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KR-102640789-B9 - NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES

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Abstract

본 발명은 질소 함유 헤테로고리 화합물 유도체 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 부작용없이 시냅스 가소성을 효과적으로 향상시킴으로써 신경퇴행성 질환, 신경퇴행성 병리, 신경정신병적 장애, 기억 상실, 인지 기능 장애/손상 및 소거 학습 장애와 같은 다양한 신경학적 장애에 대해 치료 효과를 발휘할 수 있다.

Inventors

  • 김영환
  • 정지현

Assignees

  • 주식회사 비엔에이치리서치

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20230328
Priority Date
20220328

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 포함하는, 신경퇴행성 질환, 신경 정신 장애, 기억 상실, 인지 기능 장애/손상, 또는 소거 학습 장애의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물: R 1 은 C 1-6 알킬, C 3-12 사이클로알킬, C 6-14 아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 C 5-14 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 중 하나 이상의 수소 원자는 비치환되거나 각각 독립적으로 할로겐 원자, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 니트로, 하나 이상의 C 1-6 알킬로 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 히드록시로 치환되고, A는 C=O 또는 결합이고, Q는 -(CR 4 R 5 ) m - 또는 결합이고, 이 때 R 4 및 R 5 는 서로 독립적으로 수소 또는 C 1-6 알킬이고, m은 1 내지 6의 정수이고, R 2 는 수소 또는 C 1-6 알킬이고, R 3 는 수소, C 1-6 카르복실, N-하이드록시 카르복스아미드 또는 카르복스아미드이고, 상기 카르복실, N-하이드록시 카르복스아미드 또는 카르복스아미드 중 하나 이상의 수소는 비치환되거나 C 1-6 알킬로 치환되고, n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R 1 은 C 1-6 알킬, C 3-12 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 푸라닐, 또는 티오페닐이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 푸라닐 또는 티오페닐 중 하나 이상의 수소 원자는 비치환되거나 각각 독립적으로 할로겐 원자, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 니트로, 하나 이상의 C 1-6 알킬로 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 히드록시로 치환된 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R 1 은 메틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부틸)페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, p-톨릴, m-톨릴, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 4-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 4-(디메틸아미노)페닐 또는 4-히드록시-페닐인 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R 3 는 H, C 1-6 카르복실, N-하이드록시 카르복스아미드, 카르복스아미드 또는 소듐 카르복실레이트인 약학 조성물.
  6. 하기 화학식 (2-A) 또는 (2-B)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 포함하는, 신경퇴행성 질환, 신경 정신 장애, 기억 상실, 인지 기능 장애/손상, 또는 소거 학습 장애의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물: 상기 식에서, R 4 는 C 1-6 알킬, C 3-12 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 푸라닐, 또는 티오페닐이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 푸라닐 또는 티오페닐 중 하나 이상의 수소 원자는 비치환되거나 각각 독립적으로 할로겐 원자, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 니트로, 하나 이상의 C 1-6 알킬로 치환되거나 비치환된 아미노 또는 히드록시로 치환되고, R 5 및 R 6 는 각각 독립적으로 수소 또는 C 1-6 알킬이다.
  7. 하기 화학식 (4)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 포함하는, 신경퇴행성 질환, 신경 정신 장애, 기억 상실, 인지 기능 장애/손상, 또는 소거 학습 장애의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물: 상기 식에서, R 2 는 수소 또는 C 1-6 알킬이고, R 3 는 수소, C 1-6 카르복실, N-하이드록시 카르복스아미드 또는 카르복스아미드이고, 상기 카르복실, N-하이드록시 카르복스아미드 또는 카르복스아미드 중 하나 이상의 수소는 비치환되거나 C 1-6 알킬로 치환되고, n은 0 또는 1이다.
  8. 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 포함하는, 신경퇴행성 질환, 신경 정신 장애, 기억 상실, 인지 기능 장애/손상, 또는 소거 학습 장애의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물: 상기 식에서, R 2 는 수소 또는 C 1-6 알킬이고, R 4 는 페닐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고, n은 0 또는 1이다.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물:
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 BnH12001 또는 이의 에난티오머인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 입체이성질체는 광학이성질체인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 HDAC의 억제제인 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 HDAC는 HDAC4인 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 시냅스 가소성을 증가시키는 것인, 약학 조성물.
  15. 하기 화합물들로부터 선택된 화합물:
  16. 하기 화학식 (2-A) 또는 (2-B)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: 상기 식에서, R 4 는 C 1-6 알킬, C 3-12 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 푸라닐, 또는 티오페닐이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤, 푸라닐 또는 티오페닐 중 하나 이상의 수소 원자는 비치환되거나 각각 독립적으로 할로겐 원자, C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 니트로, 하나 이상의 C 1-6 알킬로 치환되거나 비치환된 아미노 또는 히드록시로 치환되고, R 5 및 R 6 는 각각 독립적으로 수소 또는 C 1-6 알킬이다.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 0.1 내지 3 μM의 농도로 뇌에 전달되는, 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병인 약학 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 신경 정신 장애는 PTSD인 약학 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.

