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KR-102959748-B1 - 피루베이트 키나제 조절제로서의 프탈라진 유도체

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Abstract

본 발명은 화학식(Ia)의 화합물 및 관련된 양태에 관한 것이다:

Inventors

  • 커즌 데이비드
  • 바르바 오스카

Assignees

  • 시트릭스 테라퓨틱스 리미티드

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20231103
Priority Date
20221104

Claims (20)

  1. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염: (a)6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온 ; (b) 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온 ; (c) 2-((2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)-6-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온 ; (d) 6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온 ; (e) 2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온 ; 및 (f) 6-((1H-피라졸-3-일)설포닐)-2-((4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온 .
  2. 제1항에 있어서, 하기의 6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온인 화합물: .
  3. 제1항에 있어서, 하기의 6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 약제학적으로 허용되는 염: .
  4. 제1항에 있어서, 하기의 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온인 화합물: .
  5. 제1항에 있어서, 하기의 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온의 약제학적으로 허용되는 염: .
  6. 제1항에 있어서, 하기의 2-((2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)-6-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온인 화합물: .
  7. 제1항에 있어서, 하기의 2-((2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)-6-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온의 약제학적으로 허용되는 염: .
  8. 제1항에 있어서, 하기의 6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온인 화합물: .
  9. 제1항에 있어서, 하기의 6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 약제학적으로 허용되는 염: .
  10. 제1항에 있어서, 하기의 2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온인 화합물: .
  11. 제1항에 있어서, 하기의 2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온의 약제학적으로 허용되는 염: .
  12. 제1항에 있어서, 하기의 6-((1H-피라졸-3-일)설포닐)-2-((4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온인 화합물: .
  13. 제1항에 있어서, 하기의 6-((1H-피라졸-3-일)설포닐)-2-((4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 약제학적으로 허용되는 염: .
  14. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 2형 당뇨병(Type 2 diabete), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 건선(psoriasis), 수포성 유천포창(bullous pemphigoid), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 제한된 및 광범위 피부 경화증(limited and diffuse scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 다발성근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis), 베체트병(Behcet's disease), 상처 치유(wound healing), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 피부 홍반 루푸스(cutaneous lupus erythematosus), 이식편-대-숙주 질환(graft-vs-host disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), COPD 및 천식(asthma)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 류마티스 관절염, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 포도막염(uveitis), 크라이오피린-관련 주기 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 천식으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 질환이 아토피성 피부염인, 약제학적 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 인간 대상체에 대한 투여용인, 약제학적 조성물.
  18. 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 어느 하나의 화합물 또는 그의 염: 2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-6-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)티오)프탈라진-1(2H)-온; 6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)티오)-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온; 6-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)티오)-2-((2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온; 2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)-6-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)티오)프탈라진-1(2H)-온; 2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오)프탈라진-1(2H)-온; 및 2-((4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온.
  19. 산화제를 사용하여, 2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-6-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)티오)프탈라진-1(2H)-온을 산화시켜 6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온을 제조하거나; 6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)티오)-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온을 산화시켜 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온을 제조하거나; 6-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)티오)-2-((2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온을 산화시켜 2-((2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)-6-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온을 제조하거나; 2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)-6-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)티오)프탈라진-1(2H)-온을 산화시켜 6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온을 제조하거나; 2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오)프탈라진-1(2H)-온을 산화시켜 2-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-6-일)메틸)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)프탈라진-1(2H)-온을 제조하거나; 6-((1H-피라졸-3-일)설포닐)-2-((4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성을 위한 중간체인 2-((4-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)티오)프탈라진-1(2H)-온을 산화시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  20. 삭제

