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KR-102960631-B1 - AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS

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Abstract

본 출원은 장애, 예컨대, 자가면역 질환, 암, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환의 치료에 유용한 PI3K-γ의 저해제인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다: .

Inventors

  • 셰퍼드 스테이시
  • 콤스 앤드류 피.
  • 플라하트피셔 니쿠
  • 샤오 릭신

Assignees

  • 인사이트 코포레이션

Dates

Publication Date
20260506
Application Date
20190307
Priority Date
20180308

Claims (17)

  1. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염: 2-(3-(5-아미노-6-(1-(메틸-d 3 )-1 H -피라졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(1 H -피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(아이소티아졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(아이소티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(3-메틸아이소티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(2-메틸로옥사졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(옥사졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(1 H -피라졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(1 H -1,2,3-트라이아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; ( 2-(3-(5-아미노-6-(2 H -1,2,3-트라이아졸-2-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(2-메틸로옥사졸-5-일)피라진-2-일)-4-(메틸-d 3 )페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-(메틸-d 3 )페닐)-1,1,1,4,4,4-헥사플루오로부탄-2,3-다이올; 2-(3-(5-아미노-6-(1-((1-메틸-1 H -피라졸-3-일)설포닐)아제티딘-3-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올; (3-(3-아미노-6-(2-메틸-5-(1,1,1-트라이플루오로-2,3-다이하이드록시프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)사이클로부틸)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온; 및 2-(3-(5-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1,2-다이올.
  2. 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 환자에서 PI3Kγ 키나제의 비정상 발현 또는 활성도와 연관되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 질환 또는 장애가 자가면역 질환 또는 장애, 암, 심혈관 질환 또는 신경퇴행성 질환인, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 폐암, 흑색종, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 결장암, 자궁내막암, 방광암, 피부암, 자궁암, 신장암, 위암, 정상피종, 기형암종, 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 또는 육종인, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 육종이 아스킨 종양(Askin's tumor), 포도상 육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 혈관내피종, 악성 신경초종, 골육종, 포상연부 육종, 혈관육종, 엽상낭육종, 융기성 피부섬유육종, 데스모이드 종양(desmoid tumor), 결합조직성 소원형세포종양, 상피 육종, 골외성 연골육종, 골외성 골육종, 섬유육종, 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST), 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종, 펼활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프육종, 악성 말초신경초종양(malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST), 신경섬유육종, 횡문근육종, 활막 육종 또는 미분화 다형 육종인, 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 급성 골수성 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 소형 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL), 피부 T-세포 림프종, 거대 과립 림프구성 백혈병, 성숙 (말초) T-세포 신생물(PTCL), 