KR-102959910-B1 - CLDN18.2를 표적으로 하는 항체, 이의 제조 방법 및 이의 용도

Abstract

본 발명은 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 이의 제조 방법과 용도를 개시하였다. 상기 항체는 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 중쇄 가변 영역은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다. 선행기술에 비해, 본 발명의 항체의 결합 친화력, ADCC, CDC, 성장 억제 효과, 내재화 활성 등은 현저한 장점을 갖는다.

Inventors

• 정 밍진
• 장 웨이
• 왕 질리

Assignees

• 노나 바이오사이언시즈 (수조우) 컴퍼니 리미티드

Dates

Publication Date

20260506

Application Date

20200929

Priority Date

20190930

Claims (20)

1. 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 중쇄 가변 영역이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, CLDN18.2(클라우딘18.2)를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 7로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 17로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 27로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 41로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 48로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 56으로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 18로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 28로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 57로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 16으로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 29로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 55로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 16으로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 29로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 58로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 19로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 28로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 57로 표시되는, CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
2. 제1항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 64로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 71로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 67로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 73으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 65로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 72로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 68로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 74로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 66으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 72로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는, CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
3. 제1항에 있어서, CLDN18.2를 표적으로 하는 상기 항체가 항체 중쇄 불변 영역 및 항체의 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하고; 상기 중쇄 불변 영역이 hIgG1, hIgG2, hIgG3 및 hIgG4로부터 선택되고, 상기 경쇄 불변 영역이 인간 항체의 κ사슬 또는 λ사슬로부터 선택되는, CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
4. 제3항에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 hIgG1이고, 상기 경쇄 불변 영역이 인간 항체의 κ사슬인, CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5. 제1항에 있어서, CLDN18.2를 표적으로 하는 상기 항체가 전장 항체, Fab, Fab', F(ab') 2 , Fv, scFv(single chain antibody fragment, 단일 사슬 항체), 이중 특이성 항체 또는 다중 특이성 항체인, CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
6. 제5항에 있어서, 상기 전장 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고; 상기 중쇄가 서열번호 77로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 93으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 78로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 94로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 79로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 93으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 85로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 93으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 83으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 93으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 84로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 93으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 81로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 95로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 82로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 96으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 80으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 94로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 86으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 95로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 87로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 96으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 88로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 94로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 89로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 95로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나; 상기 중쇄가 서열번호 90으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 96으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는, CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
7. 제1항에 따른 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 분리된 핵산.
8. 제7항에 따른 분리된 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터로서, 상기 재조합 발현 벡터가 플라스미드, 코스미드, 파지 또는 바이러스 벡터인, 재조합 발현 벡터.
9. 숙주 세포에 제8항에 따른 재조합 발현 벡터를 포함하는 형질전환체로서, 상기 숙주 세포가 E.coli TG1, BL21세포 또는 CHO-K1세포인, 형질전환체.
10. 제1항에 따른 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체.
11. 제1항에 따른 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 분리된 유전자 변형된 세포로서, 상기 유전자 변형된 세포가 진핵 세포 또는 분리된 인간 세포인, 유전자 변형된 세포.
12. 제9항에 따른 형질전환체를 배양하는 단계; 및 배양물로부터 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 수득하는 단계 를 포함하는, CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제조 방법.
13. 세포 독성제, 및 링커로 연결된 제1항에 따른 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 약물 접합체로서, 상기 세포 독성제가 MMAF(메틸아우리스타틴F) 또는 MMAE(메틸아우리스타틴E)인, 항체 약물 접합체.
14. 제1항에 따른 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 종양을 진단, 예방 및/또는 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물로서, 상기 종양이 CLDN18.2 양성 종양이고; 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 7로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 17로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 27로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 41로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 48로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 56으로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 16으로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 29로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 58로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 19로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 28로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 57로 표시되는, 약학 조성물.
15. 제1항에 따른 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 종양을 진단, 예방 및/또는 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물로서, 상기 종양이 CLDN18.2 양성 종양인, 약학 조성물.
16. 제14항에 있어서, 상기 종양이 위암, 식도암, 폐암, 난소암, 흑색종, 신장암, 유방암, 결장직장암, 간암, 췌장암, 방광암, 두경부암, 기관지암, 신경교종 및/또는 백혈병인, 약학 조성물.
17. 제1항에 따른 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 종양을 진단, 예방 및/또는 치료하는 데 사용하기 위한 키트로서, 상기 종양이 CLDN18.2 양성 종양이고; 상기 키트가 (i) 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제13항의 항체 약물 접합체 또는 제14항의 약학 조성물을 투여하는 장치; 및/또는 (ii) 사용 설명서를 추가로 포함하고, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 7로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 17로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 27로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 41로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 48로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 56으로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 16으로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 29로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 58로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 19로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 28로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 57로 표시되는, 키트.
18. 키트A 및 키트B를 포함하는, 종양을 진단, 예방 및/또는 치료하는 데 사용하기 위한 키트 세트로서, 상기 종양이 CLDN18.2 양성 종양이고; 상기 키트A는 제1항에 따른 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고; 상기 키트B는 다른 항종양 항체 또는 상기 다른 항종양 항체를 포함하는 약학 조성물을 포함하고, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 7로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 17로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 27로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 41로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 48로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 56으로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 16으로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 29로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 58로 표시되거나, 상기 HCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 8로 표시되고, 상기 HCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 19로 표시되고, 상기 HCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 28로 표시되고, 상기 LCDR1의 아미노산 서열이 서열번호 42로 표시되고, 상기 LCDR2의 아미노산 서열이 서열번호 47로 표시되고, 상기 LCDR3의 아미노산 서열이 서열번호 57로 표시되는, 키트 세트.
19. 제1항에 따른 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, CLDN18.2의 면역 검출 또는 측정용 조성물.
20. 삭제