Description

피루베이트 키나제 조절제로서의 프탈라진 유도체 본 발명은 화합물 및 염증성 질환, 원치 않는 면역 반응과 연계된 질환, 암, 비만, 당뇨 질환 또는 혈액 장애를 치료하거나 예방함에 있어서 이들의 용도, 및 관련 조성물, 방법 및 중간체 화합물에 관한 것이다. 피루베이트 키나제(PK)는 포스포에놀피루브산(PEP) 및 ADP를 피루베이트 및 ATP로 촉매하는, 해당작용의 최종 율속 단계를 담당하는 효소이다. 2개의 별도의 유전자로부터 4개의 PK 동형이 포유류에 존재한다(문헌[Alves-Filho et al., 2016]). Pklr 유전자의 생성물인 PKL 및 PKR은, 각각 간 및 적혈구에서 발현된다. PKM1 및 2는 Pkm 유전자의 대안적으로 스플라이싱된 생성물이다. PKM1은 에너지 요구량이 많은 조직, 예컨대 심장, 근육, 및 뇌에서 발현되고, PKM2는 배아 조직, 암, 및 정상적인 증식하는 세포, 예컨대 림프구 및 장 상피 세포에서 발현된다. PKM1은 구성성 활성 효소인 반면에, PKM2는 다중의 내인성 조절제, 예를 들어, 업스트림 해당 중간체, 프럭토스-1,6-비스포스페이트(FBP)에 의한 알로스테릭 활성화에 의존하는 저-활성 효소이다. 이들 알로스테릭 조절제의 결합은 PKM2의 사량체화를 촉진하는 입체배좌 변화를 유도하며, 이는 해당작용의 마지막 율속 단계에서의 증가를 유발한다. 피루베이트는 미토콘드리아 내에서 TCA 사이클에 진입할 것이며, 여기에서 그것은 산화성 인산화를 통해 ATP를 생성하기 위해 사용된다. 알로스테릭 활성화가 없으면 PKM2는 낮은 효소 활성을 갖는 이량체성 또는 단량체성 형태를 취하며, 이는 활성화되거나 증식하는 세포의 생합성 전구체에 대한 요건을 충족하는 해당 중간체의 축적을 유발한다. 이량체성 PKM2는 또한 핵으로 전좌될 수 있으며, 여기에서 그것은 전사 인자 및 히스톤을 표적화하는 단백질 키나제로서 작용하여, 호기성 해당작용을 추가로 촉진하고 전사 활성을 조절할 수 있다. 암 세포는 주로 해당작용을 사용하여 세포 에너지 및 생합성 중간체를 생성하며(바르부르크 효과(Barrburg effect)로 명명됨), PKM2는 암 세포 증식의 영양소 요구량을 달성하기 위한 해당작용에서 지배적인 역할을 한다(문헌[Chhipa et al., 2018]). PKM2는 거의 모든 암에서 과발현되며, 종양 세포의 증식 및 전이를 촉진하는 것으로 나타났다. 해당 플럭스를 제어하는 것에 부가하여, 보조활성화제 및 단백질 키나제로서의 PKM2의 비-대사적 역할은 종양발생에 기여한다(문헌[Dong et al., 2016]). PKM2는 히스톤 H3에 직접 결합하고 인산화하며, 이는 c-Myc 및 사이클린 D1의 발현 및 암 세포의 증식을 유발한다. 소분자에 의한 PKM2 사량체의 활성화는 이량체성 PKM2의 비-대사적 기능을 방지함으로써 종양 성장을 억제하기 위한 암에서의 매력적인 요법일 수 있을 것이다. 활성화 또는 염증성 자극 후에, 대식세포 및 T 세포를 포함하는 다수의 면역 세포에서 PKM2가 상향조절된다(문헌[Palsson-McDermott et al., 2020]). 이량체성 PKM2의 비-대사적 역할은 면역 반응을 조절하는 것으로 나타났다: PKM2는 Hif-1α, b-카테닌, 및 STAT3의 전사 보조활성화제로서 작용하여 전-염증성 사이토카인, 예컨대 IL-1β 및 TNFα의 발현을 유발한다. 