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma: ALCL) 또는 림프모구 림프종인, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 성숙 (말초) T-세포 신생물(PTCL)이 T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, 균상 식육종(mycosis fungoides)/세자리 증후군(Sezary syndrome), 역형성 대세포 림프종(T-세포형), 장병증 유형 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종 또는 혈관면역모구 T-세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 역형성 대세포 림프종(ALCL)이 전신 ALCL 또는 원발성 피부 ALCL인, 약제학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 급성 골수모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 모발상세포 백혈병, 외투세포 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종(follicular lymphoma), 색소성 건피증, 각화 상피 종양(keratoacanthoma), 림프형질세포 림프종, 림프절외 변연부 림프종, 발덴스트롬 마크로글로블린혈증, 전림프구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 골수섬유증, 점막-관련 림프조직(mucosa-associated lymphatic tissue: MALT) 림프종, 종격동(흉선) 거대 B-세포 림프종, 림프종모양 육아종증, 비장 변연부 림프종, 원발성 삼출 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 형질세포 백혈병, 골수외 형질세포종, 무증상 골수종(smoldering myeloma)(소위 무증상성 골수종(asymptomatic myeloma)), 의미불명의 단클론성 감마글로블린병증(monoclonal gammopathy of undetermined significance: MGUS), 또는 미만성 거대 B세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 비호지킨 림프종(NHL)이 재발성 NHL, 난치성 NHL, 재발성 여포성 NHL, 무통성 NHL(iNHL), 또는 공격성 NHL(aNHL)인, 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 미만성 거대 B세포 림프종이 활성화 B-세포 유사 (activated B-cell like: ABC) 미만성 거대 B세포 림프종 또는 배중심 B세포(germinal center B cell: GCB) 미만성 거대 B세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 버킷 림프종이 풍토성 버킷 림프종, 산발성 버킷 림프종 또는 버킷-유사 림프종인, 약제학적 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 류머티스성 관절염, 다발성 경화염, 전신 홍반성 루푸스, 천식, 알레르기, 알레르기 비염, 췌장염, 건선, 아나팔락시스, 사구체신염, 염증성 장질환, 혈전증, 뇌수막염, 뇌염, 당뇨성 망막병증, 양성 전립선 비대증, 중증근무력증, 쇼그렌 증후근, 골관절염, 재협착증 또는 죽상동맥경화증인, 약제학적 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 심장 비대증, 심장 근세포 기능장애, 급성 관상 동맥증후군(acute coronary syndrome), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 상승된 혈압(elevated blood pressure), 허혈, 허혈-재관류, 혈관수축, 빈혈증, 세균 감염증, 바이러스 감염증, 이식 거부증, 신장질환, 아나팔락시스 쇼크 섬유증, 골격근 위축증(skeletal muscle atrophy), 골격근 비대증, 혈관신생, 패혈증, 이식편-대-숙주 질환, 동종이계 또는 이종 이식, 사구체경화증, 진행성 신장 섬유증, 특발성 혈소판감소성 자반(idiopathic thrombocytopenic purpura: ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 천포창, 또는 막성 신장병증인, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 특발성 혈소판감소성 자반(ITP)이 재발성 ITP 또는 난치성 ITP인, 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 혈관염이 베체트병, 코간증후군(Cogan's syndrome), 거대세포 동맥염, 류마티스성 다발근통(PMR), 타까야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 버거씨병(폐색성 혈전혈관염), 중추 신경계 혈관염, 가와사키병, 결절성 다발성 동맥염, 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 혼합한랭글로불린혈증 혈관염(mixed cryoglobulinemia vasculitis)(본태성 또는 C형 간염 바이러스(HCV)-유도), 헤노흐-쇤라인 자반병( purpura: HSP), 과민성 혈관염, 현미경적 다발성 혈관염, 베게너 육아종증, 또는 항호중구 세포질 항체 연관(anti-neutrophil cytoplasm antibody associated: ANCA) 전신 혈관염(AASV)인, 약제학적 조성물.
  16. 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 중추신경계 외상 또는 뇌졸중인, 약제학적 조성물.
  17. 삭제