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CLDN18.2를 표적으로 하는 항체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 관련된 출원의 상호참조 본원 발명은 출원일이 2019/9/30인 중국 특허 출원 2019109413163의 우선권을 주장한다. 본원 발명은 상기 중국 특허 출원의 전체를 인용한다. 본 발명은 생물 의약 분야에 관한 것으로, 특히 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다. 암은 오늘날 인류에게 가장 치명적인 질환 중 하나이다. 2018년 세계보건기구(WHO) 보고서에 따르면, 매년 약 1807만건의 암 사례가 발생한다. 암으로 인해 매년 약 955만명이 사망한다. WHO의 추정에 따르면, 위암은 전세계적으로 다섯번째로 많이 진단되는 암이다. 위암은 암 관련 사망의 세번째(남성의 경우) 및 네번째(여성의 경우) 병인이다. 전세계적으로 매년 100만명의 새로운 위암 환자가 진단되고 있고, 미국에서 위암으로 진단된 환자의 약 35%는 전이성 위암이다. 진행성 위암으로 진단된 환자의 5년 생존율은 5%이고, 중앙 생존 기간은 약 6개월이다. 전이성/재발성 위암 환자를 치료하는 1차 약물은, ①HER2-neu 시험이 양성인 환자에게 트랜스투주맙(Transtuzumab)과 화학요법제를 병용하여 치료하는 경우; ②HER2-neu 시험이 음성인 환자에게 화학요법제로만 치료하는 경우로 구분되고, 그 치료 효과는 좋지 않다(Front Pharmacol. 2018 Sep 13; 9: 404). CLDN18(클라우딘18, Claudin18) 분자 스플라이스 변이체1(CLD18A1, 즉 CLDN18.1)의 Genbank수탁번호는 NP_057453, NM016369이고, 스플라이스 변이체2(CLD18A2, 즉 CLDN18.2)의 Genbank수탁번호는 NM_001002026, NP_001002026)이며 분자량이 약 27.9/27.72kD인 고유의 막관통 단백질이다. 클라우딘은 상피와 내피의 치밀한 연결부에 위치한 고유의 막 단백질이다. 다른 두 개의 주요한 치밀 결합 패밀리 단백질은 오클루딘(occludin) 및 연결 접착 분자(JAM)이다. 클라우딘은 치밀 결합의 필수 성분으로, 상피 세포 극성을 유지하고, 세포 주변 확산을 제어하며, 세포 성장과 분화를 조절하는데 중요한 역할을 한다. 추측에 따르면, 클라우딘은 구조가 우수한 상피에서 항체에 거의 접근할 수 없지만 종양 세포에서는 노출된다. 클라우딘 분자는 세포막을 4회 통과하고, N단 및 C단은 모두 세포질에 있게 된다. 여기서, 인간CLDN18.2(클라우딘18.2, Claudin 18.2) 단백질은 하나의 막관통 단백질로서, 전장는 261개의 아미노산이고, 여기서 1 내지 23은 신호 펩타이드이며; 그 중 두 개의 막외 영역은 각각 신호 펩타이드 뒤에 약 55개의 아미노산의 세포외 루프1(Extracellular loop 1, ECL1) 및 23개의 아미노산ECL2이다. CLDN18.1(클라우딘18.1, Claudin 18.1) 및 CLDN18.2는 1번째 TM 및 루프1(즉 ECL1)을 포함하는 N단의 처음 21개 아미노산에서 차이가 존재하지만 C단의 1차 단백질 서열은 동일하다. 인간CLDN18.2와 인간CLDN18.1의 ECL1영역은 매우 유사하고, 인간CLDN18.2와 인간CLDN18.1의 ECL2영역은 완전히 동일하다. 따라서 인간CLDN18.2 단백질 표적에 대한 항체의 개발은 인간CLDN18.2 단백질의 ECL1영역 또는 공간 구조에 대한 항체를 찾아야 한다. 