핵 전좌를 방지하기 위한 소분자에 의한 PKM2의 활성화는 다양한 염증성 병태 및 자가-면역 병태, 예컨대 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 염증성 피부 병리, 관상 동맥 질환, 및 다발성 경화증에서 치료 이익을 가질 수 있다. 당뇨병에서, PKM2는 글루코스 반응성 췌장 베타-세포 기능을 조절하고 대사적 스트레스로부터 보호한다(문헌[Abulizi et al., 2020]; 문헌[Lewandowski et al., 2020]). 이량체성 PKM2는 HIF-1α의 축적을 촉진함으로써 비정상적 해당작용에서 역할을 하며, 당뇨병성 신장병증에서 PKM2는 사구체 손상에서의 병원성 역할 및 섬유증을 유발하는 상피-중간엽 이행과 연계된다(문헌[Liu et al., 2020]). PKM2 활성화는 인슐린 방출을 증폭하고 인슐린 감수성을 개선하고 당뇨병성 사구체 병리 및 신장 섬유증의 진행에 대해 보호하는 것으로 나타났다(문헌[Liu et al., 2020]; 문헌[Abulizi et al., 2020]; 문헌[Lewandowski et al., 2020]; 문헌[Qi et al., 2017]). 비만은 건강에 위험을 제공하는 비정상적이거나 과도한 지방 축적으로서 정의되며, 2형 당뇨병 및 심혈관 질환의 더 높은 발생률과 연결된다. 이 대사 장애는 인슐린 내성 및 비만 대상체에서의 글루코스 대사작용 및 처리에 대한 불리한 영향과 강력하게 연계된다(문헌[Barazzoni et al., 2018]). 변동되는 수준의 인슐린에 노출된 3T3-L1 지방세포에 대한 연구는 배지 중의 글루코스의 수준에 독립적으로 PKM2 mRNA 수준의 유의한 증가를 유발했다(문헌[Puckett et al., 2021]). 변경된 PKM2 인산화 상태 및 생성되는 감소된 촉매 활성의 영향에 대한 연구는, PKM2를 지방 조직에서의 인슐린 내성에 대한 잠재적 기여자로서 동정하였으며, 인간에서의 대사 상태와 연계시켰다(문헌[Bettaieb et al., 2013]). 소분자 알로스테릭 활성화제로 PKM2 활성을 회복시키는 것은 인슐린 감수성을 개선하는 것으로 나타났으며(문헌[Abulizi et al. 2020]; 문헌[Lewandowski et al. 2020]), 이는 비만에서 약리학적 중재를 위한 신규의 표적으로서 추가 연구의 근거가 된다. 피루베이트 키나제 결핍증(PKD)은 적혈구에서 가장 일반적인 효소 결함 중 하나이며, 이는 용혈성 빈혈, 적혈구의 가속된 파괴로서 나타난다(문헌[Bianchi et al., 2020]). 성숙한 적혈구는 세포 무결성 및 기능의 유지를 위해 전적으로 해당작용에 의존하며, 따라서 피루베이트 키나제는 적혈구 대사작용 및 생존에 있어서 중요한 역할을 한다. PKR 효소 내의 선천적 돌연변이는, 더 낮은 피루베이트 키나제 효소 활성, ATP 수준의 감소, 및 업스트림 대사물질의 축적에 의해 입증되는 바와 같이, 그의 촉매 활성의 조절이상을 유발하며 적혈구 내에 세포 에너지의 결손을 야기한다. PKR 감소된 활성은 또한 적혈구 형태 및 세포막 표면의 변화에 연결되었으며, 이는 이들 세포의 전체 수명에 있어서 이 효소의 더 넓은 관여를 시사한다(문헌[Cancado et al., 2018]). PK-결핍 적혈구는 가속된 용혈을 통해 비장에 의해 순환으로부터 조기에 제거되며, 이는 철 축적을 유발한다. 