Description

PI3K-γ 저해제로서의 아미노피라진 다이올 화합물{AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS} 본 발명은 포스포이노시타이드 3-키나제-감마(phosphoinositide 3-kinases-gamma: PI3Kγ)의 활성도를 조절하고, 예를 들어, 자가면역 질환, 암, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환을 비롯한 PI3Kγ의 활성도에 관련된 질환의 치료에 유용한 아미노피라진 다이올 화합물을 제공한다. 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K)는 이노시톨 고리의 D3 위치에서 포스포이노시타이드를 인산화시키는 지질 신호전달 키나제의 커다란 계열에 속한다(Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). PI3K는 이의 구조, 조절 및 기질 특이성에 따른 3가지 부류(부류 I, II 및 III)로 나뉜다. PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ를 포함하는 부류 I PI3K는 포스파티딜이노시토-4,5-비스포스페이트(PIP2)의 인산화를 촉매하여 포스파티딜이노시토-3,4,5-트리스포스페이트(PIP3)를 일으키는 이중 특이성 지질 및 단백질 키나제의 계열이다. PIP3은 성장, 생존, 부착 및 이동을 포함하는 많은 세포 과정을 조절하는 제2 메신저로서 기능한다. 모두 4가지 부류 I PI3K 아이소폼은 이들의 발현, 활성화 및 세포내 위치(subcellular localization)를 통제하는 치밀하게 연관된 조절 소단위 및 촉매적 소단위(p110)로 구성된 이형이량체로서 존재한다. PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ는 p85로서 공지된 조절 소단위와 회합하고 티로신 키나제-의존적 기전을 통해서 성장인자 및 사이토카인에 의해 활성화되는(Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62) 한편, PI3Kγ는 2가지 조절 소단위(p101 및 p84)와 회합하고 이의 활성화는 G-단백질-결합된 수용체의 활성화에 의해 기동된다(Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99). PI3Kα 및 PI3Kβ는 도처에서 발현된다. 이와 대조적으로, PI3Kγ 및 PI3Kδ는 백혈구에서 주로 발현된다(Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204). PI3Kγ의 발현은 주로 조혈계로 제한되지만, 이것은 또한 내피, 심장 및 뇌에서 낮은 수준으로 검출될 수 있다. 마우스에서의 PI3Kγ 넉-아웃(knock-out) 또는 키나제 데드 넉(dead knock)은 정상이고 풍부하며, 어떠한 명시적인 부정적인 표현형도 제시하지 않는다. 세포 수준에서의 분석은 PI3Kγ가 호중구에서 GPCR 리간드-유도 PtdINs (3,4,5)P3 생산, 화학주성 및 호흡 폭발을 위해 요구되는 것을 나타낸다. PI3Kγ-널(null) 대식세포 및 수지상 세포는 각종 화학유인물질을 향하여 저감된 이동을 나타낸다. PI3Kγ에서 결여된 T-세포는 항-CD3 또는 Con A 자극에 반응하여 손상된 사이토카인 생산을 나타낸다. 아데노신 A3A 수용체의 하류에서 작용하는 PI3Kγ는 IgE와 가교결합하는 FCεRI에 의해 유도된 비만세포의 지속적인 탈과립에 중요하다. PI3Kγ는 또한 호산구의 생존에 필수이다(Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918). 각종 자가면역 및 염증성 질환 모델에서의 PI3Kγ의 잠재적인 역할은, 이의 고유한 발현 패턴 및 세포 기능을 고려해서, 유전적 및 약리학적 툴로 연구되어 왔다. 천식 및 알레르기 모델에서, PI3Kγ-/- 마우스 또는 PI3Kγ 저해제로 처리된 마우스는 접촉 과민 및 지연형 과민 반응을 증가시키는 결함 능력을 나타내었다. 이들 모델에서, PI3Kγ는 기도에의 호중구 및 호산구의 동원 및 비만세포의 탈과립에 중요한 것으로 나타났다(예컨대, 문헌[Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, 441-451; Prete et al., The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515; Pinho et al., L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810; Thomas et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765] 참조). 2개의 상이한 급성 췌장염 모델에서, PI3Kγ의 유전자 제거는 단리된 췌장 세엽의 분비 기능에 대한 어떠한 영향도 없이 세엽 세포 손상/괴사 및 호중구 침윤의 정도를 유의하게 저감시켰다(Lupia et al., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). PI3Kγ-/- 마우스는 류머티스성 관절염의 4가지 상이한 모델(CIA, α-CII-IA, K/BxN 혈청 전달 및 TNF 트랜스제닉)에서 대체로 보호되었고 PI3Kγ 저해는 CIA 및 α-CII-IA 모델에서 관절 염증 및 손상의 진행을 억제하였다(예컨대, 문헌[Camps et al., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis et al., Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer et al., FASB J., 2009, 4288-4298] 참조). 