이것은 이 분야의 작업을 더 어렵게 한다. CLDN18.1은 정상 폐 및 위의 상피에서 선택적으로 발현된다(Mol Cell Biol. 2001 Nov;21(21):7380-90.). 정상 조직에서 CLDN18.2의 발현은 매우 제한되고, 위 상피의 분화된 세포에만 한정되지만 위 줄기세포 영역에는 존재하지 않는다. 그러나 위, 식도, 췌장과 폐 종양 및 인간 암 세포계를 포함하는 여러 암 유형에서 강력하게 발현된다. 상기 단백질의 분자량은 일부 암 및 인접한 정상 조직에서 상이하다. 건강한 조직에서 관찰되는 고분자량의 단백질은 디글리코실화 화합물 PNGaseF로 조직 용해물을 처리하여 암에서 관찰되는 것과 동일한 분자량으로 전환될 수 있다. 이것은 클라우딘이 정상 조직 대응물에 비해 암에서 N-글리코실화가 적음을 시사한다. 이러한 구조 차이는 변경된 에피토프를 생성할 가능성이 있다. 전형적인 N-글리코실화 모티프는 상기 분자 루프 D3 도메인의 116번째 위치의 아미노산에 있다(CN103509110B). 현재 Claudiximab(IMAB362) 항체(WO 2014/146672 참조)만이 인간CLDN18.2 항체 연구를 위한 임상 시험 단계에 있다. IMAB362는 ADCC(antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity, 항체 의존 세포에 의해 매개된 세포 독성) 효과와 CDC(complement dependent cytotoxicity, 보체 의존 세포 독성) 효과를 유도하고, 종양 사멸을 매개할 수 있다. IMAB362는 진행성 위식도암 채료에 대한 I상 및 II상 임상 시험에서 고무적인 효능을 나타냈다(Eur J Cancer. 2018 Sep; 100:17-26). 그러나 IMAB362는 인간, 뮤린의 키메라 항체로, 면역 원성의 위험성이 있고, 친화력이 높지 않다. 세포학적 실험에 따르면 내재화 활성이 약하여 ADC 개발에 적합하지 않고, 치료 효과가 극히 제한적이다. 다수의 악성 종양에 대한 충족되지 않은 의학적 요구로 인해, 보다 바람직한 약리학적 특성을 갖는 다른 CLDN18.2 항체가 필요하다. 따라서, 인간CLDN18.2 단백질을 표적으로 하는 효과적인 항체, 특히 완전한 인간 항체, 및 세포 결합 활성, ADCC활성, CDC활성, 성장 억제 효과, 내재화 활성이 보다 우수한 항체가 본 분야에 부족하다. 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 본 분야에서 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체가 결실된 흠결을 극복하기 위하여, CLDN18.2(인간 클라우딘18.2)를 표적으로 하는 항체 및 이의 제조 방법과 용도를 제공하였다. 상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 제1양태는 CLDN18.2를 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하는데, 경쇄 가변 영역(VL) 및/또는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하되, 상기 중쇄 가변 영역은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하며; 여기서, 상기 HCDR1은 서열번호(SEQ ID NO) 8로 표시되는 아미노산 서열 또는 이의 변이체1을 포함하고, 상기 HCDR2는 서열번호 16 및 이의 변이체2, 서열번호 18 및 이의 