Description

질소 함유 헤테로고리 화합물 및 그의 용도{NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES} 본 발명은 질소 함유 헤테로고리 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신경학적 장애 또는 신경퇴행성 장애의 예방 또는 치료를 위한 화합물, 조성물 또는 방법에 관한 것이다. 시냅스 가소성 및 결정적 시기 신경망은 뉴런으로 이루어진 망이다. 시냅스는 뉴런이 서로 정보를 교환하는 신경망 내의 노드이다. 망 내에서, 시냅스는 "가소성"인데, 이는 진행 중인 신경 활동에 반응하여 시냅스 입력이 추가, 제거 또는 정교화됨에 따라 시냅스의 수와 강도가 일생에 걸쳐 지속적으로 변하기 때문이다. 시냅스 가소성은 시냅스 전달의 강도 및/또는 효율성의 변화에 의해 나타나는 시냅스의 이러한 신경 활동 의존적 변형을 지칭한다. 학습, 인지, 종합, 판단, 예술 또는 창의성과 같은 고차 기능은 대뇌 피질에서 신경망(피질 신경망이라고 일컬어짐)을 형성하는 능력에 좌우된다. 피질 신경망의 시냅스 가소성은 출생 후 초기에 최고조에 달하며, 이는 결정적 시기로 알려져 있다. 결정적 시기 이후, 피질의 시냅스 가소성은 나이가 들면서 점차 감소하여, 결국 경험이 더 이상 대뇌 피질의 능동적 변화를 일으키지 않는 상태에 이르게 된다. 그러나 흥미롭게도 최근 연구는 특정 조건 하에서 결정적 시기가 종료된 후에도 시냅스 가소성이 높은 수준으로 회복될 수 있음을 보여주었다: 동물 모델에서, 말초 신경 손상은 말초 감각 신호를 대뇌 피질에 전달하는 체감각 시상피질 회로에서 시냅스 가소성을 재활성화시켰다(문헌[Yu et al., 2012, Neuron. 74:731-42]; 문헌[Petrus et al., 2014, Neuron. 81:664-73]; 문헌[Gao et al., 2014, J Neurosci. 34:10770-9]). 감소된 시냅스 가소성은 성인의 뇌 기능 퇴화와도 관련이 있다. 특히, 시상 피질 회로의 시냅스 가소성은 나이가 들면서 크게 제한된다. 위에서 언급한 바와 같이 결정적 시기를 재개하는 것이 가능한 경우, 치료 수단을 통해 피질 시냅스 가소성을 재활성화하거나 증가시키면 감소된 시냅스 가소성으로 인한 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 히스톤 데아세틸라제 억제제 세포 내 DNA의 대부분은 염색질로 알려져 있는 더 조밀하고 압축된 형태로 포장되어 존재한다. 압축은 히스톤이라고 일컬어지는 한 무리의 단백질에 DNA를 감음으로써 발생한다. 염색질 압축의 정도는 히스톤의 아세틸화 수준에 따라 달라진다. 일반적으로, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)는 DNA에 대한 접근을 허용하는 아세틸화를 수행하고, 히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 DNA에 대한 접근을 차단하는 탈아세틸화를 수행한다. 접근이 허용될 때에만 전사가 일어날 수 있기 때문에, 염색질 압축은 유전자 발현을 위한 조절 메커니즘으로 작동한다(문헌[Verdin and Ott, 2015, Nat Rev Mol Cell Biol 16:258-264]). 현재까지 11가지 유형의 포유류 HDAC가 확인되었다. 이들 유형은 효모 HDAC와의 상동성 정도에 따라 크게 4가지 부류로 분류된다. 부류 I에는 HDAC 1, 2, 3 및 8이 포함된다. 