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JP-2026515015-A - ＮＬＲＰ３インフラマソームを特異的に標的とする阻害剤の使用

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Abstract

ＮＬＲＰ３インフラマソームを特異的に標的とする阻害剤の使用を開示する。５－ＦＵＭＣＬは、ＬＰＳ誘発性急性全身性炎症モデルにおいてＩＬ－１３及びＩＬ－６の分泌を抑え、ＭＳＵの腹腔内注射及び膝関節内注射によって誘発された急性腹膜炎及び痛風性関節炎において、炎症性サイトカインであるＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－６、及びＩＬ－１８の産生を顕著に抑制し、また、腹腔内の好中球数を有意に減少させ、膝関節の腫脹を改善した。しかし、ＮＬＲＰ３分子をノックアウトしたモデルでは、同様の抗炎症効果は示されなかった。実験結果は、５－ＦＵＭＣＬがＮＬＲＰ３インフラマソームを特異的に標的とする阻害剤であり、ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患、特に急性全身性炎症、急性腹膜炎、痛風性関節炎などの炎症関連疾患を予防又は治療するための薬物の製造における有効成分として使用できることを示唆している。

Inventors

  • 張 星
  • 柳 絮雲
  • 秦 向陽

Assignees

  • 四川健林薬業有限責任公司

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20231221
Priority Date
20230428

Claims (20)

  1. ＮＬＲＰ３インフラマソームを標的とする抗炎症薬の製造における、５－ＦＵＭＣＬ又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種又は複数種の使用。
  2. 以下の化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームを標的として炎症を抑えるために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は以上の（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物の任意の複数種の組み合わせ。
  3. 以下の化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームを標的として炎症を抑えるために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は以上の（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物の任意の複数種の組み合わせ。
  4. 前記薬物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常な活性化に関連する炎症性疾患を予防又は治療するために使用される、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  5. 以下の化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常な活性化に関連する炎症性疾患を予防又は治療するために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は以上の（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物の任意の複数種の組み合わせ。
  6. 以下の化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常な活性化に関連する炎症性疾患を予防又は治療するために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物の任意の複数種の組み合わせ。
  7. 前記ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常な活性化に関連する炎症性疾患は、遺伝性ＮＬＲＰ３依存性自然発症炎症性疾患、ＮＬＲＰ３によって引き起こされる代謝性疾患、結晶及びタンパク質の凝集によって引き起こされる疾患、急性組織損傷、及び慢性炎症のうちのいずれか１種である、ことを特徴とする請求項４、５又は６に記載の使用。
  8. 前記ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常な活性化に関連する炎症性疾患は、Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ関連周期性症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ症候群、炎症性腸疾患、II型糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、加齢、腫瘍、動脈硬化症、痛風、腎機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、敗血症、内毒素血症、腹膜炎、戦争外傷、心血管ストレス、又は心筋肥大である、ことを特徴とする請求項４、５又は６に記載の使用。
  9. 前記薬物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化及び／又は細胞ピロプトーシスを阻害する、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  10. 前記薬物は、以下の抗炎症作用の１種又は複数種を有する： （ｉ）血清中のＩＬ－１β、ＩＬ－６、及びＩＬ－１８の分泌を阻害する； （ｉｉ）関節及び／又は腹水中のＩＬ－１β、ＩＬ－６、及びＩＬ－１８の分泌を阻害する； （ｉｉｉ）関節腫脹を阻害する； （ｉｖ）腹腔液中の好中球数を阻害する、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  11. 急性全身性炎症を予防又は治療するための薬物の製造における、５－ＦＵＭＣＬ又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種又は複数種の使用。
  12. 以下の化合物は、急性全身性炎症を予防又は治療するために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物の任意の複数種の組み合わせ。
  13. 以下の化合物は、急性全身性炎症を予防又は治療するために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、又は前駆体化合物のうちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は以上の（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物のうちの任意の複数種の組み合わせ。
  14. 急性腹膜炎を予防又は治療するための薬物の製造における、５－ＦＵＭＣＬ又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種又は複数種の使用。
  15. 以下の化合物は、急性腹膜炎を予防又は治療するために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は以上の（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物の任意の複数種の組み合わせ。
  16. 以下の化合物は、急性腹膜炎を予防又は治療するために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は以上の（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物の任意の複数種の組み合わせ。
  17. 痛風性関節炎を予防又は治療するための薬物の製造における、５－ＦＵＭＣＬ又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種又は複数種の使用。
  18. 以下の化合物は、痛風性関節炎を予防又は治療するために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は以上の（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物の任意の複数種の組み合わせ。
  19. 以下の化合物は、痛風性関節炎を予防又は治療するために使用される： （ｉ）５－ＦＵＭＣＬ； （ｉｉ）５－ＦＵＭＣＬの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物うちのいずれか１種、 （ｉｉｉ）又は以上の（ｉ）及び（ｉｉ）の化合物の任意の複数種の組み合わせ。
  20. ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害における、５－ＦＵＭＣＬ又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種又は複数種の使用。

