Search

JP-2026515027-A - ポリマー－薬物複合体、その中間体及びその使用

JP2026515027AJP 2026515027 AJP2026515027 AJP 2026515027AJP-2026515027-A

Abstract

制御可能で安定なナノサイズを有するポリマー－薬物複合体、その中間体及び使用である。式（Ｉ）で示される、異なるポリマーを主体とする、制御可能な基カップリング数、制御可能な基カップリング部位及び制御可能なナノサイズを有するポリマー－薬物複合体である。前記薬物複合体は、低い腎臓クリアランス、低い肝脾臓クリアランス、長い血漿半減期、病巣組織における強い薬物蓄積能、病巣組織への強い薬物浸透能、低い毒性と副作用、及び優れた治療効果という利点の１つ又は複数を有する。 【化１】

Inventors

  • ジャン フヤオ
  • チェン シャンジエ
  • ワン ジァシュン

Assignees

  • シャンハイ ベスト－リンク バイオサイエンス エルエルシー

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240428
Priority Date
20230428

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）で示される、制御可能な基カップリング数及び制御可能で安定なナノサイズを有するポリマー－薬物複合体であって、 前記ポリマー－薬物複合体は、 （１）ポリマー残基は、式（ＩＩ）で示すように、ポリマー主体の繰り返し単位の数がｎであり、 ｎの値は、４～１００の整数から選ばれ、 （２）Ｙは、少なくとも三官能性を有する分岐中心であり、 （３）Ｐは薬物動態調節剤残基であり、 （４）Ｄは薬学的活性剤の残基であり、Ｄは１種又は複数種の薬物残基であってもよく、 （５）Ｘは末端基であり、 （６）Ｌ ０ 、Ｌ １ 、Ｌ ２ は、それぞれ独立的に共有結合、或いはヘテロ原子を含むか又は含まないＣ １ ～Ｃ ４０ のリンカーであり、そのうち、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、又はＢであり、前記ヘテロ原子の数は、１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、リンカーは、不飽和基を含んでも含まなくてもよく、前記Ｌ ０ はＥとＹを連結し、前記Ｌ １ はＰとＹを連結し、前記Ｌ ２ はＤとＹを連結し、 （７）ＱはＨ、Ｒ ａ 、ヒドロキシ保護基、メルカプト保護基、アミノ保護基、又は式（ＩＩＩ）で示される残基であり、 （８）式（Ｉ）中の任意の１つの水素原子は、重水素原子で置換されてもよく、 （９）式（Ｉ）中の任意の１つのキラル中心は、Ｒ配置、Ｓ配置、又はＲ配置とＳ配置の混合物であってもよい、ということを含む、ポリマー－薬物複合体。
  2. 前記ナノサイズは、平均ナノ粒径範囲が１～１００ナノメートルであることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー－薬物複合体。
  3. 前記ナノサイズは、平均ナノ粒径範囲が１～５０ナノメートルであることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー－薬物複合体。
  4. 前記ナノサイズは、平均ナノ粒径範囲が５～３０ナノメートルであることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー－薬物複合体。
  5. 前記（ＩＩ）で示されるポリマー残基は、 （１）Ｌは独立的に共有結合、 或いはヘテロ原子を含むか又は含まないＣ １ ～Ｃ １０ のリンカーであり、そのうち、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ又はＢであり、前記ヘテロ原子の数は、１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、リンカーは、不飽和基を含んでも含まなくてもよく、前記Ｌはポリマー主鎖とＥを連結すること、 （２）Ｅは独立的に共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ） ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ 、又は以下の残基の１種であること、 （３）Ａは独立的に共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ｄ であり、そのうち、Ｒ ｄ はＨ、置換若しくは非置換のＣ １ ～ １０ アルキル基、又は式（ＩＩＩ）で示される残基であること、 （４）Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ及びＫは独立的に共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ｄ 、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ） ２、 であり、条件は、－Ｔ－Ｕ－Ｖ－Ｗ－Ｚ－Ｋ－Ａ－鎖に－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、－Ｓ－Ｏ－、 という連結形態が存在しないこと、 （５）（ＩＩ）で示されるポリマー残基中のキラル炭素原子の配置は、Ｒ配置、Ｓ配置、又はＲ配置とＳ配置の混合物であってもよいこと、 そのうち、 ｎは、４～１００の整数から選ばれ、 ａは、０又は１から選ばれ、 ｂは、０又は１から選ばれ、 ｃは、０又は１～１０の整数から選ばれ、 ｄは、０又は１から選ばれ、 ｅは、０又は１から選ばれ、 Ｒ’、Ｒ １ａ 及びＲ ２ａ は、水素、重水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、又はＣ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒ ｚ は、水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基、ヒドロキシ保護基、又は式（ＩＩＩ）で示される残基から選ばれ、 Ｒ ｅ とＲ ｆ は、独立的に水素、重水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基、又は式（ＩＶ）で示される残基から選ばれ、 Ｒ ａ はＨ、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基、又はアミノ保護基から選ばれ、 Ｒ ｄ はＨ、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基、アミノ保護基又は式（ＩＩＩ）で示される残基から選ばれ、 前記Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、前記Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なること という条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１に記載のポリマー－薬物複合体。
  6. 前記ポリマー－薬物複合体は、 （１）前記ポリマー主体の繰り返し単位の数ｎは、５～７０の整数、好ましくは２０～４０の整数から選ばれること、 （２）分岐中心Ｙは、以下の構造を含む分岐中心、又は２つ以上の分岐構造からなる多官能性分岐中心であること、 そのうち、Ｚ ０ はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、ＮＲ ａ 、ＣＨＲ ０ であり、 Ｒ ０ はＨ、Ｄ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、Ｃ ５ ～ Ｃ １０ ヘテロアリール基、又は第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アミド、ホウ酸、ホウ酸エステル、リン酸、スルホン酸、スルホキシド、アルデヒド基、ケトン官能基を含む基から選ばれ、前記Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、前記Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、 Ａｒは、Ｃ ６ ～Ｃ ２０ アリール基又はＣ ５ ～Ｃ ２０ ヘテロアリール基であり、前記Ｃ ５ ～Ｃ ２０ ヘテロアリール基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、 ｆは０又は１～３の整数であること、という条件の１つ又は複数を満たし、 そのうち、Ｒ ａ の定義は請求項１に記載される通りであること という条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１に記載のポリマー－薬物複合体。
  7. 前記分岐中心Ｙは、官能性が少なくとも３である置換又は非置換アミノ酸又はその誘導体であり、前記アミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸であり、前記アミノ酸の配置は、Ｄ配置又はＬ配置又はＤ／Ｌ配置の混合物であり、前記アミノ酸がＤ／Ｌ配置の混合物である場合、Ｌ配置は、０％超１００％未満を占め、前記分岐中心Ｙは、好ましくは官能性が少なくとも３であるアミノ酸であり、前記アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オルニチン、アルギニン、シトルリン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、ヒドロキシプロリン、シスチン、システイン、又はセレノシステインから選ばれる１種又は複数種であり、前記アミノ酸の配置は、Ｄ配置又はＬ配置又はＤ／Ｌ配置の混合物であり、前記アミノ酸がＤ／Ｌ配置の混合物である場合、Ｌ配置は、０％超１００％未満を占めることを特徴とする、請求項１、５又は６に記載のポリマー－薬物複合体。
  8. 前記リンカーＬ ０ 及びＬ １ は、それぞれ独立的に共有結合、環境応答性リンカー、又は非環境応答性リンカーから選ばれ、Ｌ ２ は環境応答性リンカーであり、その構造はＬ ２ａ －Ｌ ２ｂ であり、Ｌ ２ａ 又はＬ ２ｂ は、単独で存在してもよく、組み合わせて存在してもよく、Ｌ ２ａ 及びＬ ２ｂ は、それぞれ独立的に共有結合、環境応答性リンカー又は非環境応答性リンカーから選ばれ、前記ポリマー－薬物複合体の構造は式（Ｖ）で示され、 そのうち、Ｘ、Ｒ’、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｋ、Ａ、Ｐ、Ｌ １ 、Ｙ、Ｌ ２ａ 、Ｌ ２ｂ 、Ｄ、Ｌ ０ 、Ｅ、Ｌ、ａ、ｂは、それぞれの定義が請求項１、５に記載される通りであることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー－薬物複合体。
  9. 前記リンカーＬ ０ 及びＬ １ は共有結合であり、Ｌ ２ は環境応答性リンカーであり、その構造はＬ ２ａ －Ｌ ２ｂ であり、ここで、Ｌ ２ａ はＹに連結され、Ｌ ２ｂ はＤに連結され、Ｌ ２ａ 又はＬ ２ｂ は、単独で存在してもよく、組み合わせて存在してもよく、Ｌ ２ａ 及びＬ ２ｂ は、それぞれ独立的に共有結合、環境応答性リンカー又は非環境応答性リンカーか ら選ばれ、前記ポリマー－薬物複合体の構造は式（ＶＩ）で示され、 そのうち、Ｘ、Ｒ’、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｋ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｌ ２ａ 、Ｌ ２ｂ 、Ｄ、Ｅ、Ｌ、ａ、ｂは、それぞれの定義が請求項１、５に記載される通りであることを特徴とする、請求項８に記載のポリマー－薬物複合体。
  10. 前記ポリマー残基は、以下の構造から選ばれ、 そのうち、Ｒ ａ１ はＨ、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基、アミノ保護基、又は式（ＩＩＩ）で示される残基から選ばれ、 Ｒ ａ２ はＨ、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基又はヒドロキシ保護基から選ばれ、 ｎは、４～１００の整数から選ばれ、 ｍは、０～５の整数から選ばれ、 Ｒ ａ 、Ｒ ｅ 、Ｒ ｆ はそれぞれの定義が請求項５に記載される通りであることを特徴とする、請求項１、５、８又は９に記載のポリマー－薬物複合体。
  11. Ｙ分子の求電子基がＬ ２ に連結している場合、Ｌ ２ａ は存在せず、この場合、Ｌ ２ ＝Ｌ ２ｂ であり、前記三官能性分岐中心Ｙと前記リンカーＬ ０ 、Ｌ １ 、及びＬ ２ｂ との連結は、以下の構造のいずれかから選ばれ、 好ましくは であり、 より好ましくは であり、 或いは、Ｙ分子の求核基がＬ ２ に連結している場合、Ｌ ２ａ は単独で存在するか、又はＬ ２ａ とＬ ２ｂ は組み合わせて存在し、この場合、Ｌ ２ ＝Ｌ ２ａ 又はＬ ２ ＝Ｌ ２ａ －Ｌ ２ｂ であり、前記三官能性分岐中心Ｙと前記リンカーＬ ０ 、Ｌ １ 、Ｌ ２ａ 及びＬ ２ｂ との連結は、以下の構造から選ばれるいずれかの構造であり、 好ましくは であり、 そのうち、Ｌ ０ 、Ｌ １ 、Ｌ ２ａ 、Ｌ ２ｂ はそれぞれの定義が請求項１、８～９に記載される通りであることを特徴とする、請求項１、８又は９に記載のポリマー－薬物複合体。
  12. 前記末端基Ｘは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ １ Ｒ ２ 、カルボキシ保護基又はＬ ２ｂ －Ｄから選ばれ、前記Ｒ、Ｒ １ 、Ｒ ２ は、独立的にＨ、Ｃ １ ～Ｃ ３０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ ３０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ ３０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ３０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアル キル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ ２０ アリール基、又はＣ ５ ～Ｃ ２０ ヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及び連結したＮ原子は、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、前記Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、前記Ｃ ５ ～Ｃ ２０ ヘテロアリール基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、前記末端基Ｘは、好ましくはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ １ Ｒ ２ 、カルボキシ保護基又はＬ ２ｂ －Ｄであり、前記Ｒ、Ｒ １ 、Ｒ ２ は、独立的にＨ又はＣ １ ～Ｃ １０ アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１、８又は９のいずれか１項に記載のポリマー－薬物複合体。
  13. 前記環境応答性リンカーは、酵素応答性リンカー、ｐＨ応答性リンカー、光応答性リンカー、酸化還元応答性リンカーのうちの１種又は複数種であることを特徴とする、請求項１、８、９又は１１のいずれか１項に記載のポリマー－薬物複合体。
  14. 前記ポリマー－薬物複合体は、 （１）前記酵素応答性リンカーは、分泌型ホスホリパーゼＡ２、酸性ホスファターゼ、血清アルカリホスファターゼ、シトクロムＰ４５０、スルファターゼ、前立腺特異的抗原、ホスホリパーゼＡ１、ホスホリパーゼＡ２、ホスホリパーゼＢ、ホスホリパーゼＣ、ホスホリパーゼＤ、好中球エラスターゼ、システインプロテアーゼ－３、カテプシン、マトリックスメタロプロテアーゼ、β－グルコシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ＤＴＰ、ニトロレダクターゼ、還元型補酵素ＩＩ、アミノペプチダーゼＮ、カルボキシルエステラーゼ、ジアホラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、アスパラギニルエンドペプチダーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容体、コラゲナーゼのうちの１種又は複数種の酵素によって切断されることができ、好ましくは、システインプロテアーゼ－３、カテプシン、マトリックスメタロプロテアーゼ、エラスターゼ又はβ－グルコシダーゼのうちの１種又は複数種の酵素によって切断されること、 （２）前記ｐＨ応答性リンカーは、ヒドラゾン、イミン、オキシム、カルボン酸エステル、チオエステル、硫酸エステル、スルホン酸エステル、オルトエステル、炭酸エステル、カルバメート、置換カルバメート、ケタール、アセタール、シリルエーテル、リン酸エステル、ホウ酸エステル、ホスホルアミド、又はシス－アコニット酸基のうちの１種又は複数種の構造を含むこと、 （３）前記光応答性リンカーは、ｏ－ニトロベンゼン、クマリン、ベンゾイン、ＢＯＤＩＰＹ又はｃｙａｎｉｎｅ基のうちの１種又は複数種の構造を含むこと、 （４）前記酸化還元応答性リンカーは、チオケタール、フェニルホウ酸エステル、フェニルホウ酸、シュウ酸エステル、ビニルエーテル、チオエーテル基、アミノアクリレート、ジスルフィド基、ジセレノ基、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸エステル、２－アジドメチルベンゾエート、４－アジドベンジル基、不飽和酸エステル、又はアゾベンゼン基のうちの１種又は複数種の構造を含むこと、 という条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１、８、９、１１又は１３のいずれか１項に記載のポリマー－薬物複合体。
  15. 前記酵素応答性リンカーは、Ｃｉｔ－Ｐｈｅ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ－Ａｒｇ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｎｌｅ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ、Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ａｌａ、Ｇｌ ｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ、Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ、Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｓｐ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ、Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ又はＧｌｎ－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓのうちの１種又は複数種のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１３～１４に記載のポリマー－薬物複合体。
  16. 前記ポリマー－薬物複合体は、 （１）前記酵素応答性リンカーは、以下の構造を含み、 そのうち、Ｒ ｐ はＨ又はＣ１～Ｃ１０アルキル基から選ばれ、Ｒ ｐ１ 、Ｒ ｐ２ は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ１０アルキル基から選ばれること、 （２）前記ｐＨ応答性リンカーは、以下の構造を含み、 そのうち、ｍ＝０～４、Ｒ ｐ はＨ又は置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選ばれること、 （３）前記光応答性リンカーは、以下の構造を含むこと、 （４）前記酸化還元応答性リンカーは、以下の構造を含むこと、 という条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１３～１５に記載のポリマー－薬物複合体。
  17. 前記リンカーＬ ２ａ は、共有結合又は式（ＶＩＩ）で示されるリンカーであり、 前記Ｑ １ は、 から選ばれる１つであり、そのうち、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、独立的にＨ、Ｄ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、又はＣ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 及び連結したＣ原子はＣ ３ ～Ｃ ８ アルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、前記Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、前記Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、 Ｗ １ は共有結合、或いはヘテロ原子を含むか又は含まないＣ ０ ～Ｃ ２０ のフラグメントであり、そのうち、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ又はＢであり、前記ヘテロ原子の数は、１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、Ｗフラグメントは、不飽和結合を含んでも含まなくてもよく、 Ｚ １ は、 から選ばれる１つであり、そのうち、Ｒ ａ の定義は請求項５に記載される通りであることを特徴とする、請求項８、９及び１１のいずれか１項に記載のポリマー－薬物複合体。
  18. 前記リンカーＬ ２ａ は、以下の構造又は共有結合から選ばれ、 そのうち、 Ａ １ はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、ＮＲ ａ 、Ｃ（Ｒ ３ Ｒ ４ ）であり、 ｐは、０～１６の整数から選ばれ、 ｑは、０～１６の整数から選ばれ、 ｍは、０～４の整数から選ばれ、 ｓ１は、０～１６の整数から選ばれ、 ｓ２は、１～１５の整数から選ばれ、 Ｒ ｓ１ 、Ｒ ｓ２ 、Ｒ ｓ３ 及びＲ ｓ４ は、それぞれ独立的に水素又はメチル基から選ばれ、 Ｒ ａ の定義は請求項５に記載される通りであることを特徴とする、請求項１７に記載のポリマー－薬物複合体。
  19. 前記薬物動態調節剤残基Ｐは、繰り返し単位の数ａ １ 及び末端基Ｒ ｂ を有するポリエチレングリコール誘導体残基、繰り返し単位の数ｂ １ を有するヒアルロン酸誘導体残基、繰り返し単位の数ｃ １ を有するポリリン酸エステル残基、繰り返し単位の数ｄ １ 及び末端基Ｒ ｄ１ を有するポリサルコシン残基、又は繰り返し単位の数ｆ １ を有するポリオキサゾリン残基から選ばれ、 そのうち、ａ １ は５～２５０の整数から選ばれ、ｂ １ は５～２５０の整数から選ばれ、ｃ １ は５～２５０の整数から選ばれ、ｄ １ は５～２５０の整数から選ばれ、ｆ １ は５～２５０の整数から選ばれ、Ｒ ｂ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアル キル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、又はヒドロキシ保護基であり、Ｒ ｄ１ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、ヒドロキシ保護基、又はアミノ保護基であり、 好ましくは、前記薬物動態調節剤残基Ｐは、 （１）薬物動態調節剤残基Ｐが繰返し単位の数ａ １ 及び末端基Ｒ ｂ を有するポリエチレングリコール誘導体残基である場合、ａ １ は５～１５０の整数、好ましくは１０～６０の整数、より好ましくは１５～５０の整数、例えば２１、４３又は４４から選ばれること、 （２）薬物動態調節剤残基Ｐが繰返し単位の数ａ １ 及び末端基Ｒ ｂ を有するポリエチレングリコール誘導体残基である場合、Ｒ ｂ はＣ １ ～Ｃ １０ アルキル基、好ましくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキル基、より好ましくはＣ １ ～Ｃ ３ アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であること、 （３）薬物動態調節剤残基Ｐが繰り返し単位の数ｄ １ 及び末端基Ｒ ｄ１ を有するポリサルコシン残基である場合、Ｒ ｄ１ は、好ましくは水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ基、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル基置換アミノ基、又はＣ １ ～Ｃ ６ アシル基、例えばメチルアミノ基、カルボン酸、カルボン酸メチル基又はアセチルアミノ基であること という条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１、８又は９のいずれか１項に記載のポリマー－薬物複合体。
  20. 前記薬物動態調節剤残基Ｐは、繰り返し単位の数ａ １ 及び末端基Ｒ ｂ を有するポリエチレングリコール誘導体残基、繰り返し単位の数ｂ １ を有するヒアルロン酸誘導体残基、又は繰り返し単位の数ｄ １ を有するポリクレアチン誘導体残基であり、前記ポリエチレングリコール誘導体残基は、以下の構造から選ばれ、 そのうち、ａ １ は５～１５０の整数から選ばれ、ｂ １ は５～１５０の整数から選ばれ、ｒは０～８の整数から選ばれ、前記ポリエチレングリコール誘導体残基は、好ましくは であり、ａ １ は２０～４５の整数から選ばれ、ｂ １ は５～１０の整数から選ばれ、ｒは０～３の整数から選ばれ、Ｒ ｂ の定義は、請求項１９に記載される通りであり、 前記ポリクレアチン誘導体残基は、以下の構造から選ばれ、 そのうち、ｃ １ は５～１５０の整数から選ばれ、Ｒ ｃ１ はＨ、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基又はアミノ保護基から選ばれ、Ｒ ｃ２ は、ＯＲ ｃ３ 、ＳＲ ｃ３ 又はＮＲ ｃ４ Ｒ ｃ５ から選ばれ、そのうち、Ｒ ｃ３ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、又はＣ ５ ～Ｃ １ ０ ヘテロアリール基から選ばれ、そのうちＲ ｃ４ 、Ｒ ｃ５ は、それぞれ独立的にＨ、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル基、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコキシ基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルケニル基、Ｃ ３ ～Ｃ １０ アルキニル基、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル基、Ｃ ２ ～Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル基、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール基、Ｃ ５ ～Ｃ １０ ヘテロアリール基又はアミノ保護基から選ばれることを特徴とする、請求項１９に記載のポリマー－薬物複合体。

Description

発明の詳細な説明 本願は、出願日が２０２３年４月２８日の中国特許出願２０２３１０４７４３５５３の優先権を主張する。前記中国特許出願の全文は、本願に援用される。 ［技術分野］ 本願は、出願日が２０２３年４月２８日の中国特許出願２０２３１０４７４３５５３の優先権を主張する。前記中国特許出願の全文は、本願に援用される。 ［背景技術］ 癌は、世界中で最も大きな健康問題の１つであり、毎年何百万人もの人々が不幸に悪性腫瘍を発症している。世界的な人口高齢化の加速と癌の発生率の増加に伴い、癌治療の臨床需要は増加する傾向にあり、これに伴い世界的な抗腫瘍薬市場は着実に成長しており、研究によると２０２６年には約２３００億ドルに成長すると予測されている。その中でも、化学療法薬は、依然として抗腫瘍薬の最も重要な治療手段であるが、腫瘍化学療法薬は通常、毒性が大きく、副作用が強く、薬剤耐性及びインビボでの送達効率が低いなどの明らかな欠点を有する。 腫瘍組織の緻密性及び閉鎖性の程度が高く、腫瘍細胞間質の多様性及び複雑性など、腫瘍組織と健康な組織の間には病理学や生理学的に大きく異なるため、腫瘍組織内での薬物拡散が制限され、腫瘍組織間質及び内部への浸透が困難になるため、抗腫瘍薬の送達は非常に困難な分野である。ナノ薬物送達システムは、その１つの非常に効果的な送達手段であり、生物学的利用能の向上、薬物の安定性及び薬物の溶解度の向上などの利点を有することにより、腫瘍組織における薬物の標的濃縮効果を更に高め、正常組織に対する薬物の毒性及び副作用を低減させ、腫瘍治療効果を向上させることができる。 ナノ薬物は、全身への送達過程には、インビボでの循環安定性、腫瘍組織への浸透、及び薬物に対する腫瘍細胞のエンドサイトーシスなど、多くの方面が含まれ、これらの過程はいずれもナノ薬物のサイズと密接な関係がある。例えば、ＡＤＣ薬物（抗体－薬物複合体）の分子量は約１６万程度であり、その分子サイズは通常ナノメートルレベル（約１０ ｎｍ）であるが、ＡＤＣ薬物は、環境因子、酵素分解及び保存条件の影響を受けて物理的及び化学的特性が不安定になり、凝集又は解重合が起こりやすく、ナノサイズはインビボでの送達過程中に不安定により変化し、例えば、ＡＤＣ薬物は、血液循環過程中にタンパク質と結合して大きなナノサイズのタンパク質コロナを形成し、また、ＡＤＣ薬物は、保存過程中にも凝集して大きなナノサイズの粒子を形成することもあり、これらの大きな粒子の形成により浸透性が悪くなり、薬効を低下させる。 ポリペプチド薬物複合体（ＰＤＣ）は、通常分子量が５０００未満であり、その分子サイズがより小さい（１ ｎｍ未満）ため、ＰＤＣは、インビボでの送達過程中に腫瘍組織への浸透性がより強いが、ＰＤＣは腎臓でろ過排出されやすいため、インビボでの薬物の半減期が短くなり、より良い治療効果を達成するために、ＰＤＣ薬物の投与量を増加し、投与頻度を増やす必要があり、その結果、安全性がより悪くなる。 ポリマー結合薬物は、治療薬を特定のリンカーを介してポリマーにカップリングさせてなる薬物送達システムであり、例えば、治療薬を樹状高分子ポリマーにカップリングさせることにより、一定のナノサイズを有する樹枝状高分子－薬物複合体が得られるが、このような結合薬物は、製剤の製造及び保存過程中に凝集して５０ ｎｍを超えるサイズのナノ粒子を形成しやすく（Ｚｈａｎｇ， Ｃｈｅｎｇｙｕａｎ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ， ２０１７， ５５： １５３－１６２； Ｚｈａｎｇ ， Ｃｈｅｎｇｙｕａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４ （５）１８： ５２２７－５２３５．）、その結果、インビボでの薬物の組織分布、組織浸透及び活性薬物の放出速度に不確実性が生じる。また、樹枝状高分子の密な構造は、インビボでの活性薬物の放出速度を低下させ、更に薬物の治療効果に影響を及ぼすため、通常、効果的な治療効果を得るためには、投与量を増加させる必要があり、薬物の安全性の問題にもつながる。また、樹枝状高分子－薬物複合体は、合成や拡大生産の困難さが大きく、生産コストが高いなどの問題もある。 ［発明の概要］ 本発明が解決しようとする技術的課題は、前記のような各種類の結合薬物に存在する問題に対処することであり、本発明の化合物は、新規なポリマー－薬物複合体、特に天然アミノ酸ポリペプチドを主体とするポリマー－薬物複合体であり、良好な生体適合性を有し、毒性及び副作用が小さく、安全性が高い。ポリペプチド分子及びリンカーの合理的な設計により、基カップリング数とナノサイズを制御することができる。このような新規なポリマー－薬物複合体は、中性で、小さなナノサイズを有し、安定なナノ粒子である。一方で、ナノ粒子の表面に電荷がないため、ナノ粒子間の凝集を防ぐことができ、それにより、製造過程及び保存過程における小さなナノ粒子の安定性を保証し、他方で、中性のナノ粒子は、血中タンパク質と結合して大きなサイズのタンパク質コロナを形成する可能性を大幅に低減し、それにより、腫瘍組織へのそのような新規なポリマー－薬物複合体の浸透性を大幅に向上させる。また、リンカーには、異なるメカニズムに応答して放出するリンカーを設計することにより、標的組織に対する薬物の高度な選択性及び薬物放出速度の調節可能性を実現し、薬効を向上させるとともに毒性及び副作用を低減させることができる。このような新規なポリマー－薬物複合体のカップリング点は、安定な接続様式を使用し、形成されるナノ粒子のサイズは糸球体のろ過閾値よりも大きく、血液循環過程中も安定であり、且つ半減期が長いため、投与量及び投与頻度を減らすことができ、有効性と安全性のバランスを確保することができる。従って、本発明の化合物は、非常に幅広い応用可能性及び市場可能性を有する。 本発明は、下記技術案によって前記技術的課題を解決する。 本発明の目的は、式（Ｉ）で示される、制御可能な基カップリング数及び制御可能で安定なナノサイズを有するポリマー－薬物複合体を提供することである。 前記ポリマー－薬物複合体は、 （１）ポリマー残基は、式（ＩＩ）で示すように、ポリマー主体の繰り返し単位の数がｎであり、 ｎの値は、４～１００の整数から選ばれ、 （２）Ｙは、少なくとも三官能性を有する分岐中心であり、 （３）Ｐは薬物動態調節剤残基であり、 （４）Ｄは薬学的活性剤の残基であり、Ｄは１種又は複数種の薬物残基であってもよく、 （５）Ｘは末端基であり、 （６）Ｌ０、Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ独立的に共有結合、或いはヘテロ原子を含むか又は含まないＣ１～Ｃ４０のリンカーであり、そのうち、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、又はＢであり、前記ヘテロ原子の数は、１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、リンカーは、不飽和基を含んでも含まなくてもよく、前記Ｌ０はＥとＹを連結し、前記Ｌ１はＰとＹを連結し、前記Ｌ２はＤとＹを連結し、 （７）ＱはＨ、Ｒａ、ヒドロキシ保護基、メルカプト保護基、アミノ保護基、又は式（ＩＩＩ）で示される残基であり、 （８）式（Ｉ）中の任意の１つの水素原子は、重水素原子で置換されてもよく、 （９）式（Ｉ）中の任意の１つのキラル中心は、Ｒ配置、Ｓ配置、又はＲ配置とＳ配置の混合物であってもよい、ということを含む。 いくつかの実施例において、ポリマー－薬物複合体のナノサイズの粒径範囲は、平均１～１００ナノメートルである。 いくつかの実施例において、ポリマー－薬物複合体のナノサイズの粒径範囲は、平均１～５０ナノメートルである。 いくつかの実施例において、ポリマー－薬物複合体のナノサイズの粒径範囲は、平均５～３０ナノメートルである。 いくつかの実施例において、ポリマー－薬物複合体中のポリマー残基は、 （１）Ｌは独立的に共有結合、 或いはヘテロ原子を含むか又は含まないＣ１～Ｃ１０のリンカーであり、そのうち、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ又はＢであり、前記ヘテロ原子の数は、１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、リンカーは、不飽和基を含んでも含まなくてもよく、前記Ｌはポリマー主鎖とＥを連結すること、 （２）Ｅは独立的に共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ、又は以下の残基の１種であること、 （３）Ａは独立的に共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲｄであり、そのうち、ＲｄはＨ、置換若しくは非置換のＣ１～１０アルキル基、又は式（ＩＩＩ）で示される残基であること、 （４）Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ及びＫは独立的に共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、 であり、条件は、－Ｔ－Ｕ－Ｖ－Ｗ－Ｚ－Ｋ－Ａ－鎖に－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、－Ｓ－Ｏ－、 という連結形態が存在しないこと、 （５）（ＩＩ）で示されるポリマー残基中のキラル炭素原子の配置は、Ｒ配置、Ｓ配置、又はＲ配置とＳ配置の混合物であってもよいこと、 そのうち、 ｎは、４～１００の整数から選ばれ、 ａは、０又は１から選ばれ、 ｂは、０又は１から選ばれ、 ｃは、０又は１～１０の整数から選ばれ、 ｄは、０又は１から選ばれ、 ｅは、０又は１から選ばれ、 Ｒ’、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ１０アルケニル基、Ｃ３～Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又はＣ５～Ｃ１０ヘテロアリール基から選ばれ、 Ｒｚは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ１０アルケニル基、Ｃ３～Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール基、ヒドロキシ保護基、又は式（ＩＩＩ）で示される残基から選ばれ、 ＲｅとＲｆは、独立的に水素、重水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ１０アルケニル基、Ｃ３～Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール基、又は式（ＩＶ）で示される残基から選ばれ、 ＲａはＨ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ１０アルケニル基、Ｃ３～Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール基、又はアミノ保護基から選ばれ、 ＲｄはＨ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ１０アルケニル基、Ｃ３～Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール基、アミノ保護基又は式（ＩＩＩ）で示される残基から選ばれ、 前記Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なり、前記Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は１つ又は複数であり、複数の場合、前記ヘテロ原子は同一又は異なること、という条件の１つ又は複数を満たす。 いくつかの実施例において、ポリマー－薬物複合体は、 （１）前記ポリマー主体の繰り返し単位の数ｎは、５～７０の整数、好ましくは２０～４０の整数から選ばれること、 （２）分岐中心Ｙは、以下の構造を含む分岐中心、又は２つ以上の分岐構造からなる多官能性分岐中心であること、 そのうち、Ｚ０はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲａ、ＣＨ