부류 II HDAC는 구조적 유사성에 따라 부류 IIa(HDAC 4, 5, 7 및 9)와 부류 IIb(HDAC 6 및 10)로 구분된다. 부류 III HDAC에는 SIRT1-7이 포함되고, 부류 IV에는 HDAC11이 포함된다. 부류 I HDAC는 주로 핵에 국한되어 있지만, 부류 II HDAC는 특정 세린 잔기의 인산화를 통해 핵과 세포질 사이를 왕복한다. HDAC의 N-말단 도메인은 여러 조직 특이적 전사 인자와 상호작용하고, 전사 억제인자로 작용한다. HDAC의 C-말단 도메인은 데아세틸라제 효소 활성을 갖는다. 그러나, 부류 IIa HDAC는 데아세틸라제 활성을 보유하지 않는데, 이는 이러한 부류가 C-말단 촉매 도메인의 티로신(Tyr) 잔기가 히스티딘(His)으로 치환되는 기능 상실 돌연변이를 지니고 있기 때문이다. HDAC4 HDAC4는 몸 전체에 걸쳐 발현된다. HDAC4는 특히 뇌, 심장 및 골격근에서 고도로 발현된다(문헌[Grozinger et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4868-4873]; 문헌[Darcy et al., 2010, J. Comp. Neurol. 518, 722-740]). 뇌에서, HDAC4 수준은 출생 직후 최고조에 달한다(문헌[Sando et al., 2012, Cell 151, 821-834]). HDAC4는 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH) 뉴런(100±0%), 옥시토신 뉴런(98±2%), 바소프레신 뉴런(100±0%), 오렉신 뉴런(100±0%), AgRP 뉴런(100±0%), POMC 뉴런(92±4%), 히스타민 뉴런(85±7%), 도파민 뉴런(100±0%), 세로토닌 뉴런(93±2%), 및 노르아드레날린 뉴런(100±0%)에서 검출된다(문헌[Takase et al., 2013, PloS ONE 8:e58473]). 세포질 HDAC4는 아폽토시스를 유도하는 낮은 칼륨 또는 흥분독성 글루타메이트 조건에 반응하여 핵으로 빠르게 전위된다. 핵에서의 HDAC4의 이소성 과발현은 신경 세포 사멸을 촉진하고, MEF2 및 CREB와 같은 생존 인자의 전사 활성을 억제한다(문헌[Bolger and Yao, 2005, J Neurosci. 2005; 25 :9544-9553]). HDAC4를 포함하는 뉴런은 크기가 균일하고, 뇌실주위 핵(paraventricular nucleus, PVN), 측면 시상하부(lateral hypothalamus, LHA), 시상하부 궁상 핵(hypothalamic arcuate nucleus, ARC), 결절 유두상 핵(tuberous mammary nucleus, TMN), 봉선핵(dorsal raphe, DR) 및 청반핵(locus coeruleus, LC)을 포함하는 뉴로필(neuropil)에 널리 분포되어 있다. 특히, HDAC4는 PSD95와 공동 국재화되어 있으며(문헌[Mielcarek et al., 2013, PLoS Biol. 11:e1001717]; 문헌[Takase et al., 2013, PloS ONE 8:e58473]), 이는 시냅스 가소성에서 HDAC4의 역할을 시사한다(문헌[Sando et al., 2012, Cell 151, 821-834]; 문헌[Mielcarek et al., 2013, PLoS Biol. 11:e1001717]). 