Description

本発明は、医療技術分野に属し、ＮＬＲＰ３インフラマソームを特異的に標的とする阻害剤に関し、具体的には、５－ＦＵＭＣＬの抗炎症用途に関する。 炎症は、生物が外部からの侵入や環境からの圧力を受けたときに起こる自己防衛反応であり、体の健康維持に非常に重要な役割を果たしている。しかし、体内で長期間にわたって制御できない炎症があれば、体にダメージを与え、病気の発生につながる可能性がある。２００２年にＴｓｃｈｏｐｐ研究室が初めてインフラマソームの概念を提唱して以来、ＮＬＲＰ３インフラマソームの研究は注目される分野となっている。ＮＬＲＰ３は、Ｎ末端ピリンドメイン（ＰＹＤ）、ＡＴＰ触媒機能を持つヌクレオチド結合オリゴマー化領域（ＮＡＣＨＴ）、及びＣ末端ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）の３つのドメインで構成されている。宿主は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰｓ）を認識し、核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ、ＮＦ－κＢ）の活性化を誘導し、ＮＬＲＰ３の活性化を引き起こし、活性化されたＮＬＲＰ３のピリン様ドメイン（ＰＹＤ）は、ＡＳＣのＰＹＤドメインに結合し、ＡＳＣヘリックスと会合してＡＳＣスポットを形成する。その後、ＡＳＣのＣａｓｐａｓｅリクルートメントドメイン（ＣＡＲＤ）がｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ－１のＣＡＲＤと相互作用し、Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－１のオリゴマーの形で自身のタンパク質分解切断を通じてｃａｓｐａｓｅ－１を生成し、その後、インターロイキンＩＬ－１β及びＩＬ－１８の処理、成熟及び分泌を媒介し、炎症関連遺伝子の発現を調節することで、さまざまな生物学的効果を生み出し、炎症を引き起こす。ｃａｓｐａｓｅ－１は、ガスデルミンＤ（ｇａｓｄｅｒｍｉｎＤ，ＧＳＤＭＤ）をＮ末端ガスデルミン（Ｎ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｇａｓｄｅｒｍｉｎ－Ｄ）に切断し、膜孔を形成して細胞ピロプトーシス（ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ）を引き起こす。 ＮＬＲＰ３インフラマソームの過剰な活性化は、Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、II型糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、加齢、動脈硬化症、痛風、腎機能障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン症候群、敗血症、内毒素血症、腹膜炎、戦争外傷、心血管ストレス、心筋肥大など、様々な疾患と関連し、また、大腸がん、乳がん、メラノーマ、Ｃ型肝炎ウイルス関連肝細胞がん、及び消化管がんなど、様々ながんとも関連している。 ＮＬＲＰ３インフラマソームは、炎症性サイトカインの上流に位置し、炎症関連疾患の重要なイニシエーターであり、新規かつ特異的な抗炎症薬の開発において重要な標的となっている。しかし、ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患の従来の臨床治療薬は、ＩＬ－１８受容体拮抗薬、ＩＬ－１β中和抗体、及びＩＬ－１８受容体遮断薬など、主にＮＬＲＰ３インフラマソーム成分又は関連するシグナル伝達イベントを間接的に阻害することによって作用する。これらの薬物は、臨床において良好な治療効果を達成しているものの、その作用機序や正確な標的が未だ十分に解明されていない。また、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、ＩＬ－１８やＩＬ－１βを産生するだけでなく、これらの炎症性サイトカインは、ＮＬＲＣ４やＡＩＭ２といった他のインフラマソームの活性化によっても産生される可能性があり、あるいはインフラマソームを介さない経路によっても放出される可能性があり、さらに、細胞ピロプトーシス時に放出されるＨＭＧＢ１も、ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連炎症性疾患の発生・進展に関与している可能性があるため、これらの下流炎症性サイトカインを単純に阻害することは、オフターゲット効果のリスクがあるだけでなく、免疫抑制効果などの副作用をもたらす可能性がある。