたはそれ以上であり、これはヒトの健康に有益である。 スペルミンおよびスペルミジンの治療的使用は、先行技術において、例えば、人工関節周囲骨溶解（periprosthetic osteolysis）（CN111096959A）に対するスペルミンの治療的効果、および重量減少におけるスペルミジンの使用（CN109820844A）、神経細胞損傷の治療（CN107929270A）、動脈瘤の治療（CN110548020A）およびB型肝炎ウイルスの治療（CN111529516A）において報告されている。 炎症または炎症性疾患は、炎症性サイトカインと関連しており、これはまた、リンパ球およびマクロファージによって産生され、細菌またはウイルス感染、腫瘍、または組織損傷に関連する炎症反応に関与していると記載されている。既知の炎症性サイトカインには、インターロイキン‐１（ＩＬ‐１）、インターロイキン‐２（ＩＬ‐２）、インターロイキン‐６（ＩＬ‐６）、Ｉ型インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ‐α）、ＧＭ‐ＣＳＦなどがある。 より多くのスペルミン誘導体および／または類似体の開発は、炎症性疾患および腫瘍におけるその治療的使用を容易にするのに役立つであろう。 予期基準の免疫抑制効果を発見した後、本発明は、その分子構造に基づいてスペルミン化合物をさらに最適化および修飾し、それにより、最終的に、広範な免疫抑制効果を有する新規スペルミン誘導体ＳＤ１を得る。化合物ＳＤ１は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ‐Ｉ）およびインターロイキン‐２（ＩＬ‐２）に対する生体細胞の免疫炎症反応を有意に阻害することができる。全身性エリテマトーデスの実験動物モデルを介して、スペルミン誘導体ＳＤ１がＩn vＩvoで免疫炎症反応を有意に阻害することが確認され、免疫炎症に対するインヒビター効果 上記の知見に基づいて、第１の態様では、本発明は、スペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、スペルミン誘導体は、以下の構造を有する： 第２の態様では、本発明は、本発明によるスペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体含む医薬組成物を提供する。 第３の態様において、本発明は、炎症性疾患または自己免疫疾患から選択される疾患を治療するための薬剤の調製における、本発明によるスペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩または本発明による医薬組成物の使用を提供する。 特定の実施では、急性炎症、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、炎症に関連する神経変性疾患、および腫瘍からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤の調製において、本発明によるスペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩または本発明による医薬組成物の使用が提供される。 特定の実施において、本発明によるスペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、炎症性サイトカインの効果を阻害することによって抗炎症効果を発揮し、好ましくは、炎症性サイトカインは、Ｉ型インターフェロン、ＩＦＮ－β、およびＩＬ－２からなる群から選択される。 第４の態様において、本発明は、２，２－フェニルプロピオン酸をスペルミンと反応させる工程を含む、式Ｉのスペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。 第５の態様において、本発明は、治療有効量の本明細書に記載されるスペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩または本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患を治療するための方法を提供し、疾患は、炎症性疾患または自己免疫疾患から選択される。 第６の態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスに罹患している、またはその疑いがある、または全身性エリテマトーデスを発症するリスクのある対象に、本明細書に記載のスペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、全身性エリテマトーデスを治療する方法を提供し、好ましくは、スペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、Ｉ型インターフェロンを阻害することによって治療効果を発揮する。 図１Aは、SD１がＩＦＮ－β刺激下でマウスマクロファージにおけるインターフェロン応答エレメントの活性を阻害することを示し、図１Bは、SD１がＩＦＮ－α刺激下でマウスマクロファージにおけるインターフェロン刺激遺伝子ＩfＩt１およびMx１ mRNAの発現を阻害することを示す。図２Aおよび２Bは、SD１（１０μM）がＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）（図２A）およびインターロイキン－２（ＩＬ－２）に対する生体細胞の免疫炎症反応を阻害することを示している（図２B）。図３Aから３Cは、それぞれ、SD１がSLEモデルマウスの末梢血細胞においてＩSG遺伝子ＩfＩt１、Ｉsg１５およびRsad２の発現を阻害することを示す。図４Aおよび４Bは、SD１（１０μM）がヒトJurkat T細胞におけるインターロイキン－２（ＩＬ－２）式およびNFATレポーター遺伝子活性を阻害することを示す。図５に核磁気共鳴水素分光法による検出結果を示す。図中の「＊」はP＜０．０５、「＊＊」はP＜０．０１、「＊＊＊」はP＜０．００１である。２組のデータを、ペアのない両側T試験を用いて解析した。 本発明の第１の態様では、式Ｉのスペルミン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される： 特定の実施において、本発明の式Ｉの化合物は、以下の合成工程によって得られる： 特定の実施において、本発明の式Ｉの化合物は、２，２－フェニルプロピオン酸をスペルミンと反応させることによって得られる。 本発明の塩は、従来の化学的方法によって合成することができる。酸付加塩（モノ－またはジ－塩）は、種々の無機および有機酸から形成され得る。酸付加塩の実施例としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（L－アスコルビン酸など）、L－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－酢酸アミノ安息香酸、酪酸、（＋）カンファースルホン酸、（＋）－（１S）－カンファースルホン酸、（＋）－（１S）－カンファー－１０－スルホン酸、デカン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクチン酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D－グルコン酸およびグルクロン酸（D－グルクロン酸など）からなる群から選択される酸で形成されるモノ－またはジ－塩が挙げられる。 特別な塩類は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、マレイン酸、リンゴ酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、メシル酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸、ラクトビオン酸からなる。１つの特定の塩は塩酸塩である。別の比塩は酢酸塩である。さらに別の比塩はリン酸塩である。 化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば、－COOHが－COO-であり得る）を有する場合、それは、有機または無機塩基と塩を形成して、好適なカチオンを生成することができる。好適な無機カチオンとしては、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、LＩ+、Na+、およびK+）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、Ca2+およびMg2+）、および他のカチオン（例えば、Al3+またはZn+）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンとしては、アンモニウムイオン（すなわち、NH4 +）および置換アンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2 R2 +、NHR3 +、NR4 +）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な置換アンモニウムイオンのいくつかの実施例は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、トロメタミン、およびリジンおよびアルギニンのようなアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四次アンモニアムはN（CH3）4 + である。 本発明の具体的な実施形態において、スペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野における周知の技術に従って、１つ以上の従来の担体および／または賦形剤と共に医薬組成物に製剤化することができる。一般に、本発明の医薬組成物は、例えば、皮内、皮下、腹腔内または静脈内注射による経口または非経口投与に適している。従って、適切な医薬剤形は、活性成分を含み、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、ステアリン酸MG、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水／エタノール、水／エタノール、水／グリセリン、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オクタデカノール、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの物質の任意の適切な混合物のような、活性成分および任意に１以上の従来の不活性担体および／または希釈剤を含む非被覆または被覆錠剤、カプセル、懸濁液および溶液を含む。 特定の実施では、医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、経口液体、経口溶液用顆粒、ドロップピルまたはマイクロペレットとして製剤化される。 特定の実施では、医薬組成物は、活性成分としてスペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩と、例えば、希釈剤、溶媒、分散媒体、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、接着剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味料、香料、色素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体含む。 特定の実施では、医薬組成物は、活性成分としてスペルミン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤またはゼラチンカプセル、および以下からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される担体を含む： a) ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトー