Search

JP-2026515029-A - オキソピリド脂肪族環又は脂肪族複素環構造を含む化合物及びその医学的使用

JP2026515029AJP 2026515029 AJP2026515029 AJP 2026515029AJP-2026515029-A

Abstract

本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、式Ｉ（式中、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ａ、ｏ及びｎが明細書で定義されるとおりである）で示される、オキソピリド脂肪族環又は脂肪族複素環構造を含む化合物を提供する。本発明に係る新規な構造の化合物は、優れたＣＧＲＰ拮抗活性を有し、ＣＧＲＰによって媒介調節される疾患、特に偏頭痛又は神経因性疼痛を潜在的に治療する。

Inventors

  • ▲陽▼ 安▲楽▼
  • ▲楊▼ 浩
  • 岳 敬▲梅▼
  • 杜 ▲書▼文
  • 王 震宇
  • ▲蘇▼ 忠▲海▼
  • 朱 ▲軍▼
  • ▲張▼ ▲徳▼▲偉▼
  • 李 ▲澤▼睿
  • 余 攀
  • ▲鄒▼ 廉▲シン▼
  • 周 李波
  • ▲楊▼ 有
  • 何 ▲権▼▲鴻▼

Assignees

  • 成都思倍博医▲薬▼科技有限公司

Dates

Publication Date
20260513
Application Date
20240426
Priority Date
20230428

Claims (20)

  1. 下式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 （式中、 Ｘ １ 、Ｘ ２ は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり、Ｘ ２ は、好ましくは、Ｎであり、 Ｘ ３ 、Ｘ ４ は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、 Ｘ ５ は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ ２ 、ＮＨ又はＮであり、 Ｙ １ は、ＣＨ ２ 、Ｏ又はＮＨであり、Ｙ １ は、好ましくは、Ｏ又はＮＨであり、 Ｙ ２ は、Ｏ又はＳであり、Ｙ ２ は、好ましくは、Ｏであり、 Ｒ ２ は、出現毎に独立して、－Ｈ、－（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル基又は－（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル基であり、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、 或いは、２つのＲ ２ は、それらに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、Ｒ ２ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、 或いは、－（Ｒ ２ ） ｎ は、それに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、－（Ｒ ２ ） ｎ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、 Ｒ ３ は、出現毎に独立して、－Ｈ、－（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル基又は－（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル基であり、ｏは、０、１、２、３、４、５又は６であり、 或いは、２つのＲ ３ は、それらに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、Ｒ ３ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、 或いは、－（Ｒ ３ ） ｏ は、それに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、－（Ｒ ３ ） ｏ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、 Ａは、下式ＩＩで示される構造であり、 Ｇ鎖基は、それに結合された２つの炭素原子と共に５～７員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族複素環における環を構成するヘテロ原子は、－Ｏ－、－Ｓ－又は であり、 Ｒ １ は、出現毎に独立して、－Ｈ、－（Ｃ １ ～Ｃ ６ ）アルキル基又は－（Ｃ ３ ～Ｃ ８ ）シクロアルキル基であり、ｍは、０、１、２、３、４、５又は６であり、 或いは、２つのＲ １ は、それらに結合された原子と共に３～８員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、Ｒ １ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、 或いは、－（Ｒ １ ） ｍ は、それに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、－（Ｒ １ ） ｍ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳである。）
  2. 前記化合物は、下式のＩ－２又はＩ－３で示される、請求項１に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  3. Ａにおいて、 Ｇ鎖基がそれに結合された２つの炭素原子と共に５又は６員の脂肪族環を構成する場合、Ｇ鎖基は、任意に、０又は１つの二重結合を有し、残りがいずれも単結合であり、 Ｇ鎖基がそれに結合された２つの炭素原子と共に７員の脂肪族環を構成する場合、Ｇ鎖基は、任意に、０、１又は２つの二重結合を有し、残りがいずれも単結合であり、 Ｇ鎖基がそれに結合された２つの炭素原子と共に５員の脂肪族複素環を構成する場合、Ｇ鎖基は、結合がいずれも単結合であり、 Ｇ鎖基がそれに結合された２つの炭素原子と共に６又は７員の脂肪族複素環を構成する場合、Ｇ鎖基は、任意に、０又は１つの二重結合を有し、残りがいずれも単結合である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  4. ＡにおけるＧ鎖基は、 から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  5. Ａにおいて、 Ｒ １ は、出現毎に独立して、－Ｈ、－（Ｃ １ ～Ｃ ３ ）アルキル基又は－（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル基であり、ｍは、０、１、２又は３であり、 或いは、２つのＲ １ は、それらに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、Ｒ １ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、 或いは、－（Ｒ １ ） ｍ は、それに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、－（Ｒ １ ） ｍ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  6. Ａにおいて、 Ｒ １ は、出現毎に独立して、－Ｈ、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基であり、ｍは、０、１又は２であり、 或いは、２つのＲ １ は、それらに結合された原子と共にシクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンを構成し、前記シクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンは、Ｒ １ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、 或いは、－（Ｒ １ ） ｍ は、それに結合された原子と共にシクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンを構成し、前記シクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンは、－（Ｒ １ ） ｍ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成する、請求項５に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  7. Ａは、下式のＩＩ－１、ＩＩ－２又はＩＩ－３で示される構造であり、 式ＩＩ－１、ＩＩ－２及びＩＩ－３中、Ｘ ６ は、－Ｏ－、－Ｓ－又は であり、 式ＩＩ－２中の２つの「 」は、いずれも単結合であり、或いは、そのうちの任意の一方が二重結合であり、他方が単結合であり、 式ＩＩ－３中の３つの「 」は、いずれも単結合であり、或いは、そのうちの任意の１つが二重結合であり、他の２つがいずれも単結合である、請求項１、２、５又は６に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  8. Ｙ ２ は、Ｓであり、Ｘ ６ は、－Ｓ－である、請求項７に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  9. Ａは、下式のＩＩ－４又はＩＩ－５で示される構造であり、 式ＩＩ－４又はＩＩ－５中、Ｘ ６ は、－Ｏ－、－Ｓ－又は であり、 式ＩＩ－４中の「 」は、単結合又は二重結合であり、 式ＩＩ－５中の２つの「 」は、いずれも単結合であり、或いは、そのうちの任意の一方が二重結合であり、他方が単結合である、請求項１、２、５又は６に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  10. Ａにおいて、Ｇ鎖基は、それに結合された２つの炭素原子と共に５～７員の脂肪族環を構成し、ｍは、０である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  11. Ａは、 から選択され、 Ａは、より好ましくは、 から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  12. Ａは、 から選択され、 Ａは、より好ましくは、 から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  13. Ｒ ２ は、出現毎に独立して、－Ｈ、－（Ｃ １ ～Ｃ ３ ）アルキル基又は－（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル基であり、ｎは、０、１、２又は３であり、 或いは、２つのＲ ２ は、それらに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、Ｒ ２ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環における２つのＲ ２ からなる環は、原子がいずれもＣ原子であり、 或いは、－（Ｒ ２ ） ｎ は、それに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、－（Ｒ ２ ） ｎ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環における－（Ｒ ２ ） ｎ からなる環は、原子がいずれもＣ原子であり、 Ｒ ３ は、出現毎に独立して、－Ｈ、－（Ｃ １ ～Ｃ ３ ）アルキル基又は－（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル基であり、ｏは、０、１、２又は３であり、 或いは、２つのＲ ３ は、それらに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、Ｒ ３ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環における２つのＲ ３ からなる環は、原子がいずれもＣ原子であり、 或いは、－（Ｒ ３ ） ｏ は、それに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、－（Ｒ ３ ） ｏ に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環における－（Ｒ ３ ） ｏ からなる環は、原子がいずれもＣ原子である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  14. Ｒ ２ は、出現毎に独立して、－Ｈ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、ｎは、０、１又は２であり、 或いは、２つのＲ ２ は、それらに結合された原子と共に３～５員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、Ｒ ２ に結合された環とスピロ環構造を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環における２つのＲ ２ からなる環は、原子がいずれもＣ原子であり、 或いは、－（Ｒ ２ ） ｎ は、それに結合された原子と共に３～５員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、－（Ｒ ２ ） ｎ に結合された環とスピロ環構造を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環における－（Ｒ ２ ） ｎ からなる環は、原子がいずれもＣ原子であり、 Ｒ ３ は、出現毎に独立して、－Ｈ、－（Ｃ １ ～Ｃ ３ ）アルキル基又は－（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル基であり、ｏは、０、１、２又は３であり、 或いは、２つのＲ ３ は、それらに結合された原子と共に３～５員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、Ｒ ３ に結合された環とスピロ環構造を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環における２つのＲ ３ からなる環は、原子がいずれもＣ原子であり、 或いは、－（Ｒ ３ ） ｏ は、それに結合された原子と共に３～５員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、－（Ｒ ３ ） ｏ に結合された環とスピロ環構造を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環における－（Ｒ ３ ） ｏ からなる環は、原子がいずれもＣ原子である、請求項１３に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. Ｘ ３ 、Ｘ ４ は、同時にＮではない、請求項１又は２に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  16. 前記化合物は、下式Ｉ－１で示され、 式中、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、Ｙ １ 、Ｙ ２ は、請求項１で定義されるとおりであり、Ａは、請求項６又は１１で定義されるとおりであり、 Ｒ ２ 、Ｒ ３ は、出現毎に独立して、－Ｈ、－ＣＨ ３ であるか又は存在しない、請求項１に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  17. 前記化合物中の１つ以上のＨは、Ｄで置換される、請求項１、２又は１６に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  18. Ｒ ３ における１つ以上のＨは、Ｄで置換される、請求項１７に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  19. Ｘ ５ に結合されたＲ ３ は、－ＣＤ ３ である、請求項１７に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  20. 前記化合物中のインダゾリル基におけるピラゾリル環のＨは、Ｄで置換される、請求項１、２又は１６に記載の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

Description

本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、オキソピリド脂肪族環又は脂肪族複素環構造を含む化合物及びその関連疾患の治療におけるＣＧＲＰ拮抗薬としての使用に関する。 偏頭痛は、一般的な神経血管疾患であり、主に繰り返し発作し、多くの場合、片側の中重症度拍動性頭痛として現れ、通常、４～７２時間持続し、吐き気、嘔吐、音過敏及び光過敏（羞声及び羞明）などの症状［非特許文献１］を伴う。偏頭痛が発作する前に常に感覚障害時間を経験し、このような偏頭痛は、前兆のある偏頭痛と呼ばれ、中国では、１／７の偏頭痛患者が前兆症状を有する［非特許文献２］。前兆の主なタイプは、暗点、輝点及び閃光などの視覚的障害、ならびに嗅覚異常、めまい、耳鳴り、言語障害などの症状を含む。現在、全世界で１０億人が偏頭痛の影響を受けている［非特許文献３］。中国の偏頭痛患者の受診率が僅か５２．９％であり、医師の診断正確率が僅か１３．８％であり、予防的治療が不足であり、鎮痛薬の使用が過剰であるなどの状況が一般に存在する［非特許文献２］。偏頭痛は、発作すると数時間ないし数日間持続する可能性があり、正常な日常活動に深刻な影響を与える可能性があるため、頭痛を迅速に緩和できる急性療法に対して顕著なニーズを有する。近年、中国国内外の偏頭痛の研究が進むにつれて、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）という新しい治療標的が現れ、偏頭痛の治療手段を豊かにする。 カルシトニン遺伝子関連ペプチド（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ、ＣＧＲＰ）は、３７個のアミノ酸からなるポリペプチドであり、そのＮ－末端ジスルフィド結合及びアミノ化されたＣ－末端が受容体の活性化に対して重要な役割を果たす［非特許文献４］。ＣＧＲＰは、主に、三叉神経節、後根神経節におけるｃ線維及びＡδ線維、ならびに中枢神経系に位置決められる［非特許文献５］。人体には、２つの形態のＣＧＲＰ、即ちα－ＣＧＲＰ及びβ－ＣＧＲＰが存在し、両者は、異なる種の間で１～３つのアミノ酸の違いのみがある。α－ＣＧＲＰは、感覚ニューロンで高度発現する一方、β－ＣＧＲＰは、主に腸神経系において役割を果たす［非特許文献６］。ＣＧＲＰは、膜上受容体と結合することでその生物学的機能を発揮する。ＣＧＲＰ受容体は、主に、カルシトニン受容体様受容体（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＣＬＲ）と受容体活性修飾タンパク質１（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＲＡＭＰ１）からなり、また受容体成分タンパク質（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＲＣＰ）によりシグナル伝達機能を発揮する必要がある［非特許文献７］。ＣＧＲＰは、体内で主に血管拡張の役割を果たし、研究によれば、ＣＧＲＰが偏頭痛の発生進行において重要な役割を果たしている。臨床的証拠によれば、偏頭痛患者の発作時にその頸静脈におけるＣＧＲＰの含有量が高くなり、ＣＧＲＰの静脈注射が中度から重度の頭痛の発作を引き起こし、ＣＧＲＰ拮抗薬の使用により偏頭痛の疼痛と関連症状を緩和することができる［非特許文献４］。 現在、偏頭痛の診断治療ガイドラインにおいて急性期治療に用いられる特異的な方式は、トリプタン系、エルゴタミン系、ジタン系及びゲパント系を含む［非特許文献２］。トリプタン系薬物は、５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストであり、過去の２０年において偏頭痛の急性治療に広く使用されている。トリプタン系薬物は、ガイドラインにおいて証拠レベル及び推奨レベルが高いが、明らかな心血管リスクがあり、かつ多くの患者の応答率が低い場合もある。ジタン系薬物は、５－ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストであり、トリプタン系薬物の血管を収縮させる有害反応がないが、中枢神経系阻害作用を有する［非特許文献８］。ＣＧＲＰ受容体に対して開発された拮抗薬－ゲパント系薬物は、偏頭痛を治療するための新しい方法として、心血管リスク及び中枢阻害作用がない［非特許文献７］。これにより、トリプタン系薬物及びジタン系薬物に応答しない患者に新しい選択肢を提供する。現在、ＣＧＲＰ受容体に対して開発された、市販されているゲパント系薬物としては、ユブロゲパント（ｕｂｒｏｇｅｐａｎｔ）、アトゲパント（ａｔｏｇｅｐａｎｔ）及びファイザー社製のリメゲパント（ｒｉｍｅｇｅｐａｎｔ）があり、これらの３種の薬物は、いずれも経口錠剤であり、偏頭痛患者は、しばしば、吐き気、嘔吐などの症状を発症し、この場合、薬物の経口投与の実現可能性が低い一方、偏頭痛の発作持続時間が長く、日常生活への影響が深刻である。Ｐｆｉｚｅｒ社の新規な薬物ザベジェパント（Ｚａｖｅｇｅｐａｎｔ、ｖａｚｅｇｅｐａｎｔ）は、２０２３年３月に米国に市販されており、市販されている剤形が経鼻スプレーであり、承認された適応症が前兆のある成人偏頭痛又は前兆のない成人偏頭痛の急性治療であるが、偏頭痛の予防に使用できず、そして最も一般的な有害反応（少なくとも２％のＺＡＶＺＰＲＥＴ治療患者がプラセボ対照群よりも大きい）である味覚障害、吐き気、鼻部不快感及び嘔吐を有する。 ＢＭＳは、２０１１年に出願されたＣＮ１０２８３４３８８ＢにＺａｖｅｇｅｐａｎｔの化合物構造を開示するとともに、その保護を求めている。ＣＮ１０２８３４３８８Ｂより前に、ＢＭＳはさらに、２００３～２００５年にＣＮ１００５５８７２８Ｃ、ＣＮ１００５５８４２８Ｃ、ＣＮ１９１４１９３Ａ、ＣＮ１９７２９２９Ａなどの関連特許を出願し、それらの中には、偏頭痛の治療に用いられる、Ｚａｖｅｇｅｐａｎｔ構造に関連する一連の複素環系ＣＧＲＰ拮抗薬も開示されている。 ベーリンガーインゲルハイムは、２００５～２００６年にＣＮ１０１１４６７９９Ａ、ＷＯ２００５０８４６７２Ａも出願し、それらの中にも、疼痛などの関連疾患の治療に適用することが期待されるＣＧＲＰ拮抗薬がそれぞれ開示されている。 以上のＣＧＲＰ作用に関連する先行して市販されている薬物又は文献に開示された化合物はいずれも本発明に化合物と異なり、偏頭痛、神経因性疼痛の治療の現状を考慮して、臨床的ニーズを満たして臨床的選択肢を豊かにするために、偏頭痛、神経性頭痛を特異的に治療する新規な構造の化合物に対するニーズが依然として存在する。 