KR-102960719-B1 - Composition For Improving, Preventing Or Treating Liver Diseases Using Galactosidase

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Abstract

본 발명은 갈락토시다아제를 유효성분으로 하는 간질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 간세포모델에서 실리마린에 비해 우수한 지방축적 억제 효과를 나타내었을 뿐만 아니라, 지방간에 의해 유도되는 염증반응을 유의적으로 억제하였으므로, 본 발명의 조성물은 간질환 특히 비알콜성 지방간질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 식품, 의약품, 건강기능식품 소재에 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Inventors

박호영
김윤숙
박미리
오미진
하상근
한태원

Assignees

한국식품연구원

Dates

Publication Date: 20260506
Application Date: 20220518

Claims (10)

베타-갈락토시다아제(β-galactosidase)를 유효성분으로 함유하는 비알코올성 단순 지방간 또는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 조성물에서 베타-갈락토시다아제(β-galactosidase)의 농도는 16 U/㎖ 내지 100 U/㎖인 것을 특징으로 하는 비알코올성 단순 지방간 또는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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베타-갈락토시다아제(β-galactosidase)를 유효성분으로 함유하는 비알코올성 단순 지방간 또는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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제6항에 있어서, 상기 조성물에서 베타-갈락토시다아제(β-galactosidase)의 농도는 16 U/㎖ 내지 100 U/㎖인 것을 특징으로 하는 비알코올성 단순 지방간 또는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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Description