준-기저 수준으로의 PKR 활성의 증가 및/또는 회복은 PK 결핍증-관련 합병증을 치료하기 위한 잠재력을 갖는 것으로 생각된다. PKD에 대한 현재의 치료 표준은 지지 요법이며, 수혈, 비장절제술, 철 과부하에 대처하기 위한 킬레이트화 요법, 및/또는 다른 치료- 및 질환-관련 이환에 대한 중재를 포함한다. PK 결핍증의 기저 원인을 치료하기 위한 승인된 요법은 없다. 소분자 알로스테릭 활성화제에 의한 PKR 효소의 활성화는 PK 결핍증을 갖는 환자로부터의 적혈구에서 PK 효소 활성을 증가시키고 해당작용을 향상시켰다(문헌[Kung et al., 2017]). 소분자 작용제, 예컨대 TEPP-46 및 DASA-58을 사용함에 의한 약리학적 중재가 시험관내 및 생체내 생물학적 환경에서 광범위하게 이용되어 알로스테릭 조절을 통한 PK 활성의 증강에 의해 제공되는 몇몇 잠재적 이익을 입증하였다(문헌[Yi et al., 2021]). 이들 화합물은 양호한 수준의 시험관내 활성을 나타내지만, 그들의 ADME 및 약동학적/약력학적 프로파일로 인해 그들은 인간 질환의 치료를 위해 개발되지 못하였다. TEPP-46의 구조는 하기와 같다: 임상 환경에서 광범위하게 연구되고 있는 가장 진보된 PK 활성화제는, 상응하는 야생형 적혈구보다 더 낮은 촉매 활성을 나타내는 PK 돌연변이체 형태로부터 발생하는 몇몇 혈액 장애의 치료를 위해 연구되고 있는 PKM2 및 PKLR 활성화제인 미타피바트(AG-348)이다(문헌[Kung et al., 2017]). 이 제제는 PK 결핍증을 나타내는 환자에서 투여될 경우에 기저 헤모글로빈 수준을 증가시킴으로써 적당한 수준의 효능을 나타냈다. 그러나, 유망한 결과에도 불구하고, 효능을 달성하기 위해 필요한 높은 투여 계획 및 BID(일 2회) 투여 빈도는 더 바람직한 약동학적 프로파일 및 개선된 안전성 프로파일을 갖는 더 효과적인 화합물을 개발할 필요성을 강조하였다(문헌[Grace et al., 2019]). 미타피바트의 구조는 하기와 같다: 제WO2020/167976A1호(Agios Pharmaceuticals, Inc.)는 암, 비만, 및 당뇨병 관련 장애의 치료를 위한, PK 활성을 조절하는 것으로 언급되는 화합물을 기재한다. 제WO2023/052783호, 제WO2023/079294호 및 제WO2023/118875호(Sitryx Therapeutics Limited)는 PK 조절제인 화합물을 기재한다. PK 기능이상에 연결된 몇몇 충족되지 않은 의학적 필요성을 충족시키기 위한 새로운 질환 변형 PK 조절제를 동정하고 개발할 필요성, 특히 바람직한 물리적-화학적 파라미터를 또한 가지면서 적합한 활성을 나타내는 화합물을 개발할 필요성이 남아 있다. PK 조절제, 특히 PKM2 및/또는 PKLR 조절제, 특히 PKM2 및/또는 PKLR 활성화제로서 본 명세서에 기재된 화합물은, 개선된 ADME 및 PK 프로파일과 함께 더 양호한 전반적인 물리적/화학적 특성을 가지면서, PK 효소, 특히 PKM2 및/또는 PKLR에 대한 적합한 친화도 및 기능적 활성 및 미타피바트와 비교하여 개선된 세포 피루베이트 키나제 활성을 나타냄으로써 전술한 충족되지 않은 필요성에 대처하며, 이는 그들을 피루베이트 키나제 효소 발현 및/또는 활성의 변경된 기능에 연결된 인간 질환의 치료에 적합하게 만든다. 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물 또는 그의 염 및/또는 용매화물을 제공한다: 상기