ＮＬＲＰ３インフラマソームを標的とする小分子薬の開発は著しく遅れている。いくつかのバイオテクノロジー企業や製薬企業は、主にＮＬＲＰ３阻害剤の開発に力を注いでいるが、臨床応用可能なＮＬＲＰ３インフラマソームを直接標的とする抗炎症薬は未だ存在していない。 ＮＬＲＰ３インフラマソームを直接標的とする抗炎症薬の探索・開発過程において、ＭＣＣ９５０は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム関連症候群（自己炎症性疾患及び自己免疫性疾患を含む）の潜在的治療薬であることが研究で示されている。研究では主に、ＭＣＣ９５０で前処理した細胞が、炎症誘発性条件下でのＡＳＣスポットの形成を阻害し、ＭＣＣ９５０はまた、体内のＩＬ－１βの産生を抑制し、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）などの多発性硬化症の疾患モデルの重症度を軽減することができ、さらに、ＣＡＰＳマウスモデルにおいて、ＭＣＣ９５０による治療は、新生児マウスの死亡率を低下させ、寿命を約２０日間延長させることが明らかになっている。また、Ｍｕｃｋｌｅ Ｗｅｌｌｓ症候群では、血漿中のＩＬ－１８の放出を阻害する効果も示された。関節リウマチ治療薬の開発において、ＭＣＣ９５０は、第ＩＩ相臨床試験に入ったが、肝毒性が強すぎるため臨床試験は中断された。ＣＮ１１２６５４３５０Ａは、ＭＣＣ９５０に加え、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療薬として一連のＮＬＲＰ３拮抗薬を開示した。しかし、これらのＮＬＲＰ３拮抗薬はまだ開発段階にあり、抗ＴＮＦα薬との併用療法として用いられており、ＮＬＲＰ３自体を直接標的とする薬物の利点を明らかに欠いている。 ５－ＦＵＭＣＬは、以下の化学式で表されるセスキテルペノイド誘導体である。 現在、ＮＬＲＰ３インフラマソームを直接標的とする抗炎症薬としての５－ＦＵＭＣＬの薬理学的研究に関する報告はない。 （技術的問題） 本発明の目的は、ＮＬＲＰ３インフラマソームを特異的に標的とする阻害剤の使用を提供することである。 （技術的解決手段） 上記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術的解決手段を採用する。 ＮＬＲＰ３インフラマソームを直接標的とする抗炎症薬の製造における、５－ＦＵＭＣＬ及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び前駆体化合物のうちのいずれか１種又は複数種の使用を提供する。 好ましい実施形態として、前記薬物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常な活性化に関連する炎症性疾患を予防又は治療するために使用される。 好ましい実施形態として、前記ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常な活性化に関連する炎症性疾患は、遺伝性ＮＬＲＰ３依存性自然発症炎症性疾患、ＮＬＲＰ３によって引き起こされる代謝性疾患、結晶及びタンパク質凝集によって引き起こされる疾患、急性組織損傷、及び慢性炎症のうちのいずれか１種である。 好ましい実施形態として、前記ＮＬＲＰ３インフラマソームの異常な活性化に関連する炎症性疾患は、Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、II型糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、加齢、腫瘍、動脈硬化症、痛風、腎機能障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン症候群、敗血症、内毒素血症、腹膜炎、戦争外傷、心血管ストレス、心筋肥大などのうちのいずれか１種である。 好ましい実施形態として、前記薬物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化及び／又は細胞（マクロファージなど）のピロプトーシスを阻害することができる。 