갈락토시다아제를 포함하는 간질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물{Composition For Improving, Preventing Or Treating Liver Diseases Using Galactosidase} 본 발명은 갈락토시다아제를 유효성분으로 하는 간질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 그를 이용한 간질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 간 질환의 다양한 패턴과 병의 진행에 있어서 임상적으로 환자의 경과에 가장 중요한 단계는 간 섬유화(fibrosis)나 간경화(cirrhosis)의 발생을 억제하거나, 간경화가 이미 시작된 경우에는 그 진행을 억제하는 것이다. 따라서 간장 질환의 치료를 연구하는 수많은 연구자들은 간경변의 예방 또는 치료제의 개발에 노력을 기울여 왔다. 지방간은 간세포 속에 지방이 축적된 상태를 말하며, 정상 간은 지방이 차지하는 비율은 5% 정도인데, 이보다 많은 지방이 축적된 상태를 지방간이라고 한다. 지방간이 악화되어 간세포 속의 지방 덩어리가 커지면 핵을 포함한 세포의 중요한 구성성분이 한쪽으로 밀려 간세포의 기능이 저하되며, 세포 내에 축적된 지방으로 인하여 팽창된 간세포들이 간세포 사이에 있는 미세 혈관과 임파선을 압박하여 간 내의 혈액과 임파액의 순환에 장애가 생기게 된다. 이렇게 되면 간세포는 산소와 영양공급을 적절히 받을 수 없어 간기능이 저하된다. 지방간은 알코올성 지방간과 비알코올성 지방간으로 나눌 수 있다. 알코올성 지방간은 술이 원인이다. 술을 많이 마실수록 잘 발생하며, 지속적으로 술을 섭취하면 간에서 알코올을 대사하는 능력이 떨어져 지방간 발생이 더 심해진다. 또 영양상태가 나쁜 경우에도 잘 발생한다. 알코올성 지방간 중 일부는 알코올성 간염과 간경변으로 진행되어 사망할 수 있다. 비알코올성 지방간은 술 또는 바이러스 감염과 상관없이 간 내 지방축적이 증가한 경우로(간세포의 5% 초과), 간에서 지방 합성 증가 및 배출의 문제로 발생한다. 유리지방산(fatty acid)의 투입(input)과 배출(output)의 불균형에 의해 유발되는 비알코올성 지방간 환자의 약 59%는 외부로부터 유리지방산의 흡수 증가에 의해 발생하고, 약 26% 환자는 간 내 지방 생합성의 증가에 따른 유리지방산의 투입(input) 증가를 원인으로 유발되는 것으로 알려져 있다. 지방간의 원인과 심각성이 밝혀졌지만, 식이 조절과 운동을 통하여 증상을 개선해야 하는 지방간 환자가 이를 실천하지 못하는 경우가 많고, 비알코올성 지방간 질환이 의심되거나 또는 이를 보유한 환자를 위한 확립된 완화 또는 치료제 등이 부재한 실정이다. 특히, 일반적으로 비알코올성 지방간 질환을 겪는 환자의 경우 체중 감량이 통상적인 처방이나 비만 환자들은 좀처럼 유의한 체중 감소를 위한 생활습관의 대대적 개선이 어렵기 때문에, 비알코올성 지방간 질환에 대한 방안으로 체중 감량만을 제시하는 하는 것은 바람직하지 못하다. 따라서 식이 조절과 운동 이외의 실질적인 지방간 치료를 위해서, 특히 비알코올성 지방간 치료를 위해서 지방간 치료 약물의 개발 필요성이 요구되고 있다. 도 1은 유산균 유래 효소 12종을 처리한 비알코올성 지방간 세포모델에 대한 지방축적 억제 효능을 분석한 결과 그래프이다. 도 2는 HepG2 세포에 대한 농도별 갈락토시다아제(galactosidase)의 세포 독성을 나타낸 결과 그래프이다. 도 3은 농도별 활성 갈락토시다아제(active galactosidase)와 불활성 갈락토시다아제(inactivative galactosidase)를 처리한 비알코올성 지방간 세포모델에 대한 지방축적 억제 효능을 분석한 결과 그래프이다. 도 4는 농도별 갈락토시다아제(galactosidase)를 처리한 비알코올성 지방간 세포모델에 대한 MDA 함량을 분석한 결과 그래프이다. 도 5는 농도별 갈락토시다아제(galactosidase)를 처리한 비알코올성 지방간 세포모델에 대한 GSH 함량을 분석한 결과 그래프이다. 이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명은 갈락토시다아제(galactosidase)를 유효성분으로 함유하는 간질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 갈락토시다아제(galactosidase)를 유효성분으로 함유하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 사용되는 갈락토시다아제는 알파-갈락토시다아제(α-galactosidase), 베타-갈락토시다아제(β-galactosidase) 및 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 베타-갈락토시다아제 단독일 수 있다. 상기 베티-갈락토시다아제는 유당을 가수분해하는 효소의 일종으로, 오탄당에 속하는 유당을 가수분해시키는 효소를 일컫는다. β-갈락토시드를 가수분해하여 갈락토오스를 만든다. 본 발명의 베타-갈락토시다아제는 천연으로부터 유래될 수도 있고, 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 단백질 합성 방법으로 획득한 것일 수 있다. 일례로서, 폴리뉴클레오티드 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 제조하거나 단백질 합성과 같은 화학적 합성을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법 및 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있다. 또한, 일례로서, 상기 베타-갈락토시다아제는 펩티드, 식물 유래 조직이나 세포의 추출물, 미생물(예를 들어 세균류 또는 진균류, 그리고 특히 효모)의 배양으로 얻어진 생산물일 수 있다. 본 발명의 베타-갈락토시다아제의 효소 명명 클래스 EC 3.2.1.23의 효소일 수 있다. 본 발명에 따른 유산균 유래 효소들 중 하나인 갈락토시다아제는, 지방산과 CML(Nε-(carboxymethyl)lysine)의 투여에 의해 비알코올성 지방간이 유도된 세포로부터 지방축적을 억제하고, 지방간에 동반되는 염증반응을 억제하며, 지질 과산화와 관련된 지질과산화하 대사산물인 MDA 증가를 억제하고, 간장내의 항상화 기전에서 가장 주요한 역할을 담당하는 GSH의 감소를 보호할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 갈락토시다아제는 간세포 예방적 보호 작용이 있고, 지방간의 개선, 예방 또는 치료를 위한 소재로서 유용하다. 또한 본 발명에 따른 갈락토시다아제는 지방간과 동반되는 염증반응을 억제시킬 수 있으므로, 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 비알코올성 지방간질환(NAFLD)의 개선, 예방 또는 치료를 위한 소재로서 유용하다. 본 발명의 갈락토시다아제(galactosidase)는 광의로는 갈락토시다아제(galactosidase)를 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 가공물, 예컨대, 분말 형태도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 액상의 갈락토시다아제(galactosidase)로 실험을 진행하긴 하였으나, 갈락토시다아제(galactosidase) 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상가능할 것이다. 한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 함유하는'이란 갈락토시다아제(galactosidase)의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 갈락토시다아제(galactosidase)는 0.1 내지 1000 U/㎖, 바람직하게는 1 내지 500 U/㎖, 보다 바람직하게는 5 내지 500 U/㎖, 보다 더 바람직하게는 8 내지 500 U/㎖, 더욱 바람직하게는 10 내지 500 U/㎖, 더더욱 바람직하게는 16 내지 500 U/㎖, 가장 바람직하게는 16 내지 100 U/㎖의 농도로 사용된다. 갈락토시다아제(galactosidase)는 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 갈락토시다아제(galactosidase)의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다. 상기 갈락토시다아제의 범위 내에서 간질환 특히 비알코올성 지방간에 대한 우수한 개선, 예방 또는 치효 효율이 우수할 수 있으며, 가장 바람직하게는 16 U/㎖ 내지 100 U/㎖인 경우 지방간에 의해 유도되는 지방축적 억제 효과 뿐만 아니라 염증 반응에도 유의적으로 우수한 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 '간 질환'은, 간 섬유증, 간 경화, 비알코올성 지방간질환 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 및 알코올성 지방간질환(Alcoholic liver disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 비알코올성 지방간질환일 수 있다. 상기 비알코올성 지방간질환은 비알코올성 단순 지방간(simple steatosis) 또는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)일 수 있다. 상기 알코올성 지방간질환은 알코올성 지방간 또는 알코올성 간염 또는 알코올성 간 경변일 수 있다. 본 발명의 '비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)'은, 음주와 관계없이 간 내에 중성지방이 축적되는 질환을 의미한다. 비알코올성 지방간 질환의 위험인자로는 비만, 당뇨병, 고지혈증이 대표적이고, 단백질-칼로리 결핍, 몸무게를 갑자기 감량하는 경우나 정맥주사로 전체 영양을 취하는 경우에도 발병할 수 있다고 알려져 있다. 비알코올성 지방간질환에는 단순 지방간(simple steatosis), 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 및 간 경변을 포함된다. 단순 지방간은 임상적으로 예후가 양호한 양성 질환임에 반하여, 비알코올성 지방간염은 지방간과 함께 염증 또는 섬유화를 동반하는 것을 특징으로 하는 진행성 간 질환으로 간 경변이나 간암으로 진행될 수 있다. 상기 '식품 조성물'은 유효성분으로 갈락토시다아제(galactosidase) 이외에, 식품 제조에 통상적으로 사용되는 식품의 기준 및 규격('식품공전')에 기재된 식품으로 사용 가능한 식품 원료, 식품첨가물 공전에 기재된 식품첨가물을 포함한다. 특별히 한정할 필요는 없으나 예를 들어 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상기 탄수화물은 단당류, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 이당류, 예를 들어 말토스, 설탕, 유당 등; 올리고당 또는 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 물엿, 사이클로덱스트린 등;