변이체3으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3은 서열번호 26 내지 29 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1은 서열번호 42로 표시되는 서열 또는 이의 변이체4를 포함하며, 상기 LCDR2는 서열번호 47로 표시되는 서열 또는 이의 변이체5를 포함하고, 상기 LCDR3은 서열번호 55로 표시되는 서열 또는 이의 변이체6을 포함하며; 상기 변이체는 원래 서열 기초 상에서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산의 치환, 결실 또는 첨가를 수행하고, 상기 변이체를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편은 CLDN18.2와의 결합 능력을 유지한다. "3, 2 또는 1개의 아미노산 돌연변이를 갖는" 것과 유사하게, "아미노산 돌연변이"는 원래 아미노산 서열과 비교하여, 변이체의 서열에 원래 아미노산 서열의 기초 상에서 아미노산의 삽입, 결실 또는 대체가 발생하는 것을 포함하는 아미노산의 돌연변이가 존재하는 것을 지칭한다. 예시적인 해석은 CDR에 대한 돌연변이는 3개, 2개 또는 1개의 아미노산의 돌연변이를 포함할 수 있고, 이러한 CDR 사이에서 동일하거나 상이한 개수의 아미노산 잔기를 임의로 선택하여 돌연변이시킬 수 있으며, 예를 들면 CDR1에 대해 1개의 아미노산의 돌연변이를 수행할 수 있고, CDR2 및 CDR3에 대해 아미노산 돌연변이를 수행하지 않는다. 본 발명에서, 상기 돌연변이는 현재 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 돌연변이를 포함할 수 있고, 예를 들면 항체의 생산 또는 응용 과정에서, 항체에 대한 일부 돌연변이, 예를 들면 존재할 수 있는, 특히 CDR 영역의 전사 후 변형(Potential post-translational modifications, PTMs)된 사이트를 돌연변이시킬 수 있으며, 항체의 응집, 탈아미드화 민감성(asparaginedeamidation, 사이트(NG, NS, NH 등), 아스파르트산 이성질체화(DG, DP) 민감 사이트, N글리코실화(N-{P}S/T) 민감 사이트 및 산화에 민감한 사이트와 같은 관련 돌연변이를 포함한다. 상술한 "변이체"에 관련하여, 여기서, 상기 변이체1의 돌연변이는 바람직하게 적어도 서열번호 8로 표시되는 아미노산 서열의 6번째 위치 및/또는 7번째 위치에서 발생한다. 상기 변이체2의 돌연변이는 바람직하게 적어도 서열번호 16으로 표시되는 아미노산 서열의 5번째 위치에서 발생한다. 상기 변이체3의 돌연변이는 바람직하게 적어도 서열번호 18로 표시되는 아미노산 서열의 3번째 위치에서 발생한다. 상기 변이체4의 돌연변이는 바람직하게 적어도 서열번호 42로 표시되는 아미노산 서열의 8번째 위치 및/또는 9번째 위치에서 발생한다. 상기 변이체5의 돌연변이는 바람직하게 적어도 서열번호 47로 표시되는 아미노산 서열의 1번째 위치 및/또는 4번째 위치에서 발생한다. 상기 변이체6의 돌연변이는 바람직하게 적어도 서열번호 55로 표시되는 아미노산 서열의 3번째 내지 5번째 위치 중 하나 또는 여러 위치에서 발생한다. 바람직하게는, 상기 변이체1은 돌연변이 S6G 및/또는 Y7F를 함유하고, 상기 변이체2는 돌연변이 G5R을 함유하며, 상기 변이체3은 돌연변이 D3E를 함유하고, 상기 변이체4는 돌연변이 S8R 및/또는 N9Y를 함유하며, 상기 변이체5는 돌연변이 G1D 및/또는 T4N을 함유하고, 상기 변이체6은 돌연변이 Y3R/N, N4S 및 N5Y 중 하나