인간 전신 홍반성 루푸스의 MRL-lpr 마우스 모델에서, PI3Kγ의 저해는 사구체신염 및 장기 수명(prolonged life span)을 저감시켰다(Barber et al., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935). 골수-유래 세포에 의한 침윤으로 인한 만성 염증은 신경퇴행성 질환, 예컨대, 알츠하이머병(AD)의 진행에서 주요 성분임을 시사하는 증거가 있다(Giri et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276; El Khoury et al., Nat. Med., 2007, 13, 432-438). 이러한 시사에 따라, PI3Kγ 저해는 해마에서 활성화된 별아교세포 및 소교세포의 Aβ(1-40)-유도 축적을 감소시키고 AD의 마우스 모델에서의 펩타이드-유도 인지 결핍 및 시냅스 기능장애를 방지하는 것으로 제시되었다(Passos et al., Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501). PI3Kγ 결핍 또는 저해는 또한 다른 유형의 신경퇴행 질환인 인간 다발성 경화염의 마우스 모델인, 마우스에서의 실험적 자가면역 뇌척수염에서 개시를 지연시키고 증상을 경감시키는 것으로 나타났다(예컨대, 문헌[Rodrigues et al., J. Neuroimmunol. 2010, 222, 90-94; Berod et al., Euro. J. Immunol. 2011, 41, 833-844; Comerford et al., PLOS one, 2012, 7, e45095; Li et al., Neuroscience, 2013, 253, 89-99] 참조). 만성 염증은 많은 상이한 유형의 암에 대한 홀마크 중 하나로서 정식으로 인정되었다. 따라서, 선택적 항-염증 약물은 항암요법의 신규한 부류를 나타낸다(Hanahan and Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). PI3Kγ 각종 염증 과정을 매개하는 것으로 보고되어 있으므로, 면역 종양학 표적으로서의 이의 역할이 또한 조사되었다. 최근의 연구는 PI3Kγ 결핍이 폐암, 췌장암 및 흑색종(LLC, PAN02 및 B16)의 상승작용적 모델에서 종양 성장을 억제하였다고 보고하였다. PI3Kγ 결핍 또는 저해는 또한 자발적 유방암 모델에서 종양 성장을 저해하였다(Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). 추가의 연구는 PI3Kγ 결핍이 결장염-연관 결장암을 가진 마우스에서 염증 및 종양 성장을 개선할 수 있었음을 보고하였다(Gonzalez-Garcia et al., Gastroenterology, 2010, 138, 1373-1384). 상세한 기계론적 분석은, CD11b+ 골수성 세포에 의한 종양 침윤이 종양 부위에서 친종양형성 염증(protumorigenic inflammation)을 일으킬 수 있고, 골수성 세포에서의 PI3Kγ가 세포를 종양으로 초래함에 있어서 각종 화학유인물질의 신호전달을 매개하는데 중요하는 것을 나타낸다(Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). 기타 연구는 PI3Kγ가 또한 종양 부위에서 M2 대식세포로 미경험 골수성 세포의 분화를 위해 요구되는 것을 시사한다. M2 대식세포는 아르기나제 1과 같은 면역억제 인자를 분비함으로써 종양 성장 및 진행을 촉진시키며, 이는 아르기닌의 종양 미세환경을 고갈시키고, 이에 의해서 T-세포사 및 NK 세포 저해를 촉진시킨다(Schmidt et al., Cancer Res. 2012, 72 (Suppl 1: Abstract, 411; Kaneda et al., Cancer Res., 74 (Suppl 19: Abstact 3650)). 친종양형성 미세환경을 촉진시킴에 있어서 이의 잠재적인 역할에 부가해서, PI3Kγ는 암세포에서 직접적인 역할을 할 수 있다. PI3Kγ는 육종의 마우스 모델에서 카포시 육종-연관된 헤르페스 바이러스 암호화 vGPCR 종양유전자로부터의 신호전달 및 종양 성장을 위해 요구되는 것으로 보고된다(Martin et al., Cancer Cell, 2011, 19, 805-813). PI3Kγ는 또한 T-ALL(Subramanjam et al., Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), PDAC 및 HCC 세포(Falasca and Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1-10)의 성장을 위해 요구될 것으로 시사되었다. 게다가, 췌장암에서 전달 돌연변이의 조사에서, PI3Kγ 유전자는 췌장암에서 구동원으로서 이미 식별되지 않은 유전자의 세트 중에서 두 번째로 높은 점수가 예측된 구동 돌연변이(R839