好ましい実施形態として、前記薬物は、以下の抗炎症作用の１種又は複数種を有する： （ｉ）ＬＰＳ及び／又はＭＳＵによって誘発される血清中のＩＬ－１β、ＩＬ－６、及びＩＬ－１８の分泌を阻害する； （ｉｉ）ＬＰＳ及び／又はＭＳＵによって誘発される関節及び／又は腹水中のＩＬ－１β、ＩＬ－６、及びＩＬ－１８の分泌を阻害する； （ｉｉｉ）ＭＳＵ誘発性の関節腫脹を阻害する； （ｉｖ）ＭＳＵによって誘発される腹腔液中の好中球数を阻害する。 好ましい実施形態として、前記薬物（例えば、５－ＦＵＭＣＬ含有薬物）は、急性全身性炎症の予防又は治療に使用することができる。 好ましい実施形態として、前記薬物（例えば、５－ＦＵＭＣＬ含有薬物）は、急性腹膜炎の予防又は治療に使用することができる。 好ましい実施形態として、前記薬物（例えば、５－ＦＵＭＣＬ含有薬物）は、痛風性関節炎の予防又は治療に使用することができる。 好ましい実施形態として、前記薬物（例えば、５－ＦＵＭＣＬ含有薬物）は、インビボ及びインビトロでＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化を阻害することができる。 好ましい実施形態として、前記薬物には、５－ＦＵＭＣＬなどの有効成分に加えて、薬学的に許容される担体及び／又は有効成分の有効性に影響を与えない他の賦形剤が含まれる。例えば、前記薬物は、味を良くするための甘味料、酸化を防ぐための抗酸化剤、各種製剤に必要な賦形剤などをさらに含む。 好ましい実施形態として、前記薬物の剤形は限定されず、有効成分が体内に有効に到達できる剤形であればよく、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末、シロップ剤、溶液剤、懸濁液剤、注射剤、チンキ剤、徐放性製剤、経口液剤、注射用エアロゾル剤、ロゼンジ剤、ドリンク剤、丸剤、ペレット剤、散剤、吸入用粉末エアロゾルなどの一般的な剤形、又はナノ製剤などの徐放性剤形が挙げられる。 上記「薬学的に許容される塩」とは、５－ＦＵＭＣＬと薬学的に許容される無機酸又は有機酸とから形成される塩を指し、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸又は硫酸であり、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、アシア酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、吉草酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸又はアミノ酸である。上記の「薬学的に許容される」とは、過度の副作用（毒性、刺激、及びアレルギー反応など）がなく人間に使用するのに適していること、すなわち、妥当なベネフィット／リスク比があることを意味する。薬理実験では通常、原薬（例えば、５－ＦＵＭＣＬ）を使用し、原薬の溶解性を向上させるために、通常、原薬を塩の形に変換することが薬理学的に可能である。 上記の「立体異性体」とは、シス－トランス異性体、ジアステレオマー、配座異性体など、５－ＦＵＭＣＬ分子中の原子の異なる空間配置から生じる異性体を指す。 （有益な効果） 本発明の有益な効果は、次のとおりである。 本発明は、薬理実験を通じて、５－ＦＵＭＣＬがＮＬＲＰ３インフラマソーム関連疾患の予防及び治療用薬の製造に使用できることを明らかにした。すなわち、５－ＦＵＭＣＬ又はその薬理学的に許容される塩、立体異性体などを抗炎症薬の有効成分として用い、その炎症抑制作用を利用することで、急性全身性炎症、急性腹膜炎、痛風性関節炎などの炎症関連疾患に対し、毒性副作用なしに顕著な治療効果を発揮することができる。同時に、薬理学的実験により、５－ＦＵＭＣＬは、ＮＬＲＰ３インフラマソームを特異的に標的とする阻害剤であることも明らかになった。 さらに、本発明は、５－ＦＵＭＣＬを胃内投与した後に、ＬＰＳ（リポ多糖）を腹腔内注射することで急性炎症モデルを構築し、ＭＣＣ９５０を陽性対照として用いた。その結果、５－ＦＵＭＣＬは、生体内においてＩＬ－６及びＩＬ－１βの分泌を阻害することが明らかとなった。 さらに、本発明は、５－ＦＵＭＣＬを腹腔内注射した後、ＭＳＵ（尿酸ナトリウム）の膝関節腔内注射により誘発される痛風性関節炎の症状を著しく改善することができる（関節における炎症性サイトカインの放出及び関節腫脹