中国特許第１０２８３４３８８号中国特許第１００５５８７２８号中国特許出願第１００５５８４２８号中国特許出願公開第１９１４１９３号中国特許出願公開第１９７２９２９号中国特許出願公開第１０１１４６７９９号国際公開第２００５０８４６７２号 Ａｓｈｉｎａ Ｍ， Ｔｅｒｗｉｎｄｔ ＧＭ， Ａｌ－Ｋａｒａｇｈｏｌｉ ＭＡ， ｅｔ ａｌ． Ｍｉｇｒａｉｎｅ： ｄｉｓｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ， ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ， ａｎｄ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｌａｎｃｅｔ．２０２１；３９７（１０２８３）：１４９６－１５０４．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（２０）３２１６２－０中国医師協会神経内科医師分会、中国研究型病院学会頭痛と感覚障害専門委員会．中国偏頭痛診断治療ガイドライン（２０２２版）［Ｊ］．中国疼痛医学雑誌、２０２２，２８（１２）：８８１－８９８．Ａｓｈｉｎａ Ｍ， Ｋａｔｓａｒａｖａ Ｚ， Ｄｏ ＴＰ， ｅｔ ａｌ． Ｍｉｇｒａｉｎｅ： ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｓ ｏｆ ｃａｒｅ．Ｌａｎｃｅｔ．２０２１；３９７（１０２８３）：１４８５－１４９５．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（２０）３２１６０－７Ｒｕｓｓｏ ＡＦ．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ （ＣＧＲＰ）： ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｍｉｇｒａｉｎｅ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１５；５５：５３３－５５２．ｄｏｉ：１０．１１４６／ａｎｎｕｒｅｖ－ｐｈａｒｍｔｏｘ－０１０８１４－１２４７０１Ｉｙｅｎｇａｒ Ｓ， Ｏｓｓｉｐｏｖ ＭＨ， Ｊｏｈｎｓｏｎ ＫＷ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｐａｉｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｍｉｇｒａｉｎｅ．Ｐａｉｎ．２０１７；１５８（４）：５４３－５５９．ｄｏｉ：１０．１０９７／ｊ．ｐａｉｎ．０００００００００００００８３１Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ Ｒ， Ｏｌｅｓｅｎ Ｊ．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ － Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｄｒｕｇ Ｃｌａｓｓ．Ｈｅａｄａｃｈｅ．２０１９；５９（６）：９５１－９７０．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｈｅａｄ．１３５１０Ｒｕｓｓｅｌｌ ＦＡ， Ｋｉｎｇ Ｒ， Ｓｍｉｌｌｉｅ ＳＪ， Ｋｏｄｊｉ Ｘ， Ｂｒａｉｎ ＳＤ． Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ： ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ． ２０１４；９４（４）：１０９９－１１４２．ｄｏｉ：１０．１１５２／ｐｈｙｓｒｅｖ．０００３４．２０１３Ｃｌｅｍｏｗ ＤＢ， Ｊｏｈｎｓｏｎ ＫＷ， Ｈｏｃｈｓｔｅｔｌｅｒ ＨＭ， Ｏｓｓｉｐｏｖ ＭＨ， Ｈａｋｅ ＡＭ， Ｂｌｕｍｅｎｆｅｌｄ ＡＭ．Ｌａｓｍｉｄｉｔａｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ － ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５－ＨＴ１Ｆ ａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｉｎ．２０２０；２１（１）：７１．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０２０ Ｊｕｎ １０．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１０１９４－０２０－０１１３２－３． 従来技術に存在する上記問題を解決し、臨床的ニーズを満たして臨床的選択肢を豊かにするために、本発明は、先行して市販されている薬物又は文献に開示された化合物の構造とは異なり、ＣＧＲＰ媒介性関連疾患、特に偏頭痛及び神経性頭痛を予防して治療するための、オキソピリド脂肪族環又は脂肪族複素環構造を含む、ＣＧＲＰ拮抗薬としての新規な化合物を提供することを目的とする。 まず、本発明は、下式Ｉの化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。 式中、 Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり、Ｘ２は、好ましくは、Ｎであり、 Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、選択として、Ｘ３、Ｘ４は、好ましくは、同時にＮではなく、 Ｘ５は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮであり、 Ｙ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、Ｙ１は、好ましくは、Ｏ又はＮＨであり、 Ｙ２は、Ｏ又はＳであり、Ｙ２は、好ましくは、Ｏであり、 Ｒ２は、出現毎に独立して、－Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基又は－（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル基であり、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、 或いは、２つのＲ２は、それらに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、Ｒ２に結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂肪族複素環におけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、 或いは、－（Ｒ２）ｎは、それに結合された原子と共に３～６員の脂肪族環又は脂肪族複素環を構成し、前記脂肪族環又は脂肪族複素環は、任意に、－（Ｒ２）ｎに結合された環とスピロ環構造、縮合環構造又は橋かけ環構造を構成し、前記脂