동물 실험 모델에서, 래트 해마에서 HDAC4의 조직 특이적 결실은 오래 지속하는 스트레스 유도성 행동 변화를 제거했다(문헌[Sailaja et al., 2012, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, E3687-E3695]). HDAC4 과발현은 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 α(PPARα)의 활성 억제를 통해 H2O2 손상에 대한 감수성을 증가시킴으로써 소뇌 과립 뉴런의 사멸을 가속화시켰다(문헌[Bolger and Yao, 2005, J. Neurosci. 25, 9544-9553]; 문헌[Li et al., 2012, Nat. Med. 18, 783-790]; 문헌[Sando et al., 2012; Cell 151, 821-834]; 문헌[Yang et al., 2011, FEBS Lett. 585, 761-766]). 래트 해마에서의 HDAC4 과발현은 우울증-유사 행동을 유도했다(문헌[Sarkar et al., 2014, Neuropsychopharmacology 39, 2221-2232]). 초파리 모델에서, 기억 형성에 중요한 구조체인 성체 버섯체 뉴런에서의 HDAC4의 과발현은 장기 구애 기억에 손상을 일으키지만 단기 기억에는 영향을 미치지 않았다(문헌[Fitzsimons et al., 2013, PloS ONE 8: e83903]). HDAC4의 세포내 분포와의 관계를 조사한 후속 연구는 버섯체 형태발생, 눈 발달 및 장기 기억의 결손이 핵 HDAC4 풍부도(abundance)와 관련이 있음을 보여주었다(문헌[Main et al., 2021, Front. Mol. Neurosci. 14:616642]). 인간의 경우, HDAC4 수준의 증가가 사후 HD 전측두엽 변성(FTLD) 뇌에서 확인되었다(문헌[Yeh et al., 2013, Brain Res. 1504, 16-24]; 문헌[Whitehouse et al., 2014, Neuropathol. Appl. Neurobiol. 41, 245-257]). HDAC4는 파킨슨병 뇌에서 루이소체의 구성요소로, 그리고 뉴런 핵내 봉입체 질환에서 핵내 봉입체의 구성요소로 확인되었다(문헌[Takahashi-Fujigasaki and Fujigasaki, 2006, Neuropathol. Appl. Neurobiol. 32, 562-566]). HDAC4는 자폐증 환자의 특정 피질 영역에서 유의하게 과발현되는 것으로 관찰되었다(문헌[Nardone et al., 2014, Transl. Psychiatry 4:e433]). HDAC 억제제 및 시냅스 가소성 히스톤 변형은 성인기에 피질 가소성을 회복하는 잠재적인 방법으로 제안되었다. 발프로산은 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제로 알려져 있다. 참가자들이 발프로산 캡슐을 복용한 임상 연구에서, 결정적 시기가 재개되고, 결정적 시기에만 가능했던 절대 음감 학습이 성인에서도 가능해졌다(문헌[Gervain et al., 2013, Front Syst Neurosci. 7:102]). 성체 래트가 정상 케이지 조건과 비교하여 부화 환경(enriching environment)에 노출되었을 때, 대조군에 비해 시각 피질의 총 H3 아세틸화량이 증가하였고, 결정적 시기에만 나타나는 안구 우성 가소성 역시 결정적 시기 이후에 관찰되었다(문헌[Baroncelli L et al., 2016, J Neurosci. 36:3430-40]). HDAC 억제제인 SAHA(suberoylanilide hydr